拮抗劑方案中Gn的用量對lVF-ET臨床結(jié)局的影響

廣東省揭陽愛維艾夫醫(yī)院（522000）陳圓雙 蔡冰紅 劉蓓媚

促性腺激素釋放激素(Gonadotropin releasing hormone，GnRH)拮抗劑方案是目前體外受精-胚胎移植（In vitro fertilizatim and embryo transfer，IVF-ET）中常用的助孕治療方案，其可通過控制內(nèi)源性促性腺激素（gonadotropins，Gn）的分泌，調(diào)節(jié)機(jī)體異常的性激素水平，進(jìn)而改善子宮內(nèi)膜微環(huán)境，有助于胚胎著床[1][2]。但有研究指出，GnRH拮抗劑方案中減少Gn用量對預(yù)防卵巢過度刺激綜合征（Ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）的發(fā)生有積極意義，但對于臨床結(jié)局的影響尚無統(tǒng)一意見[3]。鑒于此，本研究旨在分析IVF-ET助孕治療中GnRH拮抗劑方案采用不同Gn劑量的臨床結(jié)局。具體報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析，采集2020年1月～2020年10月在揭陽愛維艾夫醫(yī)院接受IVF-ET的96例患者臨床資料，根據(jù)GnRH拮抗劑方案中Gn用量分為A組（48例，225IU/d）和B組（48例，150IU/d）。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①存在IVF-ET指征；②月經(jīng)周期規(guī)律；③首次行IVFET治療；④年齡25～35歲；⑤抗米勒管激素（antimullerian hormone，AMH）為2～5ng/ml；⑥基礎(chǔ)竇狀卵泡數(shù)(antral follicular count，AFC)＞8個；體質(zhì)量指數(shù)（Body Mass Index，BMI）為18.5～24.9。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①子宮畸形；②既往有子宮或卵巢手術(shù)史；③伴惡性腫瘤；④凍胚移植。A組年齡25～35歲，平均（31.25±2.07）歲；不孕年限2～6年，平均（4.21±0.84）年；AMH為2～5ng/ml，平均（3.57±0.85）ng/ml。B組年齡25～35歲，平均（31.32±2.01）歲；不孕年限2～5年，平均（4.13±0.77）年；AMH 2～5ng/ml，平均（3.62±0.83）ng/ml。兩組一般資料比較（P＞0.05），有可對比性。

1.2 方法 治療方法：A組采用高劑量Gn的GnRH拮抗劑方案治療：于月經(jīng)期開始的第5～6d開始給予果納芬治療，以225IU/d劑量為啟動劑量，期間根據(jù)B超監(jiān)測患者卵泡直徑及激素水平適當(dāng)調(diào)整劑量，采用靈活方案，當(dāng)卵泡直徑為12～14mm或雌二醇(estradiol，E2)水平為150～400pg/ml時，加用思則凱0.25mg/次，1次/d，于早晨皮下注射，果納芬一直給藥至人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)注射日的前一天，日劑量不超過450IU，總量＞2000IU。思則凱給藥至HCG日。B組采用低劑量Gn抗劑方案治療：于月經(jīng)期開始的第5～6d開始采用果納芬治療，以150IU/d為啟動劑量，期間根據(jù)B超監(jiān)測患者卵泡直徑及激素水平適當(dāng)調(diào)整劑量，采用靈活方案，當(dāng)卵泡直徑為12～14mm或E2水平為150～400pg/ml時加用思則凱，果納芬一直給藥至HCG注射日的前一天，日劑量不超過450IU，總量＜1800IU，思則凱用法與A組一致（對于正常儲備的年輕患者采用常規(guī)的卵巢刺激劑量，果納芬為150～225IU/d，本研究B組和A組分別采用150IU/d、225IU/d為啟動劑量）。

兩組均當(dāng)超聲發(fā)現(xiàn)有3個卵泡直徑≥16mm時，給予HCG 3000～6000單位皮下注射，并于注射35～38h后經(jīng)陰道超聲指導(dǎo)取卵，培養(yǎng)39～40h后進(jìn)行IVF體外受精，均取卵日即開始黃體支持，均對符合鮮胚移植的患者采用鮮胚移植第3天卵裂期胚胎2枚，移植后密切隨訪OHSS的發(fā)生率，移植后28～30天B超見孕囊及胎心確診為臨床妊娠。

