阿瑞匹坦聯(lián)合托烷司瓊、地塞米松預(yù)防順鉑化療后嘔吐的臨床觀察

蘇 婧，羅 以，朱躍紅，吳 尉

（湖南省腫瘤醫(yī)院/中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院，長沙，410013）

阿瑞匹坦聯(lián)合托烷司瓊、地塞米松預(yù)防順鉑化療后嘔吐的臨床觀察

蘇 婧，羅 以*，朱躍紅，吳 尉

（湖南省腫瘤醫(yī)院/中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院，長沙，410013）

目的： 觀察阿瑞匹坦聯(lián)合托烷司瓊、地塞米松預(yù)防含順鉑化療方案引起嘔吐的療效及不良反應(yīng)。方法：將76例使用含順鉑化療方案的肺癌病人隨機(jī)分為2組，對照組38例化療過程中使用托烷司瓊、地塞米松預(yù)防性止嘔，觀察組38例化療過程中使用阿瑞匹坦聯(lián)合托烷司瓊、地塞米松預(yù)防性止嘔。觀察比較兩組患者用藥后急性期嘔吐、延遲期嘔吐的有效控制率及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：觀察組化療引起的急性期嘔吐及延遲期嘔吐的有效控制率高于對照組。兩組間不良反應(yīng)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：阿瑞匹坦聯(lián)合托烷司瓊、地塞米松能有效預(yù)防含順鉑化療方案引起的急性期及延遲期嘔吐，不良反應(yīng)可耐受。

阿瑞匹坦；托烷司瓊；順鉑；化療；嘔吐

目前，在抗腫瘤治療策略中，化療仍占據(jù)重要地位?；熛嚓P(guān)性惡心嘔吐是化療過程中最常見也是對患者影響較大的不良反應(yīng)之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，如果沒有止吐治療，75%接受化療的患者會出現(xiàn)化療相關(guān)性惡心嘔吐反應(yīng)［1］。尤其是高度致吐化療藥如順鉑，嘔吐發(fā)生率高達(dá)90%［2］，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及身心健康，導(dǎo)致后續(xù)化療的依從性降低。故有效的止吐治療對于患者的抗腫瘤治療及生活質(zhì)量至關(guān)重要，已成為腫瘤病人支持治療的重要內(nèi)容。臨床研究已經(jīng)驗(yàn)證5-羥色胺受體拮抗劑（如托烷司瓊）與糖皮質(zhì)激素類藥物（如地塞米松）聯(lián)合應(yīng)用可以顯著降低化療患者惡心和嘔吐的發(fā)生率，是目前化療后止吐治療的標(biāo)準(zhǔn)選擇之一［3］，被推薦用于治療高劑量順鉑化療引起的嘔吐［4］。但這一止吐方案對于部分患者的化療后嘔吐特別是延遲性嘔吐治療效果仍不理想。阿瑞匹坦為NK-1受體拮抗劑，與大腦中的NK-1受體高選擇性地結(jié)合，拮抗P物質(zhì)，可有效預(yù)防延遲性嘔吐［5］。本文旨在觀察阿瑞匹坦聯(lián)合托烷司瓊、地塞米松對于預(yù)防含順鉑化療方案引起的惡心嘔吐的療效及不良反應(yīng)，以期為三聯(lián)止吐方案的臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年3月～014年9月我院收治的76例使用含順鉑方案化療的肺癌患者，隨機(jī)分配為對照組和觀察組。對照組38例，男性22例，女性16例，年齡40-68歲，平均年齡（56.13±7.98）歲，平均KPS評分（82.50±4.30）；觀察組38例，男性20例，女性18例，年齡41-65歲，平均年齡（55.13±7.81）歲，平均KPS評分（81.39±4.19）。兩組患者性別、年齡、KPS評分的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性（見表1）。

