兩種含雜環(huán)的氨基萘醌化合物的合成

王　建，　劉瑋煒*，　豐　敏，　王赪胤，　陶傳洲王　麗，　 高廣林，　 陶　玲，　 史天智

（1. 淮海工學(xué)院 化工學(xué)院，江蘇 連云港 222005；2. 江蘇省海洋生物產(chǎn)業(yè)技術(shù)協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇 連云港 222005；3. 淮海工學(xué)院 藥學(xué)院，江蘇 連云港 222005；4. 江蘇省環(huán)境材料與環(huán)境工程重點實驗室，江蘇 揚州 225002）

兩種含雜環(huán)的氨基萘醌化合物的合成

王建1，劉瑋煒2,3*，豐敏3，王赪胤4，陶傳洲1王麗3， 高廣林1， 陶玲1， 史天智3

（1. 淮海工學(xué)院 化工學(xué)院，江蘇 連云港 222005；2. 江蘇省海洋生物產(chǎn)業(yè)技術(shù)協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇 連云港 222005；3. 淮海工學(xué)院 藥學(xué)院，江蘇 連云港 222005；4. 江蘇省環(huán)境材料與環(huán)境工程重點實驗室，江蘇 揚州 225002）

以2,3-二氯-1,4-萘醌為主要原料，分別與嗎啡啉和糠胺在一定條件下反應(yīng)生成2種含雜環(huán)的氨基萘醌類化合物。2,3-二氯-1,4-萘醌與嗎啡啉及2,3-二氯-1,4-萘醌與糠胺物質(zhì)的量比均為1∶2，反應(yīng)溫度為60℃，溶劑為乙醇。2,3-二氯-1,4-萘醌與嗎啡啉反應(yīng)時間為1 h，產(chǎn)物2-氯-3-嗎啡啉基萘-1,4-二酮（a）收率為93.5%；2,3-二氯-1,4-萘醌與糠胺反應(yīng)時間為4 h，產(chǎn)物N2,N3- 二(2-呋喃甲基)-1,4-二((2-呋喃甲基)亞胺)-1,4- 二氫化萘-2,3-二氯化銨（d）收率為46.7 %。對產(chǎn)物進(jìn)行IR、Uv、MS和H-NMR等分析表征。

2,3-二氯-1,4-萘醌；嗎啡啉；糠胺；2-氯-3-嗎啡啉基萘-1,4-二酮；N2,N3-二(2-呋喃甲基)-1,4-二((2-呋喃甲基)亞胺)-1,4-二氫化萘-2,3-二氯化銨

萘醌類化合物是自然界中廣泛存在的小分子化合物，分為α-(1,4)萘醌、β-(1,2)萘醌、amphi-(2,6)萘醌三種類型。天然存在的大多數(shù)萘醌類化合物為α-萘醌（1,4-萘醌）類。許多高等植物如柿科、紫葳科、紫草科、藍(lán)雪科等二十科中富含較多萘醌類化合物[1]。在一些藻類、地衣類低等植物也分布萘醌類化合物。研究證明，萘醌類化合物有明顯的生物活性。比如藍(lán)雪醌有止咳、抗菌和祛痰的作用[2]；胡桃醌具有抗菌、抗癌以及中樞神經(jīng)鎮(zhèn)靜的作用[3]；紫草素及異紫草素類衍生物具有抗菌、抗炎、止血、抗病毒及抗腫瘤的作用[4]；維生素K1及K2在促進(jìn)血液凝固的方面有很大的作用，維生素K在體內(nèi)的活性形式是2-甲基-1,4-萘醌[5]；竹紅菌甲素，具有較顯著的光敏活性，可發(fā)展成為新型的治療線蟲、艾滋病、腫瘤的光療藥物[6]。近年的研究還顯示氨基萘醌類化合物具有對抗結(jié)核分枝桿菌（結(jié)核桿菌）能力[7]。

本文以2,3-二氯-1,4-萘醌為主要原料，分別與嗎啡啉和糠胺反應(yīng)生成2種含雜環(huán)的氨基萘醌類化合物，為研究新型抗結(jié)核藥物提供幫助。

1　實驗

1.1試劑與儀器

2,3-二氯-1,4-萘醌，A.R，阿拉?。粏岱冗?，A.R，天津市福晨化學(xué)試劑廠；糠胺，A.R，上海達(dá)瑞精細(xì)化學(xué)品有限公司；乙醇，95%，天津市福晨化學(xué)試劑廠。

