油酸鈉、殼聚糖和葡聚糖修飾的超順磁性Fe3O4納米粒作為MRI對(duì)比劑的實(shí)驗(yàn)研究

王翠， 何玲， 羅聰， 馮川， 劉先凡

?

·分子影像學(xué)·

油酸鈉、殼聚糖和葡聚糖修飾的超順磁性Fe3O4納米粒作為MRI對(duì)比劑的實(shí)驗(yàn)研究

王翠， 何玲， 羅聰， 馮川， 劉先凡

目的：觀察油酸鈉、殼聚糖和葡聚糖分別修飾的超順磁性Fe3O4納米微粒(SPIONs)的物理和化學(xué)特性，評(píng)估其作為MRI對(duì)比劑的成像效果，為進(jìn)一步優(yōu)化MRI對(duì)比劑配方提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。方法：通過(guò)激光衍射分析儀、透射電鏡及振動(dòng)磁強(qiáng)計(jì)對(duì)油酸鈉、殼聚糖和葡聚糖修飾的SPIONs的結(jié)構(gòu)、粒徑分布和磁性性能表征進(jìn)行觀察。選用32只SD大鼠隨機(jī)分為4組，分別注射生理鹽水(對(duì)照組)或油酸鈉、殼聚糖或葡聚糖修飾的SPIONs，并于給藥后10 min、30 min、60 min、3 h和6 h分別進(jìn)行肝臟MRI掃描，觀察三種SPIONs對(duì)肝臟T2弛豫時(shí)間的作用。結(jié)果：①激光衍射粒度分析、透射電鏡和振蕩磁強(qiáng)計(jì)檢測(cè)結(jié)果顯示，三種SPIONs粒子均勻度好，呈粒徑10～20 nm的類球形結(jié)晶，均具有超順磁性。②三種SPIONs注射后10 min，T2WI顯示大鼠肝臟的信號(hào)強(qiáng)度均明顯降低，與對(duì)照組間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，以殼聚糖SPIONs的作用更明顯，與另外2組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。③三種SPIONs注射后肝臟的T2值均表現(xiàn)為先降低后升高，在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)與對(duì)照組間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。殼聚糖組肝臟T2值下降最快，約30 min達(dá)最低峰值，達(dá)峰時(shí)間較另兩組短(P<0.05)。三組間肝臟T2峰值兩兩比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論：油酸鈉、殼聚糖和葡聚糖修飾的SPIONs均能縮短肝臟的T2弛豫時(shí)間，引起磁共振信號(hào)的變化；其中殼聚糖SPIONs對(duì)降低T2WI上肝臟信號(hào)的作用最明顯，肝臟T2值達(dá)峰值時(shí)間最短，體內(nèi)清除速率快，認(rèn)為是較好的表面修飾材料。

磁共振成像； 對(duì)比劑； 超順磁性氧化鐵納米粒子； 油酸鈉； 殼聚糖； 葡聚糖

超順磁性四氧化三鐵納米粒(superparamagnetic iron oxide nanoparticles，SPIONs)具有較強(qiáng)的超順磁性，作為MRI陰性對(duì)比劑的應(yīng)用，能產(chǎn)生較好的MRI增強(qiáng)效果[1]，使分子成像的臨床應(yīng)用得到了突破，使得臨床醫(yī)師可以從解剖、生理和分子水平的進(jìn)展來(lái)監(jiān)測(cè)疾病或治療。靜脈注射后這些納米顆粒被巨噬細(xì)胞吞噬，積聚在肝臟、脾臟、淋巴結(jié)、骨髓以及炎癥部位。因此，SPIONs被廣泛應(yīng)用于炎癥的檢測(cè)[2]、體內(nèi)細(xì)胞示蹤[3]、熱療[4]、淋巴結(jié)檢測(cè)[5]及抗癌藥物的靶向傳遞[6]等。然而，對(duì)不同修飾材料的SPIONs作為磁共振對(duì)比劑的成像效果的評(píng)估文獻(xiàn)報(bào)道非常少。本研究通過(guò)比較相同濃度相近粒徑不同修飾材料包被的SPIONs應(yīng)用于磁共振成像時(shí)的成像質(zhì)量，旨在為進(jìn)一步優(yōu)化磁共振對(duì)比劑的配方提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