1.3 評價指標(biāo) ①獲卵數(shù)：記錄并對比兩組Gn總量、HCG日E2水平及平均獲卵數(shù)；②臨床結(jié)局：統(tǒng)計多胎率，隨訪至孕12周的妊娠情況，統(tǒng)計兩組臨床結(jié)局，包括妊娠率、MII卵率、2PN優(yōu)胚率、多胎率及OHSS發(fā)生率。妊娠率=（妊娠例數(shù)/總例數(shù)）×100%；多胎率=（多胎例數(shù)/妊娠例數(shù)）×100%；OHSS發(fā)生率=（OHSS發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)）×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS24.0統(tǒng)計學(xué)軟件，計數(shù)資料以%和n表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料均行正態(tài)分布檢驗，符合正態(tài)分布采用“±s”表示，組間用獨立樣本t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療周期臨床特征比較 B組Gn總量少于A組、HCG日E2水平均低于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；組間其他資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見附表1。

附表1 兩組治療周期臨床特征比較

2.2 兩組臨床結(jié)局比較 兩組MII卵率、2PN優(yōu)胚率、鮮胚妊娠率、多胎率、OHSS發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見附表2。

附表2 兩組臨床結(jié)局比較[n(%)]

3 討論

IVF-ET是一種輔助生殖技術(shù)，對于經(jīng)常規(guī)治療無效的不孕不育患者，選擇控制性超排卵，隨后行IVF-ET治療手段可取得較好的臨床效果[4]。

控制性超排卵是IVF-ET的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，主要通過利用外源性Gn誘導(dǎo)多個卵泡發(fā)育和成熟，從而獲得多個優(yōu)質(zhì)卵泡的手段[5]。GnRH拮抗劑方案是目前控制性超排卵治療中常用的治療方案，但其中Gn用量目前臨床尚未完成闡明，仍需進(jìn)一步探索。本研究結(jié)果顯示，與A組比較，B組Gn總量較少，HCG日E2水平較低，但兩組平均獲卵數(shù)、MII卵率、2PN優(yōu)胚率、鮮胚妊娠率、多胎率、OHSS發(fā)生率比較無明顯差異，表明減少GnRH拮抗劑方案中Gn用量不會影響獲卵數(shù)及妊娠結(jié)局，可避免HCG日E2水平過分升高。分析原因為，果納芬作為一種Gn，可促進(jìn)性激素的分泌和生成，其臨床推薦正常使用范圍為150～225IU/d，期間根據(jù)B超檢測患者卵巢反應(yīng)調(diào)整劑量。而有研究指出，果納芬效果較強(qiáng)，在卵巢儲備功能正常的情況下，采用較低劑量的果納芬即可使卵巢發(fā)生反應(yīng)，刺激卵泡液分泌增加，促進(jìn)卵泡發(fā)育成熟，進(jìn)而引起排卵[6]。因此，低劑量的果納芬不會影響IVF-ET臨床結(jié)局。而大劑量的果納芬會導(dǎo)致卵泡募集過多，可引起E2水平迅速升高。通過采用最低日劑量的果納芬可避免對卵巢產(chǎn)生過度刺激，避免HCG日E2水平過分增高[7]。但本研究結(jié)果中B組OHSS發(fā)生率略低于A組，但兩組OHSS發(fā)生率比較無明顯差異，這可能與本研究納入樣本量較少和觀察時間較短有關(guān)，研究結(jié)果還待臨床加大樣本量進(jìn)一步驗證。此外，思則凱為黃體激素釋放激素（Luteinizing hormone-releasing hormone，LHRH）拮抗劑，其可與內(nèi)源性LHRH競爭性地結(jié)合垂體細(xì)胞膜受體，控制內(nèi)源性Gn（LH和FSH）的分泌，在卵巢經(jīng)果納芬刺激后使用可達(dá)到人為控制排卵目的，改善子宮內(nèi)膜微環(huán)境，有助于胚胎著床。

綜上所述，GnRH拮抗劑方案中Gn用量減少不會影響IVF-ET平均獲卵數(shù)及MII卵率、2PN優(yōu)胚率、鮮胚妊娠率、多胎率、OHSS發(fā)生率等臨床結(jié)局，且可避免HCG日E2水平過分增高。