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    混料設(shè)計(jì)運(yùn)用于銀杏內(nèi)酯A、B水凝膠骨架緩釋片的處方優(yōu)化及釋藥機(jī)制研究

    2016-10-14 02:01:33侯莉張國松封傳華劉曉謙李東勲王躍生范玫玫
    中國中醫(yī)藥信息雜志 2016年10期
    關(guān)鍵詞:釋藥混料緩釋片

    侯莉,張國松,2,封傳華,劉曉謙,李東勲,2,王躍生,范玫玫

    1.中藥固體制劑制造技術(shù)國家工程研究中心,江西 南昌 330006;2.江西中醫(yī)藥大學(xué),江西 南昌 330004;3.中國人民解放軍第九四醫(yī)院,江西 南昌 330002;4.中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所,北京 100700

    ·中藥研究與開發(fā)·

    混料設(shè)計(jì)運(yùn)用于銀杏內(nèi)酯A、B水凝膠骨架緩釋片的處方優(yōu)化及釋藥機(jī)制研究

    侯莉1,張國松1,2,封傳華3,劉曉謙4,李東勲1,2,王躍生4,范玫玫1

    1.中藥固體制劑制造技術(shù)國家工程研究中心,江西 南昌 330006;2.江西中醫(yī)藥大學(xué),江西 南昌 330004;3.中國人民解放軍第九四醫(yī)院,江西 南昌 330002;4.中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所,北京 100700

    目的優(yōu)化銀杏內(nèi)酯 A、B水凝膠骨架緩釋片的處方組成,并對其體外釋藥機(jī)制進(jìn)行研究。方法在單因素考察的基礎(chǔ)上,采用混料設(shè)計(jì)對緩釋片的處方進(jìn)行優(yōu)化。通過考察體外釋放度,以累積釋放度對時(shí)間進(jìn)行線性擬合,對銀杏內(nèi)酯A、B水凝膠骨架緩釋片的釋藥機(jī)制進(jìn)行分析。結(jié)果確定銀杏內(nèi)酯A、B緩釋片的最優(yōu)處方組成為:藥粉∶HPMC∶乳糖=23∶24∶53。結(jié)論混料設(shè)計(jì)用于優(yōu)化銀杏內(nèi)酯A、B緩釋片的最佳處方結(jié)果準(zhǔn)確,以此比例制備的緩釋片以非Fick模式釋藥,釋藥符合零級釋放。

    銀杏內(nèi)酯A;銀杏內(nèi)酯B;水凝膠骨架緩釋片;混料設(shè)計(jì);處方優(yōu)化;釋藥機(jī)制

    銀杏Ginkgo biloba L.為銀杏科Ginkgo aceae銀杏屬落葉喬木。銀杏作為藥用,最早見于元代吳瑞的《日用本草》[1]。20世紀(jì)60年代以來,國內(nèi)外學(xué)者對銀杏葉的化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥理作用等進(jìn)行了大量研究。銀杏葉提取物GBE761(主要有效成分為黃酮苷和內(nèi)酯類化合物),用于治療腦損傷后遺癥及老年性大腦、心血管系統(tǒng)機(jī)能衰退等癥[2]。藥理研究發(fā)現(xiàn),銀杏內(nèi)酯具有專屬性的抗血小板活化因子(PAF)活性,是天然的PAF拮抗劑,其中尤以銀杏內(nèi)酯B(GB)的活性最高[3-5],同時(shí)銀杏內(nèi)酯A(GA)、GB的組合物抗血小板聚集強(qiáng)度明顯強(qiáng)于單一的 GA、GB成分,二者具有顯著的協(xié)同作用,是一種治療心腦血管疾病理想的藥物組合。

