倍他司汀經(jīng)皮吸收貼劑的處方優(yōu)化

李淵茹，方 亮

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倍他司汀經(jīng)皮吸收貼劑的處方優(yōu)化

李淵茹，方 亮*

（沈陽藥科大學藥學院，遼寧沈陽 110016）

目的制備倍他司汀經(jīng)皮吸收貼劑，以便更好地用于美尼爾綜合征的治療。方法采用有機溶媒揮散法制備倍他司汀壓敏膠分散型貼劑；通過體外經(jīng)皮滲透實驗進行處方優(yōu)化，實驗裝置為水平雙室擴散池，以離體兔皮為通透屏障，采用控制單因素變量法篩選貼劑系統(tǒng)中的壓敏膠、背襯層以及促透劑；通過家兔皮膚刺激性實驗初步考察貼劑的安全性。結(jié)果倍他司汀貼劑中采用Duro-Tak?87-4098壓敏膠為基質(zhì)，CoTranTM9722為背襯層，載入-薄荷醇作為促透劑。所制備的倍他司汀貼劑無皮膚刺激性。結(jié)論處方優(yōu)化后的倍他司汀貼劑體外12 h經(jīng)皮累積滲透量顯著增加，為倍他司汀經(jīng)皮吸收貼劑的后續(xù)研究提供了一定的實驗依據(jù)。

藥劑學；處方優(yōu)化；體外經(jīng)皮滲透實驗；倍他司??；貼劑

倍他司汀（betahistine，以下簡稱為BH），化學名稱為-甲基-2-吡啶乙胺，化學結(jié)構(gòu)式見圖1，臨床常用于治療美尼爾綜合征（Ménière's disease，以下簡稱MD）等引起的眩暈。MD可產(chǎn)生嚴重的眩暈，多持續(xù)數(shù)小時之久，而且早期呈現(xiàn)反復(fù)性、間斷性，給患者的生活帶來巨大的痛苦。BH是組胺H1受體的弱激動劑，H3受體的強拮抗劑，對H2受體幾乎沒有作用，其作用機制主要是具有腦及內(nèi)耳血管舒張作用。BH有長期用藥作用不減退的特點，也可用于預(yù)防眩暈的產(chǎn)生[1]。但目前BH上市劑型只有口服制劑和注射劑。有文獻報道BH首過效應(yīng)大[2]，且其半衰期只有3.0～4.0 h，口服制劑無法避免首過效應(yīng)，且一天三次用藥，而注射劑易感染、不方便、病人順應(yīng)性差。

作者擬將倍他司汀制成經(jīng)皮吸收貼劑，以避免肝臟首過作用，同時便于長期給藥，通過體外經(jīng)皮滲透實驗對倍他司汀經(jīng)皮吸收貼劑系統(tǒng)中的壓敏膠、背襯層以及化學促透劑篩選進行研究，并考察了所制備貼劑的皮膚刺激性。

Fig. 1 The chemical structure of betahistine

1 儀器與材料

高效液相色譜儀配置有L-2130液相色譜泵、L-7420可變波長紫外吸收檢測器（日本Hitachi公司），Agilent C8色譜柱（250 mm×4.6 mm，5 μm，Agilent科技有限公司），旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海愛朗儀器有限公司），科德士寵物用電推剪（深圳科德士電器科技有限公司），Braun貼面剃須刀（博朗上海有限公司），水平透皮儀（沈陽天美達有限公司），Xiang yi H-2050R高速臺式冷凍離心機（長沙湘儀離心機儀器有限公司），圓周振蕩器IKA?MS 3 B S25（上海浦鹽貿(mào)易有限公司），AL-104電子天平（上海梅特勒-托利多儀器有限公司）