材料與方法

1.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇

選擇6周齡SPF級(jí)SD雄性大鼠，體重200～220 g。由重慶醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，飼養(yǎng)于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心SPF級(jí)動(dòng)物房，溫度為20℃，相對(duì)濕度為45%。將大鼠隨機(jī)分為4組，每組8只，分別使用。使用10%水合氯醛(0.3 mL/100 g)經(jīng)腹腔注射麻醉大鼠，然后經(jīng)尾靜脈分別注射生理鹽水(對(duì)照組)及油酸鈉SPIONs、殼聚糖SPIONs和葡聚糖SPIONs混懸液，劑量50 μmolFe/kg。不同時(shí)間點(diǎn)行MRI檢查前采用上述方法將大鼠重新麻醉。

2.藥物的制備和分析

油酸鈉、殼聚糖、葡聚糖修飾的SPIONs由重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院生物材料實(shí)驗(yàn)室制備，制備方法參照文獻(xiàn)報(bào)道[7-9]，將制備的SPIONs用生理鹽水分別配制成50 μmolFe/mL的顆粒懸液，經(jīng)超聲振蕩混懸，0.22 μm濾膜過(guò)濾除菌，4℃保存?zhèn)溆谩?/p>

樣品結(jié)構(gòu)表征包括粒徑和磁學(xué)性質(zhì)兩個(gè)方面。使用激光衍射粒度分析儀、透射電子顯微鏡電鏡觀察三種不同修飾材料SPIONs的粒徑大小分布，振動(dòng)樣品磁強(qiáng)計(jì)檢測(cè)其磁學(xué)性質(zhì)。

3.MRI掃描方法

使用GE Signa Excite 1.5T MR超導(dǎo)型掃描儀和3英寸線圈。MRI平掃序列及參數(shù)：SE T2-map，TR 1500 ms，TE 64 ms，視野12 cm×12 cm，層厚3 mm，間隔0.2 mm，矩陣256×192；FRFSE T2WI，TR 4000 ms，TE 81.4 ms，視野12 cm×12 cm，層厚3 mm，間隔0.2 mm，矩陣288×192，激勵(lì)次數(shù)4。增強(qiáng)掃描序列和參數(shù)同平掃。增強(qiáng)掃描時(shí)間為給藥后10 min、30 min、60 min、3 h和6 h。

測(cè)量各組中增強(qiáng)后10 min T2WI上肝臟的信號(hào)強(qiáng)度(signal intensity，SI)值。T2-map序列在工作站進(jìn)行圖像后處理，在肝實(shí)質(zhì)最大層面選取ROI測(cè)量不同時(shí)間點(diǎn)肝臟的T2值，選擇ROI時(shí)盡量避開(kāi)大血管，增強(qiáng)前后所選ROI大小和部位相同。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件包，采用studentt檢驗(yàn)分析增強(qiáng)后不同時(shí)間點(diǎn)各組T2值的差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)　果

1.SPIONs的表征

透射電鏡檢測(cè)可見(jiàn)Fe3O4晶體與修飾物油酸鈉、殼聚糖和葡聚糖彼此勻稱的鑲嵌在一起形成SPIONs復(fù)合物，微粒呈球形，表面規(guī)則光滑(圖1a、2a、3a)，其Fe3O4晶體粒徑為10～20 nm。

激光衍射粒度分析儀測(cè)得SPIONs復(fù)合物的粒徑：油酸鈉-SPIONs為166.2 nm，殼聚糖-SPIONs為164.8 nm，葡聚糖-SPIONs為140.7 nm。

經(jīng)振蕩磁強(qiáng)計(jì)檢測(cè)，油酸鈉-SPIONs的矯頑力為29.000Oe，剩磁為0.07801 emu，飽和磁化強(qiáng)度0.0794 emu(圖1b)；殼聚糖-SPIONs的矯頑力為27.464Oe，剩磁為0.07435 emu，飽和磁化強(qiáng)度為0.0779 emu(圖2b)；葡聚糖-SPIONs的矯頑力為29.463Oe，剩磁為0.07317 emu，飽和磁化強(qiáng)度為0.0734 emu，磁化曲線呈通過(guò)坐標(biāo)原點(diǎn)的對(duì)稱“S”型(圖3b)。