納入標(biāo)準(zhǔn)： 經(jīng)病理診斷確診的肺癌患者；KPS評分≥75分；均采用含順鉑的兩藥化療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在顱內(nèi)高壓、放療、消化道梗阻、手術(shù)治療等其他原因引起的嘔吐；化療前24小時(shí)嘔吐或用過其他止吐藥物；妊娠或哺乳期患者。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 用藥方案 兩組患者均采用含順鉑的兩藥化療方案，順鉑75mg/m2，分1-3天，21天為一個周期。對照組使用托烷司瓊+地塞米松方案止吐： 化療第1-3天，托烷司瓊5mg，地塞米松5mg，化療前30分鐘靜脈給藥，每日一次；觀察組根據(jù)NCCN、MASCC/ESMO止吐指南推薦［6-7］使用阿瑞匹坦+托烷司瓊+地塞米松方案止吐： 化療第1天，化療前1小時(shí)口服阿瑞匹坦125mg，第2、3天早晨口服阿瑞匹坦80mg，每天一次，化療第1-3天，托烷司瓊5mg，地塞米松5mg，化療前30分鐘靜脈給藥，每日一次。

1.3 療效評價(jià) 根據(jù)2003年美國國家癌癥研究所化療藥品不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTCAE V3.0）［8］進(jìn)行觀察。止吐療效分為完全緩解（CR）： 無嘔吐；部分緩解（PR）： 輕微嘔吐1-2次/天；輕度緩解（MR）： 嘔吐3-5次/天；無效（F）： 嘔吐＞5次/天。有效控制率以CR+PR計(jì)算?；熀?4小時(shí)內(nèi)為急性期，化療后24-120小時(shí)為延遲期［9］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料以%表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)，兩組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher’s精確概率法。P＜0.05表示有顯著性差異，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者急性期止吐效果比較 兩組患者均順利完成一周期化療。對于化療引起的嘔吐，化療24小時(shí)內(nèi)，對照組完全緩解15例，部分緩解12例，有效控制率為71.05%；觀察組完全緩解25例，部分緩解10例，有效控制率為92.11%。兩組有效控制率比較P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表2）。

表2 兩組急性期止吐效果的比較

2.2 兩組患者延遲期止吐效果比較 對于化療引起的嘔吐，化療后24-120小時(shí)內(nèi)，對照組完全緩解13例，部分緩解10例，有效控制率為60.53%；觀察組完全緩解21例，部分緩解11例，有效控制率為84.21%。兩組有效控制率比較P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表3）。

表3 兩組延遲期止吐效果的比較

2.3 兩組患者不良反應(yīng)的比較 兩組患者使用止吐藥后主要的不良反應(yīng)為便秘、腹脹、呃逆、頭痛和口干，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，兩組相比較P＞0.05，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（見表4）。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較［例/（%）］

3 討論

化療藥物引起的惡心嘔吐是一種常見的化療伴隨癥狀，稱為化療相關(guān)性惡心嘔吐，影響患者的生活質(zhì)量，加重其心理負(fù)擔(dān)，往往導(dǎo)致患者化療依從性下降，影響患者的抗腫瘤治療及預(yù)后，并可能引起患者脫水、電解質(zhì)紊亂，嚴(yán)重的嘔吐可能導(dǎo)致消化道出血、感染，甚至死亡。按嘔吐時(shí)間出現(xiàn)不同，分為急性期嘔吐、延遲期嘔吐、預(yù)期嘔吐。急性期嘔吐在化療后24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)惡心嘔吐；延遲期嘔吐發(fā)生在化療后24小時(shí)以后；預(yù)期嘔吐是由于既往化療沒有得到適當(dāng)?shù)闹雇轮委煻鸬臈l件反射性嘔吐，由精神及心理因素主導(dǎo)［9］。

目前，多認(rèn)為化療相關(guān)性惡心嘔吐反應(yīng)機(jī)制與中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)，與5-羥色胺、P物質(zhì)、多巴胺、組胺的分泌等有關(guān)［10］?；熯^程中腸嗜鉻細(xì)胞大量釋放5-羥色胺，與消化道粘膜迷走神經(jīng)末梢的5-羥色胺受體結(jié)合，并對其具有激活作用，刺激嘔吐中樞，從而引起惡心和嘔吐反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)5-羥色胺在接受順鉑化療后24小時(shí)內(nèi)分泌明顯升高，主要參與急性期惡心嘔吐的發(fā)生。5-羥色胺受體拮抗劑通過與內(nèi)臟神經(jīng)和迷走神經(jīng)上的5-羥色胺受體競爭性結(jié)合，阻斷其與胃腸道嗜鉻細(xì)胞釋放的5-羥色胺結(jié)合引起迷走神經(jīng)傳入興奮而導(dǎo)致的嘔吐反射，從而起到止吐的作用［11］。托烷司瓊為高選擇性5-羥色胺受體拮抗劑，可阻斷5-羥色胺與外周神經(jīng)元5-羥色胺受體結(jié)合而抑制嘔吐。地塞米松可降低5-羥色胺濃度，并增強(qiáng)機(jī)體對5-羥色胺受體拮抗劑的敏感性，是預(yù)防急性嘔吐的有效藥物，更是預(yù)防延遲性嘔吐的基本用藥。地塞米松與托烷司瓊聯(lián)用可起到協(xié)同作用，為目前常用的聯(lián)合止吐方案［12］。