鹽酸倍他司汀（純度質(zhì)量分數(shù)98.5%，湖北興銀河化工有限公司），乙酸乙酯、無水乙醇（分析純，天津富宇精細化工有限公司），氫氧化鈉（江蘇漢邦科技有限公司），磷酸二氫鉀（西隴化工有限公司），Duro-Tak?87-4098壓敏膠、Duro-Tak?87-2677壓敏膠、Duro-Tak?87-2852壓敏膠、Duro-Tak?87-2287壓敏膠（德國Henkel公司），CoTranTM9700、CoTranTM9701、CoTranTM9720、CoTranTM9722、CoTranTM9726（3M中國有限公司），-薄荷醇（-menthol，MT，成都科龍化工試劑廠），-甲基吡咯烷酮（-methylpyrrolidone，NMP）、氮酮（azone，AZ）（上海阿拉丁試劑有限公司），Transcutol P（TP，淮安河源化學有限公司），丙二醇（propylene glycol，PG，南京化學試劑有限公司），甲醇（色譜純，天津康科德有限公司），磷酸（天津科密歐化學試劑有限公司），油酸（oleic acid，OA）、三乙胺（天津博迪化工有限公司），十二烷基硫酸鈉（sodium dodecyl sulfate，SDS）、醫(yī)用紗布（山東禹王試劑公司），醫(yī)用防過敏膠布（石家莊奧偉醫(yī)藥有限公司），烏來糖（天津基準化學試劑有限公司）。

日本大耳白兔，雄性，體質(zhì)量1.5～2.0 kg，許可證號SCXK（遼）2014-0002。

2 方法與結(jié)果

2.1 倍他司汀游離堿的制備

倍他司汀游離堿是由鹽酸倍他司汀制備的。精密稱取鹽酸倍他司汀固體約3 g，完全溶解于3 mL重蒸水中，滴加質(zhì)量分數(shù)為40%氫氧化鈉溶液至不再產(chǎn)生白色油狀物，此時溶液pH約為12。將上述液體完全轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，加入與該水相大約相同體積的乙酸乙酯萃取3次，合并有機相，并將有機相（上層）置于具塞錐形瓶中，加入足夠量的無水硫酸鈉至震蕩出現(xiàn)白色渾濁，放置24 h充分干燥。于50 ℃水浴加熱下旋蒸，充分揮干溶劑后得微帶黃色的透明液體，即倍他司汀游離堿。

2.2 分析條件的建立

2.2.1 色譜條件

色譜柱：Agilent C8色譜柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流動相：甲醇-體積分數(shù)0.1%的磷酸水溶液（體積比18∶82），用三乙胺調(diào)節(jié)pH值至6.20；檢測波長：260 nm；柱溫：40 ℃；流速：1.0 mL·min-1；進樣量：20 μL；內(nèi)標為10.28 mg·L?1對乙酰氨基酚。

2.2.2 標準曲線的繪制

鹽酸倍他司汀儲備液的制備：精密稱定鹽酸倍他司汀41.7 mg，置于100 mL量瓶中，用“2.2.1”條所述的流動相溶解，定容，搖勻即得。

內(nèi)標儲備液的制備：精密稱定對乙酰氨基酚51.4 mg，置于50 mL量瓶中，用“2.2.1”條所述的流動相溶解，定容，搖勻，作為對乙酰氨基酚儲備母液。精密量取上述儲備母液1 mL，加至100 mL量瓶中，用“2.2.1”條所述的流動相溶解，定容，搖勻即得。

鹽酸倍他司汀標準溶液的制備：精密量取0.50、1.00、2.00、5.00、10.00和20.00 mL 上述鹽酸倍他司汀儲備液置于100 mL量瓶中，用“2.2.1”條所述的流動相稀釋、定容，搖勻。分別取上述標準溶液20 μL，按“2.2.1”條色譜條件進行測定，以藥物峰面積與內(nèi)標峰面積比（i/s）為縱坐標，以倍他司汀的質(zhì)量濃度（）為橫坐標，繪制工作曲線，進行線性回歸，求得線性回歸曲線方程i/s= 6.030×10-2– 4.060×10-2，= 0.999 0。結(jié)果表明：鹽酸倍他司汀質(zhì)量濃度在2.09~83.40 mg·L?1內(nèi)，藥物和內(nèi)標的峰面積比與藥物質(zhì)量濃度呈良好的線性相關(guān)性。

