IGFBP-3基因多態(tài)性與青春期女子體操運動員骨生長代謝的關聯(lián)

張志芳 周未艾 陳海濤 于濤

國家體育總局體育科學研究所（北京100061）

IGFBP-3基因多態(tài)性與青春期女子體操運動員骨生長代謝的關聯(lián)

張志芳 周未艾 陳海濤 于濤

國家體育總局體育科學研究所（北京100061）

目的：探討胰島素樣生長因子結合蛋白3（IGFBP-3）基因多態(tài)性和青春期女子體操運動員骨生長代謝的關聯(lián)性。方法：對62名青春期漢族女子體操運動員進行觀察研究，測試其2013年3月25日的骨量、骨密度、胰島素樣生長因子1（IGF-1）、IGFBP-3、骨鈣蛋白、骨堿性磷酸酶、25-羥維生素D。采用haploview軟件及hapmap、NCBI數據庫選取IGFBP-3基因多態(tài)位點，應用SNaPshot SNP分型方法進行基因分型。結果：IGFBP-3基因多態(tài)位點rs2854744、rs2270628、rs2854746、rs3110697、rs2453839均符合Hardy-Weinberg遺傳定律。女子體操運動員IGFBP-3基因rs2270628位點與各位點骨量及骨密度關聯(lián)。rs2270628CC基因型大腿骨礦含量、全身骨礦含量、上肢骨密度、大腿骨密度、脊柱骨密度、全身骨密度顯著高于CT+TT基因型。IGFBP-3水平與rs2453839多態(tài)性關聯(lián)，TT基因型的IGFBP-3水平顯著高于CT+ CC型。結論：IGFBP-3基因多態(tài)位點rs2270628可作為青春期女子體操運動員骨生長代謝的分子遺傳學標記。

胰島素樣生長因子結合蛋白3；基因多態(tài)性；骨量；骨密度；女子體操運動員

青春期是骨礦物增加的黃金時期，骨密度在青春期顯著增加。骨密度最優(yōu)化的時間是青春期中期，這個時期骨生長不良會影響骨峰值，骨峰值獲取是后期骨質疏松發(fā)展的重要因素［1-3］。青春期體操運動員的骨損傷發(fā)生率較高［4-7］。女子體操運動員由于特有的月經周期，骨骼生長發(fā)育呈現(xiàn)出與男子不同的特點，月經紊亂對骨生長發(fā)育不利［2］。青春期骨生長發(fā)育狀態(tài)與體內雌激素和一些細胞因子相關，可能是影響后期女性骨質疏松風險因素之一［8］。因而，青春期女子體操運動員的骨生長代謝不容忽視。

綜合研究表明，遺傳因素是影響骨生長代謝的重要因素，已發(fā)現(xiàn)轉化生長因子基因、IGF-1基因、白細胞介素基因、維生素D受體基因、雌激素受體基因等與骨生長代謝關聯(lián)［9-11］。研究表明胰島素樣生長因子結合蛋白3（human insulin-like growth factors binding protein 3，IGFBP-3）是與骨密度相關的候選基因之一［11］，但未報道過關于IGFBP-3基因多態(tài)性與骨生長代謝的關聯(lián)。IGFBP-3作為胰島素樣生長因子1（insulinlike growth factor 1，IGF-1）的主要載體，可促進IGF-1對骨的合成代謝，調節(jié)IGF-1與成骨細胞受體的結合，進而刺激1型骨膠原蛋白mRNA表達及1型骨膠原蛋白合成［12］。此前研究顯示，女子體操運動員骨生長代謝和IGF-1、IGF-1/IGFBP-3比率相關。青春期后期的IGF-1、IGF-1/IGFBP-3比率相對早期較高，IGF-1/ IGFBP-3比率和骨密度的變化顯著相關，與骨量增加相關［13，14］。

本研究探討IGFBP-3基因多態(tài)性和女子體操運動員骨生長代謝的關聯(lián)，從遺傳角度深入了解青春期女子體操運動員骨生長代謝的狀況。通過對IGFBP-3基因多態(tài)性和青春期女子體操運動員骨相關指標進行關聯(lián)分析，探討IGFBP-3基因可能作為預測青春期女子體操運動員骨生長代謝的分子遺傳學標記。