P物質(zhì)屬于一種多肽類神經(jīng)激肽，與神經(jīng)激肽（NK-1）受體均分布于包含嘔吐反射的大腦部位，二者結(jié)合能釋放神經(jīng)沖動啟動嘔吐的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)接受高劑量順鉑方案化療患者血液中P物質(zhì)的含量在化療后24小時(shí)內(nèi)升高較緩慢，而在化療后24-72小時(shí)顯著升高，提示P物質(zhì)主要參與延遲期惡心嘔吐的發(fā)生［13］。神經(jīng)激肽-1（NK-1）受體拮抗劑競爭性與大腦內(nèi)NK-1受體結(jié)合，通過阻斷P物質(zhì)的結(jié)合位點(diǎn)發(fā)揮止吐作用［14］。阿瑞匹坦是一種NK-1受體拮抗劑，具有高親和力和選擇性，可穿透血腦屏障，通過中樞機(jī)制抑制化療相關(guān)惡心嘔吐反應(yīng)，并能長時(shí)間維持中樞活性。阿瑞匹坦加入到糖皮質(zhì)激素和5-羥色胺受體拮抗劑聯(lián)合治療方案中，通過不同作用靶點(diǎn)及作用時(shí)段強(qiáng)化止吐效果［15］，在預(yù)防中重度致吐性化療所致的急性期和延遲期嘔吐方面有更好的臨床療效［16］。

本研究中，觀察組（即阿瑞匹坦+托烷司瓊+地塞米松三聯(lián)止吐方案）對于化療后急性期及延遲期嘔吐的有效控制率均高于對照組（即托烷司瓊+地塞米松聯(lián)合方案），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示三聯(lián)止吐方案能更有效地預(yù)防含順鉑化療方案引起的化療相關(guān)性惡心嘔吐。兩組患者在便秘、腹脹、呃逆、頭痛和口干這些不良反應(yīng)方面，發(fā)生率均較低，兩組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示三聯(lián)止吐方案臨床應(yīng)用較安全。

綜上所述，對于接受高致吐性化療藥物治療的患者，阿瑞匹坦與托烷司瓊、地塞米松聯(lián)用能提高預(yù)防急性期及延遲期化療后嘔吐的療效，且不會增加不良反應(yīng)，更適于作為高致吐性化療方案的止吐治療。

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Clinical Observation of Aprepitant Combined with Tropisetron and Dexamethasone in the Prevention of Vomiting Induced by Cisplatin Chemotherapy

Su Jing， Luo Yi*，Zhu Yue-hong， Wu Wei
（Head and Neck Oncology Department， Hunan Cancer Hospital/the Affiliated Cancer Hospital of Xiangya School of Medicine， Central South University， Changsha， Hunan， 410013， China）

Objective To observe the curative effect and adverse effect of aprepitant combined with tropisetron and dexamethasone in the prevention of vomiting induced by cisplatin chemotherapy. Methods 76 lung cancer patients undergoing chemotherapy regimen including cisplatin were rando mLy divided into two groups. 38 patients in the control group were given tropisetron and dexamethasone， and 38 patients in the experimental group were given aprepitant combined with tropisetron and dexamethasone. The antiemetic effects in acute period and delay period and adverse effects were compared between the two groups. Results The antiemetic effect of the experiment group was better than the control group in the acute period and delay period. There were no statistical difference in the main adverse effects between the two groups. Conclusion Aprepitant combined with tropisetron and dexamethasone can effectively prevent vomiting induced by cisplatin chemotherapy in the acute period and delay period， with tolerable adverse effect.

aprepitant； tropisetron； cisplatin； chemotherapy； vomiting

R730.5

A

1673-016X（2016）02-0060-04

2015-08-20

羅以，E-mail： luoyi702@163.com。