2.3 離體兔皮的制備

作者采用離體兔皮作為皮膚屏障，離體兔皮的制備方法同文獻[3]。制備好的兔皮?70 ℃冷凍儲存，30 d內(nèi)使用。

2.4 倍他司汀經(jīng)皮吸收貼劑的制備

采用有機溶媒揮散法制備倍他司汀壓敏膠分散型貼劑。將一定量的藥物置于25 mL燒杯中，加入適量乙醇溶解藥物后，將不同種類的促透劑加入其中并均勻分散，再加入一定量壓敏膠基質(zhì)，磁力攪拌2 h混勻，靜置10 min等氣泡揮散完畢。將上述混合物在防黏層上涂布成均勻的具有一定厚度的壓敏膠層，室溫下放置10 min，再于50 ℃烘箱中放置10 min，揮去有機溶劑后取出，表面覆蓋上背襯層，切割成規(guī)定形狀即得倍他司汀經(jīng)皮吸收貼劑。

2.5 體外經(jīng)皮通透實驗

采用水平雙室擴散池考察貼劑的體外經(jīng)皮通透特性，其藥物有效透過面積為0.95 cm2。實驗流程與文獻[4]一致。

2.6 數(shù)據(jù)處理

單位面積藥物累積通透量作為表示藥物經(jīng)皮滲透水平的重要參數(shù)，其計算公式如下：

其中：為單位面積累積透過量（g·cm?2），為擴散池的體積（3.0 mL），為每次取樣體積，和1分別為第次和第（-1）次取樣時接收液中的藥物質(zhì)量濃度，為有效經(jīng)皮滲透面積（0.95 cm2）。將單位面積的累積透過量（）對時間(，h）作圖，直線部分的斜率即為穩(wěn)態(tài)通透速率（ss，g·h?1·cm?2）。所有數(shù)據(jù)都用檢驗進行統(tǒng)計學處理，顯著性水平規(guī)定為< 0.05。

2.7 處方優(yōu)化

2.7.1 壓敏膠基質(zhì)的篩選

壓敏膠（pressure-sensitive adhesive，PSA）指對壓力敏感、只需輕輕施壓即可與被粘物牢固粘合的膠黏劑。作為壓敏膠分散型貼劑的基質(zhì)，它不僅作為藥物的載體，還可以調(diào)節(jié)藥物的釋放。PSA對藥物的透過行為有很大影響，因此，作者首先對PSA進行了篩選。按“2.4”條中的方法制備以Duro-Tak?87-4098壓敏膠、Duro-Tak?87-2677壓敏膠、Duro-Tak?87-2852壓敏膠和Duro-Tak?87-2287壓敏膠4種PSA為基質(zhì)的貼劑，并進行體外經(jīng)皮通透實驗，考察壓敏膠基質(zhì)對BH經(jīng)皮滲透變化的影響，結(jié)果見表1。

Table 1 In vitro permeation parametersof BH patches with different pressure sensitive adhesives (PSA) through excised rabbit skin(±s, n= 3-4)

表1 由不同種類的壓敏膠制得的BH貼劑的經(jīng)兔皮體外滲透實驗參數(shù)(±s, n= 3-4)

Table 1 In vitro permeation parametersof BH patches with different pressure sensitive adhesives (PSA) through excised rabbit skin(±s, n= 3-4)

Type of PSA1×10-6Q12 h/( g·cm?2)1×10-6Jss/(g·h-1·cm?2) Duro-Tak?87-4098325.94±23.9515.93±2.04 Duro-Tak?87-2677276.81±29.4814.48±1.26 Duro-Tak?87-2852199.14±31.3315.36±2.21 Duro-Tak?87-2287267.24±45.866.90±1.03

由表1可知，采用Duro-Tak?87-4098型壓敏膠制備的貼劑可獲得最大的12 h單位面積累積透過量以及最大的穩(wěn)態(tài)通透速率，Duro-Tak?87-2677壓敏膠與Duro-Tak?87-2852壓敏膠含有羧基官能團，Duro-Tak?87-2287壓敏膠含有羥基官能團，可能是因為羧基和羥基與BH的仲胺基相互作用，從而影響了BH從這些壓敏膠中的釋放。因此確定BH經(jīng)皮給藥貼劑以Duro-Tak?87-4098型壓敏膠為基質(zhì)。