1　研究對象和方法

1.1研究對象

研究選取2013年3月25日62名女子體操運動員，年齡14.90±2.52（12～21）歲。身高144.68±7.02 cm，體重35.96±5.62 kg。基本條件為：（1）種族：漢族；（2）籍貫：河南、河北、山東、湖北、湖南、福建、四川、廣西；（3）其他：健康、無明顯急慢性疾病；從少年時期開始體操訓練；每周訓練時間不低于15小時，訓練年限為9.45±2.94年。健將級運動員占40.32%，一級運動員占59.68%。所有受試者均簽署知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1骨密度和血液指標測量

骨密度采用雙能X線骨密度儀（LUNAR DPX，美國GE公司）測定，IGF-1、IGFBP-3采用化學發(fā)光酶免疫分析法檢測（IGF-1試劑盒，IGFBP-3試劑盒，德國西門子公司），骨鈣蛋白采用電化學發(fā)光法檢測（骨鈣蛋白試劑盒，羅氏公司），骨堿性磷酸酶采用固相單克隆抗體酶聯(lián)免疫檢測（骨堿性磷酸酶試劑盒，美國Metra公司），25-羥維生素D采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法測定（25-羥維生素D試劑盒，美國R&D公司）。

1.2.2基因多態(tài)性分析

1.2.2.1單核苷酸多態(tài)性的選擇

IGFBP-3基因位于第7染色體，定位于7p12.3，全序列大約長10.8 kb，包含了5個外顯子和4個內含子。在hapmap數據庫（http：//hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/ cgi-perl/gbrowse/）下載IGFBP-3基因，應用Haploview軟件打開，選出標簽SNP rs2270628、rs3110697、rs2453839，根據NCBI IGFBP-3基因詳細信息和文獻報道選出熱點研究位點rs2854744、rs2854746、。所選位點信息如下：

表1　IGFBP-3基因多態(tài)性位點相關信息

1.2.2.2單核苷酸多態(tài)性的分型

采用QIAampRDNA Mini and Blood Mini kit試劑盒提取外周血基因組DNA。應用SNaPshot SNP分型方法進行基因分型［15］。PCR引物和單堿基延伸引物由在線Primer3軟件設計（http：//frodo.wi.mit.edu/cgi-bin/ primer3/primer3 www.cgi），上海英濰捷基有限公司合成。PCR反應體系：反應體系（20 μl）包含2X GC buffer 10 μl，Mg2+0.4 μl，dNTP 2.4 μl，HotStarTaq polymerase 0.2 μl，DNA模板1 μl和多重PCR引物2 μl。PCR反應條件：95℃預變性2 min，進入PCR循環(huán)。PCR循環(huán)條件為：94℃變性20 s，65℃退火40 s，退火溫度每一個循環(huán)降低0.5℃，72℃延伸1.5 min，直至確定最佳退火溫度后穩(wěn)定，11個循環(huán)。94℃變性20 s，59℃退火30 s，72℃延伸1.5 min，24個循環(huán)。最后72℃總延伸2 min，4℃保存。PCR產物電泳、純化后進行延伸反應。

延伸反應：將純化后的PCR產物作為模板3 μl，加入單引物測序PCR反應體系，rs2854744、rs2270628、 rs2854746、rs3110697、rs2453839延伸引物1 μl，Bigdye Mix試劑0.5 μl，ddH2O 0.5 μl，總反應體積5 μl。反應條件：95℃預變性1 min，94℃變性10 s，55℃退火5 s，60℃延伸30 s，28個循環(huán)，4℃保存。延伸產物純化后進行上樣、電泳、檢測、數據分析。

表2　IGFBP-3基因多態(tài)位點PCR引物序列信息

表3　IGFBP-3基因多態(tài)位點單堿基延伸引物序列信息

1.3統(tǒng)計學處理

釆用SHEsis［16］軟件分析體操運動員IGFBP-3基因多態(tài)性是否符合遺傳平衡定律。釆用SPSS18.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理，計量資料用均數±標準差（±s）表示。單個SNP不同基因型之間的骨生長代謝指標差異采用獨立樣本t檢驗分析，顯著性水平為P＜0.05，極顯著性水平為P＜0.01。