WRX-1S顯微熱分析儀，上海精密儀器有限公司物理化學(xué)儀器廠制造；紅外光譜儀Nicolet-iS10，美國Thermo；紫外分光光度計（型號：UV-Vis 2550），日本島津公司；GCMS-QP2010 Plus，島津質(zhì)譜儀；AVANCE600核磁共振波譜儀，瑞士布魯克拜厄斯賓有限公司。

1.2實驗步驟

1.2.1 2,3-二氯-1,4-萘醌與嗎啡啉的反應(yīng)

稱取0.114g（0.5 mmol）2,3-二氯-1,4-萘醌，加入80 mL 95%的乙醇。水浴加熱至溫度60℃，使之完全溶解。稱0.087g（1.0 mmol）嗎啡啉，加入10 mL 95%的乙醇稀釋，將稀釋后的嗎啡啉滴加到2,3-二氯-1,4-萘醌溶液中，溶液顏色由淺黃色變?yōu)榫萍t色。以薄層層析法（展開劑為乙酸乙酯/石油醚＝1∶3）跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)1 h后結(jié)束。將反應(yīng)液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)（50℃），除去大部分溶劑后，將少量溶液放入冰箱中靜置30 min，有紅色結(jié)晶生成。過濾，干燥后得到0.07g紅色針狀晶體產(chǎn)物。待濾液中的溶劑揮發(fā)完全時，又有0.06g紅色結(jié)晶生成，經(jīng)檢驗與上述晶體產(chǎn)物相同，均為2-氯-3-嗎啡啉基萘-1,4-二酮（a）（2-chloro-3-morpholinonaphthalene-1,4-dione），故產(chǎn)物總重0.13g，產(chǎn)率93.5%。熔點：145.7～152.5℃

1.2.2 2,3-二氯-1,4-萘醌與糠胺的反應(yīng)

稱取0.227g（1.0 mmol）2,3-二氯-1,4-萘醌，加入95%的乙醇80 mL，水浴加熱至溫度60℃，使之完全溶解。稱量0.194g（2.0 mmol）糠胺，加入10 mL95%的乙醇稀釋后，滴加于2,3-二氯-1,4-萘醌溶液中。溶液顏色由淺黃色變?yōu)榫萍t色。以TLC（展開劑為乙酸乙酯/石油醚＝1∶3）跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)4 h后結(jié)束。將反應(yīng)液過濾。用少量乙醇淋洗濾渣，晾干后，稱量為0.22g。取樣點板表明產(chǎn)物較純。將濾液靜置使結(jié)晶慢慢析出，待濾液中溶劑揮發(fā)后，將析出物稱重為0.05g，經(jīng)點板確認(rèn)與上述晶體產(chǎn)物相同，故獲得產(chǎn)物總重0.27g。通過表征確定為N2,N3-二(2-呋喃甲基)-1,4-二((2-呋喃甲基)亞胺)-1,4-二氫化萘-2,3-二氯化銨（d）[N2,N3-bis(furan-2-ylmethyl)-1,4-bis((furan-2-ylmethyl)imino)-1,4- dihydronaphthalene-2,3 -diaminium chloride]。產(chǎn)率：46.7%，熔點：144.0～146.8℃。

2　結(jié)果與討論

2.1實驗原理

圖1是2,3-二氯-1,4-萘醌分別與嗎啡啉和糠胺反應(yīng)產(chǎn)物的合成路線。

圖1　2,3-二氯-1,4-萘醌分別與嗎啡啉和糠胺反應(yīng)的合成路線

由圖式1可知，2,3-二氯-1,4-萘醌與嗎啡啉反應(yīng)產(chǎn)物可能有兩種，通過控制反應(yīng)物物質(zhì)的量比，使a為主要產(chǎn)物；2,3-二氯-1,4-萘醌與糠胺反應(yīng)產(chǎn)物可能比較復(fù)雜，除了c和e兩種取代物外，還可能有加成縮合反應(yīng)產(chǎn)物d。