2.7.2 背襯層的篩選

背襯層是藥物壓敏膠分散型貼劑的重要組成之一。它不僅可以提供整潔的外觀，將含藥物的膠層與外界隔開，使活性成分等不會輕易損失，藥物膠層也不會受外界污染，形成封閉完整的給藥系統(tǒng)；而且，背襯層與含藥膠層直接接觸，它還可以影響藥物從貼劑中的釋放以及皮膚的水合狀態(tài)[5]。作者選擇3M公司的CoTranTM9700、CoTranTM9701、CoTranTM9720、CoTranTM9722和CoTranTM9726 五種型號的背襯層進行比較。

在壓敏膠基質(zhì)中加入壓敏膠固體質(zhì)量的5% BH和一定量的溶劑，按“2.4”條方法操作，制備5 種不同背襯層的BH貼劑，相應(yīng)的體外透過性參數(shù)見表2。

由表2可知，CoTranTM9722具有最大透過量。比較這些CoTran系列背襯層的性質(zhì)，可以發(fā)現(xiàn)：CoTranTM9722的氧氣通透量（oxygen transmission）與水分通透量（moisture-vapor transmission rate）均較低，氧氣通透量低，可能可以保護藥物；水分通透量低可以一定程度增加皮膚水合度，從而提高藥物單位面積通透量。因此選用CoTranTM9722作為BH貼劑的背襯層。

Table 2 The effects of backing films on permeation parameters of BH patch through excised rabbit skin (±s, n= 3-4)

表2 不同種類的背襯層制得的BH貼劑對BH經(jīng)兔皮體外滲透參數(shù)的影響(±s, n= 3-4)

Table 2 The effects of backing films on permeation parameters of BH patch through excised rabbit skin (±s, n= 3-4)

Type of backing films1×10-6Q12 h/(g·cm?2)1×10-6Jss/(g·h-1·cm?2) CoTranTM9700342.62±29.9220.94±1.90 CoTranTM9701305.06±13.5120.07±1.27 CoTranTM9720276.44±44.1611.36±1.34 CoTranTM9722454.20±48.9619.77±4.50 CoTranTM9726325.94±23.9515.93±2.04

2.7.3 促透劑的篩選

在改善藥物經(jīng)皮通透性的眾多方法中，使用化學促透劑法，因其安全性高、使用方便、種類多樣等特點得到了最為廣泛的應(yīng)用。作者選取了具有不同油水分配系數(shù)值（logo/w）的6種常用的經(jīng)皮吸收促透劑AZ、OA、NMP、MT、PG和TP，考察這些促透劑對BH經(jīng)皮滲透行為的影響。

對于原始人類來說，最大的對象莫過于頭頂上的天與腳底下的地了。這是他們的生存空間，是他們的環(huán)境。這天是太偉大了，日月星辰云霞出入其間，給大地帶來光明與黑暗，也帶來夢幻與聯(lián)想；地雖然沒有天那樣神秘，但地也同樣極為偉大。海水、湖泊、河流、平原、森林，還有那千奇百怪的動物、花草均在這大地上，成為人觸手可親的真實的世界。原始人最為崇拜的對象無疑就是天地了。

在壓敏膠基質(zhì)中加入壓敏膠固體質(zhì)量的5% BH和一定量的溶劑，分別加入壓敏膠固體質(zhì)量的5%上述經(jīng)皮吸收促透劑，按“2.4”條方法操作制備6種貼劑，并進行體外經(jīng)皮通透性實驗，結(jié)果見表3。

Table 3 The effects of chemical penetration enhancers on permeation parameters of corresponding BH transdermal patches (±s, n= 3-4)

表3 不同種類化學促透劑對BH貼劑中藥物的經(jīng)皮滲透參數(shù)的影響(±s, n= 3-4)