2　研究結果

2.1IGFBP-3基因多態(tài)性的分布特征

5個位點均符合H-W平衡（P＞0.05）。因為rs2854744CC型、rs2270628TT型、rs2854746GG型、rs3110697AA型、rs2453839CC型人數不足5例，所以將其合并入雜合子基因型。

2.2IGFBP-3基因多態(tài)性與青春期女子體操運動員骨生長代謝的關聯(lián)

2.2.1IGFBP-3基因rs2854744多態(tài)性與青春期女子體操運動員骨生長代謝的關聯(lián)

表4　IGFBP-3基因多態(tài)性在女子體操運動員中分布特征

女子體操運動員IGFBP-3基因rs2854744不同基因型的IGF-1、IGFBP-3、各位點骨礦含量和骨密度、骨鈣蛋白、骨堿性磷酸酶、25-羥維生素D無顯著性差異（表5）。

表5　IGFBP-3基因rs2854744多態(tài)性與骨生長代謝的關聯(lián)

2.2.2IGFBP-3基因rs2270628多態(tài)性與青春期女子體操運動員骨生長代謝的關聯(lián)

女子體操運動員IGFBP-3基因rs2270628不同基因型的大腿骨礦含量、全身骨礦含量、上肢骨密度、大腿骨密度、脊柱骨密度、全身骨密度有顯著差異，表現(xiàn)為CC基因型顯著高于CT+TT基因型；而rs2270628不同基因型的上肢骨礦含量、IGF-1、IGFBP-3、骨鈣蛋白、骨堿性磷酸酶、25-羥維生素D無顯著性差異（表6）。

表6　IGFBP-3基因rs2270628多態(tài)性與骨生長代謝的關聯(lián)

2.2.3IGFBP-3基因rs2854746多態(tài)性與青春期女子體操運動員骨生長代謝的關聯(lián)

女子體操運動員IGFBP-3基因rs2854746不同基因型的IGF-1、IGFBP-3、各位點骨礦含量和骨密度、骨鈣蛋白、骨堿性磷酸酶、25-羥維生素D無顯著性差異（表7）。

表7　IGFBP-3基因rs2854746多態(tài)性與骨生長代謝的關聯(lián)

2.2.4IGFBP-3基因rs3110697多態(tài)性與青春期女子體操運動員骨生長代謝的關聯(lián)

女子體操運動員IGFBP-3基因rs3110697不同基因型的IGF-1、IGFBP-3、各位點骨礦含量和骨密度、骨鈣蛋白、骨堿性磷酸酶、25-羥維生素D無顯著性差異（表8）。

表8　IGFBP-3基因rs3110697多態(tài)性與骨生長代謝的關聯(lián)

2.2.5IGFBP-3基因rs2453839多態(tài)性與青春期女子體操運動員骨生長代謝的關聯(lián)

女子體操運動員IGFBP-3基因rs2453839不同基因型的IGFBP-3有顯著差異，TT基因型的IGFBP-3水平明顯高于CT+CC型；該位點不同基因型的IGF-1、各位點骨礦含量和骨密度、骨鈣蛋白、骨堿性磷酸酶、25-羥維生素D無顯著性差異（表9）。

表9　IGFBP-3基因rs2453839多態(tài)性與骨生長代謝的關聯(lián)