    由于心腦血管疾病發(fā)生意外的時(shí)間不確定,普通片劑不能持續(xù)保持有效的血藥濃度,將 GA、GB組合物制成親水凝膠骨架緩釋片,有助于保持有效的血藥濃度,降低心腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),減少服藥次數(shù),增強(qiáng)患者長期服藥的順應(yīng)性。市場上銀杏葉片(深圳海王和浙江康恩貝制藥股份有限公司)中內(nèi)酯的含量為2.4 mg/片,2片/次,每日3次,共14.4 mg。本試驗(yàn)擬設(shè)計(jì)含內(nèi)酯15 mg、12 h釋放完全的親水凝膠骨架緩釋片,通過單因素考察與混料均勻設(shè)計(jì)相結(jié)合優(yōu)化GA、GB水凝膠骨架緩釋片的處方及工藝參數(shù),并對其釋藥機(jī)制進(jìn)行探討。

    1 儀器與試藥

    Agilent 1100系列高效液相色譜儀(美國),Agilent ELSD檢測器(美國),RCZ-8A智能藥物溶出儀(天津天大天發(fā)),賽多利斯BS2000S分析天平(德國),SHZ-82氣浴恒溫震蕩器(上海)。

    GA、GB,自制;羥丙基甲基纖維素 K4M (HPMCK4M)、羥丙基甲基纖維素E-50(HPMCE-50)、羥丙基甲基纖維素K15M(HPMCK15M)、羥丙基甲基纖維素K100M(HPMCK100M),均由Colorcon公司贈(zèng)送;乳糖,北京永康格林科技有限公司;硬脂酸鎂、微粉硅膠,山東聊城阿華制藥有限公司;GA對照品(批號 1016-060126)、GB對照品(批號 1017-060110),中藥固體制劑制造技術(shù)國家工程研究中心,供含量測定用;甲醇(色譜純),上海振興化工一廠;其他試劑均為分析純。

    2 方法與結(jié)果

    2.1水凝膠骨架緩釋片的制備

    GA、GB提取物(GA:21.97%,GB:58.18%)15 mg,選擇HPMC為阻滯劑,乳糖為填充劑,硬脂酸鎂為潤滑劑,微粉硅膠為助流劑,直接壓片。

    2.2釋放度分析方法的建立

    2.2.1色譜條件色譜柱:Hypersil ODS(250 mm× 4.6 mm,5 μm);流動(dòng)相:甲醇-水(30∶70);流速:1.0 mL/min;漂移管溫度:104 ℃;載氣流速:2.9 L/min;柱溫:25 ℃。

    2.2.2對照品溶液的制備精密稱取GA、GB對照品適量,用甲醇溶解并定量稀釋成每1 mL含GA 1 mg、GB 1 mg的對照品溶液,置冰箱中保存?zhèn)溆谩?/p>

    2.2.3標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制取對照品溶液,依次進(jìn)樣2、5、10 μL。以進(jìn)樣量的自然對數(shù)為橫坐標(biāo),峰面積的自然對數(shù)為縱坐標(biāo),進(jìn)行線性回歸。回歸方程分別為:GA Y=1.497 5X+3.824 1,r=0.999 9;GB Y= 1.582 3X+3.752 5,r=0.999 9。

    2.2.4釋放介質(zhì)的選擇依據(jù)2010年版《中華人民共和國藥典》(二部)附錄XIX緩釋、控釋、遲釋制劑指導(dǎo)原則的要求,分別選用水、0.1 mol/L鹽酸、pH 4.5磷酸鹽緩沖溶液、pH 6.8磷酸鹽緩沖溶液4種釋放介質(zhì)進(jìn)行 GA、GB緩釋片釋放度預(yù)試驗(yàn)。測定各時(shí)間點(diǎn)的累積釋放度,比較各種介質(zhì)對釋放度的影響。結(jié)果表明,不同釋放介質(zhì)對本品的釋藥特性影響較大,GA、GB在0.1 mol/L鹽酸中釋放性能最佳。因而選擇0.1 mol/L鹽酸作為釋放介質(zhì)。

    2.2.5攪拌槳轉(zhuǎn)速的影響測定50、75、100 r/min轉(zhuǎn)速下 GA、GB緩釋片不同時(shí)間點(diǎn)的累積釋放度。結(jié)果表明,在3種不同轉(zhuǎn)速下,GA、GB從緩釋片中釋放出來的速率沒有明顯差別。