2.2產(chǎn)物的表征

2.2.1 紅外光譜分析圖2、圖3分別是產(chǎn)物（a）、（d）的紅外光譜圖。

圖2　產(chǎn)物（a）紅外光譜圖

圖3　產(chǎn)物（d）紅外光譜圖

表1　實驗數(shù)據(jù)分析

2.2.2 紫外光譜分析

圖4、圖5分別是產(chǎn)物（a）、（d）的紫外光譜圖。

圖4　產(chǎn)物（a）的紫外光譜圖

圖5　產(chǎn)物（d）的紫外光譜圖

由圖4可知產(chǎn)物（a）λmax＝327 nm屬于270～350 nm范圍內(nèi)，如圖中吸收峰2，吸收強(qiáng)度較弱，說明有醛酮π→π*和n→π*躍遷所產(chǎn)生的R帶；λmax＝281 nm屬于250～300 nm范圍內(nèi)，如圖中的吸收峰3，有中等強(qiáng)度的吸收峰，說明在芳環(huán)處有特征吸收，屬于π→π*躍遷。

由圖5得知產(chǎn)物（d）在270～350 nm范圍內(nèi)吸收強(qiáng)度很弱，說明有醛酮π→π*和n→π*躍遷所產(chǎn)生的R帶基本消失；λmax＝286 nm，如圖中的吸收峰2，在250～300 nm范圍內(nèi)有較強(qiáng)吸收峰，說明在芳環(huán)處有特征吸收，屬于π→π*躍遷。

2.2.3 核磁

圖6為產(chǎn)物（a）的1H-NMR圖譜。

圖6　產(chǎn)物（a）的1H-NMR圖譜

1H-NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.20～8.08（m, 1H, H-4），8.07～7.95（m, 1H, H-5），7.70（m, J＝14.6, 7.4, 1.5 Hz, 2H, H-3和H-6），3.93～3.82（m, 4H, H-14, H-17），3.67～3.56（m, 4H, H-15, H-16）。1

圖7　產(chǎn)物（d）的1H-NMR圖譜

H-NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.15（dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H，H-6或H-3），8.04（dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H，H-4或H-5），7.73（td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H，H-20或H-24），7.63（td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H，H-14或H-34），7.40（dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H，H-19或H-25），6.35（dt, J = 6.9, 2.6 Hz, 2H，H-22或H-29），6.21（s, 1H，H-13或H-33），5.05（d, J = 4.2 Hz, 2H，H-16或H-36），3.72（dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H，H-18或H-26），1.24（t, J = 7.0 Hz, 1H，H-12或H-32）。

2.2.4 質(zhì)譜

圖8是產(chǎn)物（a）的質(zhì)譜圖。由圖8可以看出，最大質(zhì)荷比分子量為m/z＝277.056 2，與目標(biāo)產(chǎn)物的分子量277.05相同，可以判定產(chǎn)物結(jié)構(gòu)為（a）。還有一個離子峰為m/z＝328.0213，與雙取代的物質(zhì)分子量328.14相似，可以判斷為該物質(zhì)為反應(yīng)過程中的另一產(chǎn)物（b）。

圖8　產(chǎn)物（a）的質(zhì)譜圖

圖9是產(chǎn)物（d）的質(zhì)譜圖。由圖9可以看出，質(zhì)荷比為m/z＝577.088 6，與目標(biāo)產(chǎn)物的分子量578.15相差1，故為M-1峰，可以判定產(chǎn)物結(jié)構(gòu)為（d）。

圖9　產(chǎn)物（d）的質(zhì)譜圖

2.3兩個反應(yīng)的異同做對比分析

嗎啡啉和糠胺對1,4-萘醌的2,3位的取代存在不同程度上的空間位阻作用。嗎啡啉基相當(dāng)于仲氨基，空間位阻較大，親核取代能力減弱，所以在醌環(huán)的2位或3位較容易取代一個氯原子，但較難將兩個氯全部取代。尤其在反應(yīng)條件較溫和時，在醌環(huán)上很難進(jìn)行雙取代反應(yīng)。而糠胺屬伯胺，空間位阻較小，親核取代反應(yīng)活性較高，不僅可在醌環(huán)的2位和3位進(jìn)行雙取代反應(yīng)，還可在醌環(huán)的兩個羰基上進(jìn)行親核加成及縮合反應(yīng)。

3　結(jié)論

1）嗎啡啉和糠胺對1,4-萘醌的2,3位的取代存在差異。在醌環(huán)的2位或3位只取代一個嗎啡啉基，而在醌環(huán)的2位和3位不僅能雙取代糠氨基，而且糠氨基在兩個羰基上還能進(jìn)行加成縮合反應(yīng)。

2）由于合成的產(chǎn)物在結(jié)構(gòu)中具有較多個活性基團(tuán)和親水性，可能具有生物活性，所以值得在新藥的研究開發(fā)方面做進(jìn)一步探索。

[1] 劉玉梅. 紫草中羥基萘醌總色素的分光光度定量方法研究[J]. 藥物分析雜志, 2011, 31(6): 1140-1144.