2.增強(qiáng)后大鼠肝臟的SI

增強(qiáng)后10 min對(duì)照組、油酸鈉組、殼聚糖組和葡聚糖組中T2WI上大鼠肝臟的信號(hào)強(qiáng)度分別為253.73±14.23、194.93±20.04、130.77±18.18和163.21±19.10。油酸鈉、殼聚糖、葡聚糖修飾的SPI-ONs均能使T2WI上肝臟的信號(hào)降低(圖4)，與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示增強(qiáng)效果較好。三個(gè)對(duì)比劑組之間兩兩比較，殼聚糖組肝臟SI與油酸鈉組、葡聚糖組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1　在增強(qiáng)后不同時(shí)間點(diǎn)各組大鼠肝臟的T2值

注：*與油酸鈉組比較，P<0.05；#與殼聚糖組比較，P<0.05；△與葡聚糖組比較，P<0.05。

3.不同修飾材料SPIONs的T2值

T2-map上不同材料修飾的SPIONs組中肝臟的T2值見(jiàn)表3。注射SPIONs納米粒子后，隨著時(shí)間的推移，肝臟信號(hào)出現(xiàn)先降低后升高的趨勢(shì)(圖5、6)，三組在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的肝臟T2值與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。殼聚糖組肝臟T2值在注射對(duì)比劑后30 min迅速下降達(dá)到最低值，葡聚糖組和油酸鈉組則在約60 min時(shí)達(dá)最低值，殼聚糖組的達(dá)峰時(shí)間較另兩組時(shí)間短(P<0.05)；三組的肝臟T2峰值的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。注射SPIONs后約6h殼聚糖組和葡聚糖組中肝臟的T2值明顯上升，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，油酸鈉組中肝臟T2值雖有上升但與另外兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

討　論

隨著納米技術(shù)的發(fā)展，磁性納米生物材料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。四氧化三鐵納米粒子具有較強(qiáng)的超順磁性，可被動(dòng)物體內(nèi)的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，是一種較為理想的MRI陰性對(duì)比劑[10]。作為MRI對(duì)比劑，既需要具有明顯改善靶器官組織的信號(hào)特征的能力，還應(yīng)具備低毒甚至無(wú)毒以及體內(nèi)清除率快的特性。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，本實(shí)驗(yàn)中采用實(shí)驗(yàn)室自制的油酸鈉、殼聚糖和葡聚糖修飾的SPIONs，對(duì)大鼠無(wú)明顯的急性毒性效應(yīng)[8]。SPIONs增強(qiáng)MRI時(shí)組織信號(hào)強(qiáng)度的變化與巨噬細(xì)胞的數(shù)量及吞噬功能有關(guān)[11]。很多學(xué)者利用各種方法來(lái)增加細(xì)胞的攝取量，如受體介導(dǎo)或利用轉(zhuǎn)染劑的方法等[12,13]。本實(shí)驗(yàn)中利用不同修飾材料包被SPIONs，增加其生物相容性，來(lái)達(dá)到增加細(xì)胞攝取量的作用。

本研究中選擇油酸鈉、殼聚糖和葡聚糖三種修飾材料使用化學(xué)共沉淀法來(lái)制備超順磁性Fe3O4納米粒子。其反應(yīng)式為：

Fe2++2Fe3++8OH-=Fe3O4+4H2O

(1)

通過(guò)激光衍射法測(cè)得的本實(shí)驗(yàn)中制備的磁性納米粒子復(fù)合體的粒徑為140～160 nm，透射電子顯微鏡觀察其Fe3O4核心的粒徑為10～20 nm，樣品均勻性好，說(shuō)明三種修飾材料對(duì)SPIONs的Fe3O4核心粒徑大小無(wú)明顯影響。使用振動(dòng)樣品磁場(chǎng)計(jì)測(cè)得的三種修飾材料的SPIONs的矯頑力、剩磁及飽和磁化強(qiáng)度無(wú)明顯差異，說(shuō)明不同修飾材料對(duì)SPIONs的磁性無(wú)明顯影響，這一結(jié)果與Farnoosh等[14]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果基本一致。磁化曲線均為通過(guò)坐標(biāo)原點(diǎn)的對(duì)稱“S”形，說(shuō)明當(dāng)外加磁場(chǎng)為0時(shí)，SPIONs樣品幾乎沒(méi)有磁滯現(xiàn)象，證實(shí)了三種納米粒子在常溫下表現(xiàn)出較好的超順磁性[15]。