Table 3 The effects of chemical penetration enhancers on permeation parameters of corresponding BH transdermal patches (±s, n= 3-4)

Type of chemical enhancerslog Ko/w1×10-6Q12 h/ (g·cm?2)1×10-6Jss/(g·h-1·cm?2)Q (with enhancer) / Q (control) Control—454.20±48.9619.77±4.501 AZ6.58349.35±43.139.10±0.930.77 OA7.70479.55±17.1219.32±3.171.06 NMP?0.40459.09±28.2920.41±3.641.01 MT3.20587.72±73.9520.32±1.341.29 PG－1.01483.07±43.9121.58±2.331.06 TP?0.62408.79±19.5915.93±1.790.90

由表3可知，只有具有中等親脂性的促透劑MT對BH具有顯著促透作用（<0.05），親水性較強的OA、NMP、PG和TP對BH透過幾乎無影響（>0.05），AZ對于該體系中的BH有抑制作用（<0.05）。促透劑對藥物的促透作用具有專屬性，對于BH來說，其經(jīng)皮通透水平很可能與促透劑的親脂性和化學結(jié)構(gòu)相關(guān)。MT具有中等極性，它對BH的促透效果最強，可能是因為皮膚中起主要屏障功能的角質(zhì)層（stratum corneum，SC）是半極性的微環(huán)境，MT更容易分配進入并改變角質(zhì)層細胞間脂質(zhì)區(qū)域。所以，BH貼劑中最終選擇MT作為促透劑。

經(jīng)過處方篩選，最終采用Duro-Tak?87-4098壓敏膠為基質(zhì)，CoTranTM9722為背襯層，載入-薄荷醇作為促透劑來制備BH貼劑，其外觀平整，無析晶現(xiàn)象，結(jié)果如圖2所示。

Fig. 2 The appearance of BH transdermal patch of the optimized formulation

2.8 倍他司汀貼劑的家兔皮膚刺激性試驗

由于貼劑直接貼敷于皮膚，其安全性至關(guān)重要。因此，作者根據(jù)SFDA在2005年頒布的《化學藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導原則》（以下簡稱為指導原則）的相關(guān)要求，進行了所制BH貼劑的家兔皮膚刺激性試驗。刺激性是指非口服給藥制劑給藥后對給藥部位產(chǎn)生的可逆性炎癥反應(yīng)。刺激性試驗主要是觀察動物的血管、肌肉、皮膚、黏膜等部位接觸受試物后是否引起紅腫、充血、滲出、變性或壞死等局部反應(yīng)。

2.8.1 試驗方法

根據(jù)指導原則，采用同體左右側(cè)自身對比法進行試驗，并以質(zhì)量分數(shù)10% SDS的水溶液為陽性對照組、以不加任何處理為空白對照組，同時設(shè)有空白貼劑組。試驗前24 h仔細給家兔側(cè)腹部剃毛，保證不損傷皮膚，有損傷的皮膚不能進行試驗。家兔左側(cè)腹部貼敷BH貼劑和空白貼劑，給藥面積為2.5 cm×2.5 cm，給藥時間為12 h；右側(cè)為空白對照和陽性對照組，陽性對照組涂抹質(zhì)量分數(shù)為10%的SDS水溶液0.5 mL，然后用兩層紗布覆蓋，再用無刺激性醫(yī)用膠帶固定，給藥時間為4 h。貼敷結(jié)束后，除去貼劑和陽性對照物，并用溫水清潔給藥部位。在去除藥物后的第1、24、48和72小時，肉眼觀察并記錄涂敷部位的水腫（edema，Ed）和紅斑（erythema，Er）程度。

2.8.2 實驗結(jié)果與評價

根據(jù)指導原則中的對皮膚刺激性反應(yīng)評分標準（表4），分別對BH貼劑、空白貼劑以及陽性對照組對家兔皮膚刺激性反應(yīng)進行評分，然后計算每一觀察時間點各實驗組皮膚反應(yīng)積分的平均分值（total score，TS），以家兔水腫和紅斑指數(shù)積分的平均值進行評價，即如下式所示：

其中，為受試動物數(shù)，為觀察次數(shù)。然后，按表5進行刺激強度評價，評價結(jié)果見表6，刺激性實驗結(jié)果見圖3。

Table 4 Grading standard of skin irritation reaction

Table 5 Evaluation standard of the intensity of skin irritation.