3　討論

可反映骨生長代謝狀態(tài)的因子眾多，其中骨量、骨密度可直觀反映骨生長的健康狀態(tài)。骨鈣蛋白是由成骨細胞合成的主要非膠原蛋白，可維持正常的骨礦化速率，反映成骨細胞的活性，是一種非創(chuàng)傷性、特異性強、敏感性高的骨形成的生化標志物。骨堿性磷酸酶是成骨細胞合成分泌的特異性產物，可反映骨形成狀態(tài)［17］。血清25-羥維生素D是維生素D常見的代謝產物，在肝臟中維生素D轉化為25-羥維生素D，是合成1，25雙羥維生素D的前體，血中濃度較穩(wěn)定，且半衰期較長，因此它是反映體內維生素D的最佳指標，間接反映骨生長代謝狀態(tài)［18］。IGF-1是一種主要由肝臟產生、與生長激素相互作用的蛋白質，對身體組織的生長發(fā)育具有重要作用，如骨和肌肉的生長發(fā)育［19］。IGF-1可增強成骨細胞的分化和骨形成，促進骨量維持；IGF-1可結合成骨細胞受體，刺激1型膠原蛋白mRNA表達及1型膠原蛋白合成。同時IGF-1通過抑制成骨細胞膠原酶的活性而減緩膠原蛋白降解［12，19］。研究顯示，IGF-1對骨代謝的生物功能及生物利用率受到IGFBPs的調節(jié)。在骨組織鑒別出來6種IGFBPs，其中IGFBP-3是IGF-1的主要載體，可調節(jié)IGF-1對骨的合成代謝。IGFBP-3結合了軟骨組織的蛋白聚糖，基質的蛋白聚糖在沒有IGFBP-3的情況下不與IGF-1結合［20］。相關研究顯示，女子體操運動員青春期后期的IGF-1、IGF-1/IGFBP-3比率相對早期較高，IGF-1/IGFBP-3比率與骨密度的變化、骨量增加顯著相關。多元線性回歸分析結果顯示，只有IGF-1/IGFBP-3比率可作為一項獨立指標影響各骨位點的骨量增加［13，14］。在前人研究基礎上，本研究從遺傳學角度深入探討IGFBP-3基因多態(tài)性與女子體操運動員骨生長代謝的關聯(lián)，進而深入了解青春期女子體操運動員骨生長代謝的狀況。

本研究未發(fā)現(xiàn)女子體操運動員IGFBP-3基因多態(tài)位點rs2854744、rs2854746、rs3110697與各位點骨量、骨密度、IGF-1、IGFBP-3、骨鈣蛋白、骨堿性磷酸酶、25-羥維生素D的關聯(lián)。此前多項研究均發(fā)現(xiàn)IGFBP-3基因rs2854744多態(tài)性與IGFBP-3水平相關聯(lián)，表現(xiàn)為AA型的IGFBP-3水平最高，AC型次之，CC型IGFBP-3水平最低，而且體外瞬時轉染實驗進一步證實了IGFBP-3 C等位基因比A等位基因的活性低50%［21，22］。研究發(fā)現(xiàn)在非裔美國人、夏威夷人、日裔美國人、拉丁美洲人和白人人群中IGFBP-3基因多態(tài)位點rs2854746、rs3110697與IGFBP-3水平相關聯(lián)，表現(xiàn)為rs2854746 CC型的IGFBP-3水平顯著高于GG和GC型，rs3110697GG型的IGFBP-3水平顯著高于GA和AA型［23］。本研究未發(fā)現(xiàn)這些位點和IGFBP-3水平的關聯(lián)，可能與種族、樣本量、樣本人群（本實驗研究的是女子體操運動員，而之前研究的是癌癥人群）等因素有關，但rs2854744位點有表現(xiàn)為AA型IGFBP-3水平大于AC+CC型的趨勢，rs2854746位點有表現(xiàn)為CC型IGFBP-3水平大于CG+GG型的趨勢，rs3110697位點有表現(xiàn)為GG型IGFBP-3水平大于AG+AA型的趨勢，結果趨勢與前人研究相一致。

本研究發(fā)現(xiàn)女子體操運動員rs2270628位點與骨量及骨密度關聯(lián)，rs2270628不同基因型的大腿骨礦含量、全身骨礦含量、上肢骨密度、大腿骨密度、脊柱骨密度、全身骨密度有顯著差異，表現(xiàn)為CC基因型顯著高于CT+TT基因型。Patel等［24］研究發(fā)現(xiàn)rs2270628與IGF-1水平不關聯(lián)，但與IGFBP-3水平關聯(lián)，表現(xiàn)為CC型顯著高于CT和TT型。本研究未發(fā)現(xiàn)該位點和IGFBP-3水平的關聯(lián)。這可能與種族、測試人群等因素不同有關。該位點CC型的各位點骨量及骨密度顯著高于CT+TT型，表現(xiàn)出較好的骨生長優(yōu)勢。rs2270628位于3'端非翻譯區(qū)，即啟動子下游，位于該區(qū)域的變異可能會影響轉錄的調控，影響蛋白質表達，進而影響蛋白質功能，但具體機制需進一步探討。