本研究中使用油酸鈉、殼聚糖、葡聚糖修飾的SPIONs經(jīng)大鼠尾靜脈注射后(劑量50 μmol Fe/kg)，在1.5T MR T2WI上，大鼠肝臟信號(hào)較正常對(duì)照組均明顯降低(P<0.05)，顯示三種修飾物合成的SPIONs均有較好的增強(qiáng)效果。注射SPIONs后測(cè)量不同時(shí)間點(diǎn)的肝臟T2值，結(jié)果顯示T2值均呈現(xiàn)先降低后升高的趨勢(shì)，與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。殼聚糖組在注射后30 min時(shí)肝臟T2值迅速下降至最低值，而油酸鈉組與葡聚糖組均在60 min時(shí)達(dá)最低值。達(dá)峰時(shí)間的不同可能與不同修飾料的SPIONs被巨噬細(xì)胞的速率不同有關(guān)。超順磁性殼聚糖納米粒子由于修飾物殼聚糖表面帶正電荷，能夠與帶負(fù)電荷的細(xì)胞膜表面發(fā)生靜電吸附，促進(jìn)了細(xì)胞吞噬過(guò)程[16,17]。Raynal等[18]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)葡聚糖修飾的SPIONs主要是通過(guò)清道夫受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞作用被攝?。欢退徕c作為表面陰離子活性劑，其修飾的SPIONs主要依附在細(xì)胞膜表面，通過(guò)局部細(xì)胞膜內(nèi)陷，最終進(jìn)入細(xì)胞的內(nèi)涵體內(nèi)，被巨噬細(xì)胞攝取[19,20]。因此，殼聚糖通過(guò)靜電吸附被巨噬細(xì)胞吞噬的概率較其它兩組高，故其在肝臟內(nèi)聚集速度較快，使肝臟信號(hào)降低的達(dá)峰時(shí)間較短。而葡聚糖和油酸鈉被巨噬細(xì)胞吞噬均為被動(dòng)過(guò)程，兩者達(dá)峰時(shí)間無(wú)明顯差異，但均較殼聚糖達(dá)峰時(shí)間長(zhǎng)。

殼聚糖組的肝臟T2最低峰值為(13.46±1.58) ms，油酸鈉組為(14.23±1.86) ms，葡聚糖組為(13.81±1.71) ms，三組峰值間兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這可能與三組中注入大鼠體內(nèi)的鐵含量相同及巨噬細(xì)胞吞噬SPIONs的飽和濃度有關(guān)[21]。Trivedi等[22]報(bào)道納米粒子的粒徑會(huì)影響巨噬細(xì)胞對(duì)SPIONs的吞噬率，相同粒徑的納米粒子的巨噬細(xì)胞吞噬率相仿。而本課題前期對(duì)三種修飾材料的表征觀察中已經(jīng)證實(shí)三種對(duì)比劑的粒徑大小相似，故巨噬細(xì)胞吞噬SPIONs后相應(yīng)的肝臟T2值的峰值沒(méi)有明顯差異。

注射SPIONs后肝臟T2信號(hào)下降達(dá)峰值之后又逐漸升高，說(shuō)明納米粒子逐漸被機(jī)體清除，約6 h時(shí)殼聚糖組和葡聚糖組中肝臟T2值均明顯上升，而油酸鈉組中肝臟T2值雖有上升，但明顯低于另外兩組(P<0.05)，說(shuō)明油酸鈉體內(nèi)清除速度較緩慢，可能與其生物相容性較差有關(guān)。有文獻(xiàn)報(bào)道，油酸鈉誘使紅細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生細(xì)胞凋亡，這也可能是油酸鈉SPIONs體內(nèi)生物相容性差的原因[23]。