    2.2.6精密度試驗(yàn)精密稱取 GA、GB提取物約15 mg,按處方加入其他輔料,置于100 mL容量瓶中,加0.1 mol/L鹽酸至刻度,搖勻,過濾。每次進(jìn)樣10 μL,連續(xù)進(jìn)樣5次,分別測定峰面積,計(jì)算得GA、GB的RSD分別為1.69%、0.48%,表明精密度良好。

    2.2.7加樣回收率試驗(yàn)按緩釋片處方,稱取不同量GA、GB提取物(GA:21.97%,GB:58.18%),按比例加入片劑中的各種輔料,制備高、中、低3個(gè)濃度的GA、GB樣品。以0.1 mol/L鹽酸按“2.2.6”項(xiàng)下方法制備供試品溶液,測定含量,重復(fù)進(jìn)樣3次。結(jié)果GA的平均回收率為99.82%,GB的平均回收率為99.45%。

    2.2.8釋放度測定采用2010年版《中華人民共和國藥典》(二部)附錄XD第一法,以0.1 mol/L鹽酸100 mL作為釋放介質(zhì),轉(zhuǎn)速75 r/min,溫度(37± 0.5)℃,于0.5、1、2、4、6、8、12、13 h定時(shí)取樣1 mL(及時(shí)補(bǔ)加等量同溫介質(zhì)),經(jīng)0.45 μm微孔濾膜過濾,取續(xù)濾液10 μL注入液相色譜儀,測定峰面積,代入標(biāo)準(zhǔn)曲線方程,計(jì)算累積釋放度。

    2.3單因素考察水凝膠骨架緩釋片的釋藥影響因素

    固定片重和主藥、助流劑、潤滑劑用量不變,分別加入不同比例、不同黏度的HPMC,按片劑制備方法制備 GA、GB緩釋片,測定并比較釋藥速率;另外以壓力分別為7、9、11 kg制成不同硬度的緩釋片,測定各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的釋放度。結(jié)果見圖1~圖3。

    結(jié)果表明,HPMCK15M和HPMCK100M制成的緩釋片其體外釋藥速率無明顯差異,HPMCE-50和HPMCK4M 制成的緩釋片藥物釋放速度較快,但HPMCE-50制成的緩釋片在6 h時(shí)即完全溶蝕,GA、GB釋放度超過90%,故選用HPMCK4M作為緩釋片的骨架材料。GA、GB的釋放速率隨HPMC用量的增加而減慢。這是由于隨著骨架材料增加,其吸水后產(chǎn)生的凝膠屏障層增厚,使藥物的擴(kuò)散減慢。當(dāng)壓力為7 kg時(shí),4 h時(shí)GA釋放度為42.7%,GB釋放度為56.3%,8 h時(shí)GA、GB釋放度均已超過80%,釋放速率過快,難以達(dá)到緩釋要求,但當(dāng)壓力為9~11 kg時(shí),壓力的改變對緩釋片的釋藥無明顯影響,因此選擇壓片壓力為9~11 kg。

    圖1 HPMC黏度對GA、GB釋藥性能的影響

    圖2 HPMC用量對GA、GB釋藥性能的影響

    圖3 壓片壓力對GA、GB釋藥性能的影響

    2.4混料設(shè)計(jì)法優(yōu)化處方的研究

    2.4.1混料設(shè)計(jì)的參數(shù)設(shè)置在單因素考察確定HPMC黏度的基礎(chǔ)上[6-7],采用混料設(shè)計(jì)法對緩釋片的處方進(jìn)行優(yōu)化,混料設(shè)計(jì)的因素和水平見表1。

    表1 混料設(shè)計(jì)參數(shù)設(shè)置

    2.4.2混料試驗(yàn)安排經(jīng) SAS統(tǒng)計(jì)軟件設(shè)計(jì),共給出7組混合試驗(yàn),試驗(yàn)安排見表2。根據(jù)所給出的試驗(yàn)方案,按確定的方法制備 GA、GB水凝膠骨架緩釋片。