女子體操運動員IGFBP-3基因rs2453839不同基因型的IGFBP-3水平有顯著差異，TT型的IGFBP-3水平明顯高于CT+CC型。此前Patel［24］和Su［25］研究沒有發(fā)現(xiàn)rs2453839與IGFBP-3水平相關聯(lián)，雖沒有顯著差異，但表現(xiàn)為TT基因型的IGFBP-3水平高于CT和CC型，與本研究結果一致。有研究發(fā)現(xiàn)此位點和骨相關疾病風險相關聯(lián)，Hong［26］發(fā)現(xiàn)IGFBP-3基因位點rs2453839和股骨頭壞死的風險顯著相關，攜有CC等位基因有較高的股骨頭壞死風險。Song等［27］發(fā)現(xiàn)，IGFBP-3的rs2453839和股骨頭壞死風險相關，攜有CT+CC基因型有較高的股骨頭風險發(fā)展趨勢。此位點與骨生長代謝關系密切，是一個活躍位點，可能通過影響IGFBP-3水平，對IGF-1進行調節(jié)，進而對成骨細胞生長發(fā)育產生一定作用。但本研究未發(fā)現(xiàn)女子體操運動員rs2453839不同基因型與骨量、骨密度和骨血液指標的關聯(lián)，可能該位點與IGFBP-3水平的關聯(lián)不足以引起骨量、骨密度和骨血液指標的顯著差異。rs2453839位于IGFBP-3基因內含子4區(qū)域，使用NNsplice軟件（http：//www.fruitfly.org/seq_tools/splice. html）對該位點進行功能意義推測，分析結果顯示該位點在堿基序列上T/C之間的轉換對于外顯子功能結果沒有影響，說明T/C之間的轉換可能不會對mRNA的剪接造成影響。

本研究選取的rs2270628位點在非編碼區(qū)，其功能意義未知，目前不能確定其本身是功能位點還是與功能位點連鎖不平衡，位于啟動子區(qū)域的該位點多態(tài)性可能對轉錄產生影響，影響mRNA的拼接，導致表達的差異，進而影響蛋白質功能。研究后期可對該基因區(qū)域進行測序和功能研究，探討IGFBP-3基因啟動子區(qū)域是怎樣影響女子體操運動員的骨生長代謝的。

4　結論

女子體操運動員IGFBP-3基因rs2270628位點與各位點骨量及骨密度關聯(lián)，CC型顯著優(yōu)于CT+TT型。rs2270628可作為青春期女子體操運動員骨生長代謝的分子遺傳學標記。

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The Relation of IGFBP-3 Polymorphism to the Bone Growth and Bone Metabolism in Pubertal Female Gymnasts

Zhang Zhifang，Zhou Weiai，Chen Haitao，Yu Tao
China Institute of Sport Science，Beijing，China 100061

Zhou Weiai，Email：zwa123@126.com

Objective The purpose of this study is to determine the relation of insulin-like growth factor binding protein 3 gene（IGFBP-3）polymorphism to the bone growth and bone metabolism in pubertal female gymnasts.Methods The bone mass，body bone density，insulin-like growth factor（IGF-1）and IGFBP-3 of 62 adolescent female gymnasts were observed in this study.The Haploview software，and Hapmap and NCBI database were used to select single nucleotide polymorphisms locis.The genotypes at rs2854744，rs2270628，rs2854746，rs3110697，and rs2453839 were examined by SNaPshot SNP.Results The genotype distributions at the 5 locis were accorded with the Hardy-Weinberg equilibrium（P＞0.05）.The bone mass and body bone density were associated with SNP rs2270628 polymorphism.The femur bone mass，total body bone mass，upper limb bone mineral density，spine bone mineral density and whole body bone density in the gymnasts carrying CC genotype were significantly higher than the gymnasts carrying CT+TT genotype.The level of IGFBP-3 was associated with SNP rs2453839 polymorphism.The level of IGFBP-3 in the gymnasts carrying TT genotype was higher than those carrying CT+CC genotype.Conclusion The SNP rs2270628 polymorphism in IGFBP-3 gene could be used as a molecular genetic marker to predict the bone growth and bone metabolism in pubertal female gymnasts.

IGFBP-3，gene polymorphism，bone mass，body bone density，gymnasts

2015.10.20

國家體育總局體育科學研究所基本科研業(yè)務費課題（1305）

周未艾，Email：zwa123@126.com