綜上所述，三種修飾材料的SPIONs作為MRI陰性對(duì)比劑均能降低肝臟的信號(hào)強(qiáng)度，且隨時(shí)間的推移肝臟T2值呈先快速下降，后逐漸上升的特點(diǎn)，其中殼聚糖修飾的SPIONs具有毒性低、生物相容性高、縮短肝臟T2的達(dá)峰時(shí)間短、體內(nèi)清除率快等優(yōu)點(diǎn)，是較好的SPIONs表面修飾材料，為進(jìn)一步將磁性納米微粒作為MRI對(duì)比劑應(yīng)用于臨床提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

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Research on the imaging effect of sodium oleate-,chitosan- and dextran-modified SPIONs applied as the contrast agent of MRI

WANG Cui,HE Ling,LUO Cong,et al.Department of Radiology,Department of Orthopedics,the Affiliated Children's Hospital of Chongqing Medical University,Ministry of Education Key Laboratory of Child Development and Disorders,Key Laboratory of Pediatrics in Chongqing,Chongqing International Science and Technology Cooperation Center for Child Development and Disorders,Chongqing 400014,China

Objective:To study the physical and chemical characteristics of sodium oleate,chitosan and dextran coated superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPIONs),and to evaluate their imaging effects as MRI contrast agent,and to provide experimental basis for further improvement of MRI contrast agent compositions.Methods:With the aid of laser-diffraction analyzer,scanning electron microscopy (SEM) and vibration magnetometer,the morphology structure,particle size distribution and magnetic properties of three types of SPIONs (modified by sodium oleate,chitosan or dextran,respectively) were observed.Then,32 adult SD rats were selected and randomly divided into four groups,in each group saline (control group) or one of the three types of SPIONs was used as contrast medium.Liver MRI scans were performed at five time-points (10min,30min,60min,3h and 6h) after injection of contrast medium,and the T2relaxation time of liver in each group was measured and analyzed.Results:①Laser-diffraction analyzer,SEM and vibration magnetometer indicated that the fundamental physical properties of the three types of SPIOs were similar:Fe3O4nanoparticles were almost evenly distributed and presented in the form of sphere-like crystallizations,with diameters ranging from 10 to 20 nm;all of them had super paramagnetic property.②10minutes after injection of SPIONs,signal intensity of liver on T2WI decreased markedly with statistic significance (P<0.05) compared with control group,especially in chitosan group,there was significant difference in liver SI between chitosan group and the other groups.③After injection of the three types of SPIONs,the T2value of liver decreased at first and then increased,which was significant lower than that of control group at each time-point.Precisely,T2value of liver in chitosan group decreased much faster than that of the other two groups,its peak-time was about 30min after injection,which was shorter than that of the other groups.Further,there was no statistic difference among the peak values of the three groups (P>0.05).Conclusion:All of the sodium oleate,chitosan and dextran modified SPIONs under investigation can shorten the T2relaxation time and cause variations of magnetic resonance signals.To be emphasized,the chitosan-modified SPIONs degrade the resonance signal in a more obvious manner,make T2reaching its peak value at the earliest time,and can be removed rapidly from the body.Thus,it is considered to be a better choice for surface modification of SPIONs.

Magnetic resonance imaging； Contrast agent； Superparamagnetic iron oxide nanoparticles； Sodium oleat； Chitosan； Dextran

400014重慶，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院放射科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/重慶市兒童發(fā)育重大疾病診治與預(yù)防國(guó)際科技合作基地(王翠、何玲、馮川、劉先凡)，骨科(羅聰)

王翠(1982—)，女，河北石家莊人，碩士，主治醫(yī)師，主要從事兒科腹部影像診斷工作。

何玲，E-mail：heling508@sina.com；羅聰，E-mail：luocong919@yahoo.com.cn

重慶市衛(wèi)計(jì)委資助項(xiàng)目(2015MSXM033)；重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院資助項(xiàng)目(lcyj2014-4)；重慶市科委科技攻關(guān)(重點(diǎn))項(xiàng)目(csct2011ggB1004)。

R445.2； R735.7

A

1000-0313(2016)08-0789-05

10.13609/j.cnki.1000-0313.2016.08.027

2015-12-25

2016-04-12)