    表2 混料設(shè)計(jì)試驗(yàn)安排

    2.4.3數(shù)據(jù)處理及分析由于GA、GB的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)顯示其半衰期較短,結(jié)合緩釋片的釋放度考察要求[8-10],設(shè)計(jì)緩釋片的3個(gè)時(shí)間點(diǎn)對應(yīng)的Qt值分別為Q3h=30%,Q6h=50%,Q12h=90%。

    2.4.3.1多指標(biāo)法采用多指標(biāo)法,分別對3、6、12 h的實(shí)際累積釋放度與設(shè)計(jì)釋放度的相似因子計(jì)算,標(biāo)記為Y1、Y2、Y3。同時(shí)對各處方的累積釋放度曲線進(jìn)行模型擬合。為減少參數(shù),對 GA、GB的釋放度曲線進(jìn)行相似性評價(jià),結(jié)果發(fā)現(xiàn) GA、GB的釋放曲線基本一致,可以選用任一指標(biāo)替代。

    2.4.3.2多指標(biāo)法最優(yōu)解

    2.4.3.2.1處方最優(yōu)回歸子集自變量藥粉(X1)、HPMC(X2)、乳糖(X3)對因變量Y1、Y2、Y3分別進(jìn)行回歸,結(jié)果見表3。并得出回歸方程。

    表3 混料設(shè)計(jì)回歸結(jié)果

    對回歸結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步分析:隨著藥粉比例的增加,緩釋片的前期釋藥速率增加。HPMC比例增加,各時(shí)間點(diǎn)的釋藥速率均降低。隨著乳糖比例增大,藥物的釋放速率增大。與單因素考察結(jié)果一致。其中HPMC用量對釋藥速率的影響最大,見圖4。藥粉用量在0.105~0.356、HPMC用量在0.172~0.265、乳糖用量在0.472~0.667范圍內(nèi)制備的緩釋片其釋藥性能接近設(shè)計(jì)值,見圖5。

    圖4 各影響因素對3、6、12 h的累積釋放度影響的概貌圖

    圖5 各影響因素對各時(shí)間點(diǎn)釋放度的等值線圖

    2.4.3.2.2最優(yōu)回歸子集模型求最優(yōu)解據(jù)各因變量最優(yōu)回歸子集模型進(jìn)行多變量綜合分析,得出的最優(yōu)處方組成為:藥粉量為 22.86%,HPMC用量為24.29%,乳糖用量為 52.86%。在此配比條件下緩釋片Y1=51.40,Y2=52.96,Y3=40.80。

    2.4.3.3數(shù)學(xué)模型和釋藥機(jī)制研究7個(gè)不同處方樣品累積釋放度分別用零級方程、一級方程、Higuchi方程、Hixcon-Crowell方程、Weibull方程、Peppas方程擬合。

    處方1以零級方程擬合擬合度最高,同時(shí)由于Peppas方程中nA=1.030 4、nB=0.998 1,均>0.89,故推斷主藥以骨架溶蝕機(jī)制釋藥;

    處方2以Peppas方程擬合擬合度最高,同時(shí)由于Peppas方程中nA=0.762 5、nB=0.828 6,均0.45<n<0.89,故推斷主藥以非Fick擴(kuò)散(擴(kuò)散+溶蝕)機(jī)制釋藥;

    處方3以零級方程擬合擬合度最高,同時(shí)由于Peppas方程中nA=1.293 8、nB=1.396 6,均>0.89,故推斷主藥以溶蝕機(jī)制釋藥;

    處方4以Hixcon-Crowell方程擬合擬合度最高,同時(shí)由于Peppas方程中nA=1.180 1、nB=1.178 1,均>0.89,故主藥以溶蝕機(jī)制釋藥;

    處方5以Hixcon-Crowell方程擬合擬合度最高,同時(shí)由于Peppas方程中nA=0.635、nB=0.627,均0.45<n<0.89,故推斷主藥以非 Fick擴(kuò)散(擴(kuò)散+溶蝕)機(jī)制釋藥;

    處方6以零級方程擬合擬合度最高,同時(shí)由于Peppas方程中nA=1.219 1、nB=1.182 3,均>0.89,故推斷主藥以溶蝕機(jī)制釋藥;