Table 6 Evaluation results of skin irritation of BH patch, blank patch and SDS solution

Fig. 3 Samples of skin irritation after application of BH patch, blank patch and SDS solution

由表6可知，涂抹質(zhì)量分數(shù)10%SDS水溶液后，家兔發(fā)生了明顯的皮膚刺激性反應(yīng)。清除SDS后1 h時，家兔皮膚只出現(xiàn)了輕度紅斑，24 h時，家兔出現(xiàn)明顯的紅斑和輕度水腫，48 h和72 h時，甚至出現(xiàn)了紫紅色紅斑和結(jié)痂，說明該試驗用家兔能夠正常表達皮膚刺激性反應(yīng)。空白對照組并未出現(xiàn)皮膚刺激性。而空白貼劑和BH貼劑在清除后1 h均出現(xiàn)了輕微紅斑，可能是由于揭去貼劑產(chǎn)生的撕扯力所致，在24、48和72 h均無紅斑，也無紅腫現(xiàn)象，說明BH貼劑對家兔皮膚無刺激性。

3 討論

a. 作者主要考察了壓敏膠、背襯層以及促透劑對BH的經(jīng)皮滲透行為的影響以及所制貼劑的刺激性。壓敏膠以及背襯層均直接與藥物接觸，且與藥物發(fā)生相互作用，它們對藥物的滲透行為的影響不容忽略。

b. 目前，促透劑的作用機制被廣泛接受的是Barry提出的脂質(zhì)-蛋白分配理論，普遍認為SC是藥物通透的主要屏障，MT對BH經(jīng)皮滲透起促進作用，可能是因為MT可以改變細胞間脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)，增加了脂質(zhì)雙分子層的流動性，但其促進效果不強。其余多種促透劑對BH均不表現(xiàn)出促進作用，可能是因為BH本身的皮膚滲透能力已經(jīng)很好，促透劑的作用不再顯著。藥物的經(jīng)皮吸收主要有兩大障礙：藥物從貼劑中的擴散、釋放以及皮膚屏障。對于BH的Duro-Tak?87-4098型壓敏膠體系來說，可能影響B(tài)H通透量的主要因素是藥物從貼劑中的擴散和釋放。

c. 所制BH貼劑對家兔皮膚無刺激性。

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(本篇責任編輯：趙桂芝)

Formulation optimization of betahistine transdermal patch

LI Yuanru, FANG Liang*

（,,110016,）

Objective The aim of the present study was to prepare betahistine patches in order to cure Ménière's disease more effectively. Methods In the study, organic solvent evaporation technique was used to prepare the drug-in-adhesive patch of betahistine. Pressure sensitive adhesives, backing films and chemical enhancers of the betahistine patch were screened throughpermeation experiments, which were carried out by using side-by-side horizontal diffusion cells through excised rabbit skin. Skin irritation experiments were done in rabbit. Result Based on the results of above-mentioned single-factor screening tests, the optimized formulation of betahistine patch was determined as Duro-Tak?87-4098 pressure sensitive adhesive, CoTranTM9722 backing film and-mentholas chemical enhancer. The result of the skin irritation experiment revealed that the BH patch showed no irritation.Conclusion The optimized betahistine patch showed increased permeation behavior. This study provides basis for the follow-up research.

pharmaceutics; formulation optimization;permeation experiment; betahistine;transdermal patch

（2016）03–0069–09

10.14146/j.cnki.cjp.2016.03.001

R 94

A

2015-04-16

李淵茹(1989-), 女(漢族), 山西曲沃人, 碩士研究生,E-mail hazikaxi@126.com;

方亮(1964-), 男(朝鮮族), 吉林和龍人, 教授, 博士, 博士生導師, 主要從事經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)的研究, Tel. 024-23986330, E-mail fangliangspu@aliyun.com。