[2] 馮筱巍, 任玉芳. 中藥成分藍(lán)雪醌的藥理作用研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)綜述, 2015, 21(9): 1659-1660.

[3] 李秀鳳, 張艷舫, 劉淑萍. 堿提酸沉淀法提取核桃青皮中胡桃醌的研究[J]. 食品科技, 2014, 39(3): 173-175.

[4] 楊磊, 劉婷婷, 衛(wèi)蔚, 等. 響應(yīng)面法優(yōu)選新疆紫草總萘醌的勻漿提取工藝研究[J]. 中草藥, 2010, 41(4): 568-573.

[5] 李梓民, 胡余明, 潘麗莉, 等. 人體維生素 K 需要量及安全攝入量范圍的研究進(jìn)展[J]. 衛(wèi)生研究, 2011, 40(5): 674-678.

[6] Vishnu K Tandon, Dharmendra B Yadav, a Ravindra V Singh, et al. Synthesis and biological evaluation of novel (L)-a-amino acid methyl ester, heteroalkyl, and aryl substituted 1,4-naphthoquinone derivatives as antifungal and antibacterial agents[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2005, 15: 5324-5328.

[7] Alka Mital, Mukesh Sonawane, Sachin Bindal, et al. Substituted 1,4-naphthoquinones as a new class of antimycobacterial agents[J]. Der Pharma Chemica, 2010, 2(3): 63-73.

Synthesis of Two Kinds of Amino Naphthoquinones of Containing Heterocyclic

WANG Jian1,LIU Wei-wei2,3*,FENG Min3,
WANG Cheng-yin4,TAO Chuan-zhou1,WANG Li3,
GAOguang-lin1,TAO Ling1,SHI Tian-zhi3
（1. School of Chemical Engineering,Huaihai Institute of Technology, Lianyungang 222005, China;
2. Co-Innovation Center of Jiangsu Marine Bio-industry Technology, Lianyungang 222005, China;
3. School of Pharmacology, Huaihai Institute of Technology, Lianyungang 222005, China;
4. The Key Laboratory of Environmental Material and Engineering of Jiangsu Province, Yangzhou 225002, China）

The experiments had used 2,3-dichloro-1,4-naphthoquinone as the main raw material under certain conditions, so as to react with morpholino and furfurylamine reactrespectively to obtain amino naphthoquinone compounds containing heterocyclic. The reaction temperature is 60℃. The solvent is ethanol. The molar ratio of 2,3-dichloro-1,4-naphthoquinone to morpholine and 2,3-dichloro-1,4- naphthoquinone to furfurylamine were 1∶2 respectively. The yield of 2-chloro-3- morpholinonaphthalene-1,4-dione attain to 93.5% with reaction time 1 hour. The yield of N2,N3-bis(furan-2-ylmethyl)-1,4-bis((furan-2-ylmethyl)imino)-1,4-dihydronaphthalene-2,3- diaminium chloride attain to 46.7% with reaction time 4 hours. IR, UV, MS and HNMR have been determined to characterize the structure of the products.

2,3-dichloro-1,4-naphthoquinone; morpholino; furfurylamine; 2-chloro-3-morpholinonaphthalene-1,4-dione; N2,N3-bis(furan-2-ylmethyl)-1,4-bis((furan-2-ylmethyl)imino)-1,4- dihydronaphthalene-2,3-diaminium chloride

O626.42

A

1009-220X(2016)02-0026-06 DOI: 10.16560/j.cnki.gzhx.20160213

2016-01-14

江蘇省自然科學(xué)基金（BK20130404）；江蘇省優(yōu)勢學(xué)科建設(shè)工程資助項目（BK20130404）；海洋公益性行業(yè)科研專項經(jīng)費項目；江蘇省環(huán)境材料與環(huán)境工程重點實驗室開放研究課題（K12029）；連云港市科技攻關(guān)計劃項目-農(nóng)業(yè)攻關(guān)（CN1401）；連云港市科技攻關(guān)項目（CG1303）。

王 建（1962～），男，江蘇淮安人，博士，教授；主要從事有機(jī)合成的研究。wjsxhwhp@aliyun.com

劉瑋煒（1965～），女，江蘇濱海人，博士，教授；主要從事藥物合成的研究。liuww@hhit.edu.cn