    處方7以Peppas方程擬合擬合度最高,同時(shí)由于Peppas方程中nA=0.509 4、nB=0.499 5,均0.45<n<0.89,故推斷主藥以非Fick擴(kuò)散(擴(kuò)散+溶蝕)機(jī)制釋藥:

    綜上所述,以HPMCK4M為骨架材料制備的緩釋片在設(shè)定的比例范圍內(nèi)都能基本達(dá)到零級或近似零級釋藥。

    2.4.4最優(yōu)處方驗(yàn)證對多指標(biāo)法所得的最優(yōu)解進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)。按照最優(yōu)處方組成,制備3批GA、GB親水凝膠骨架緩釋片,測定各時(shí)間點(diǎn)的累積釋放度,結(jié)果見圖6。

    圖6 3批樣品GA、GB在0.1 mol/L鹽酸中的溶出曲線

    通過Peppas方程擬合,得GA、GB的擬合方程分別為:

    nA=0.579 3、nB=0.625 5,均0.45<n<0.89,故主藥以非Fick擴(kuò)散(擴(kuò)散+溶蝕)機(jī)制釋藥。

    3 討論

    由于心腦血管疾病發(fā)作的特殊性,緩釋制劑相對于普通片劑在臨床用藥的有效性、順應(yīng)性等方面具有明顯的優(yōu)勢。本研究在單因素考察的基礎(chǔ)上,采用混料均勻設(shè)計(jì),考察了影響 GA、GB水凝膠骨架片的多個(gè)因素,進(jìn)行了處方的優(yōu)化設(shè)計(jì),獲得了最優(yōu)的處方。經(jīng)體外釋放度考察,表明所制備的GA、GB水凝膠骨架緩釋片符合體外釋放度的要求,且體外釋藥速率基本符合零級速率;同時(shí)對體外釋放機(jī)制進(jìn)行了探討,結(jié)果所制備的GA、GB親水凝膠骨架緩釋片以非 Fick模式釋藥。本研究為GA、GB水凝膠骨架緩釋片下一步的體內(nèi)研究做好了前期準(zhǔn)備,也可為中藥緩控釋制劑的工藝研究提供參考。

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    Application of Mixture Uniform Design in Optimizing the Proportion and Releasing Mechanism Study of GA and GB Hydrophilic Gel Matrix Tablets

    HOU Li1, ZHANG Guo-song1,2,F(xiàn)ENG Chuan-hua3, LIU Xiao-qian4, LI Dong-xun1,2, WANG Yue-sheng4, FAN Mei-mei1
    (1. The National Pharmaceutical Engineering Center for Solid Preparation in Chinese Herbal Medicine, Nanchang 330006, China;2. Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanchang 330004, China; 3. No.94 Hospital of PLA,Nanchang 330002, China; 4. Institute of Chinese Materia Medica, China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100700, China)

    Objective To optimize the prescription of GA and GB hydrophilic gel matrix tablets; To study the in vitro release mechanism. Methods On the basis of the results of the mono-factor investigation, mixture uniform design was used to optimize the handicraft molding prescription of GA and GB hydrophilic gel matrix tablets. The release mechanism was investigated by the vitro of the GA and GB hydrophilic gelmatrix tablets to accumulate releasing rate to conduct linear fitting. Results The optimized prescription of GA and GB hydrophilic gel matrix tablets was∶ powder∶ HPMC∶ lactose=23∶24∶53. Conclusion Mixture uniform design can be used to optimize the prescriptions of GA and GB hydrophilic gel matrix tablets, and the results are accurate. The hydrophilic gelmatrix tablets release medicine by non-Fick mechanism, and the medicine release is in accordance with zero-order.

    GA; GB; hydrophilic gel matrix tablets; mixture uniform design; preparation optimization; release mechanism

    R283.5

    A

    1005-5304(2016)10-0082-05

    2015-06-11)

    2015-11-06;編輯:陳靜)

    江西省科技支撐計(jì)劃(2008ZY148)

    張國松,E-mail:zhgs81411@aliyun.com

    DOl:10.3969/j.issn.1005-5304.2016.10.019

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