胰島素強(qiáng)化治療對重度燒傷并發(fā)應(yīng)激性高血糖老年患者早期認(rèn)知功能及預(yù)后的影響

孫　勇，范　薇，王光軍，於國軍，張大維

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·論著·

胰島素強(qiáng)化治療對重度燒傷并發(fā)應(yīng)激性高血糖老年患者早期認(rèn)知功能及預(yù)后的影響

孫勇，范薇，王光軍，於國軍，張大維

目的探討胰島素強(qiáng)化治療對重度燒傷并發(fā)應(yīng)激性高血糖老年患者早期認(rèn)知功能、血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、S100β含量和預(yù)后的影響。方法80例重度燒傷并發(fā)應(yīng)激性高血糖老年患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為強(qiáng)化組(40例)和常規(guī)組(40例)，強(qiáng)化組患者入院后即行胰島素強(qiáng)化治療，將血糖水平控制在6.0～8.0mmol/L，常規(guī)組患者入院后予以臨床常規(guī)治療，胰島素控制血糖水平在8.1～10.0mmol/L。分別于入院即時(T0)，治療開始第1天(T1)、第2天(T2)、第3天(T3)、第5天(T4)和第7天(T5)測定簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)評分、評價(jià)認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率，并檢測血清NSE和S100β含量。觀察兩組患者多器官功能衰竭綜合征(MODS)、膿毒癥、低血糖發(fā)生率及病死率。結(jié)果治療第2～7天，強(qiáng)化組MMSE評分顯著高于相應(yīng)時間點(diǎn)常規(guī)組，認(rèn)知功能障礙發(fā)生率、血清NSE和S100β含量明顯低于常規(guī)組(P<0.05)。與入院即時比較，常規(guī)組和強(qiáng)化組分別從治療第5～7天和第2～7天MMSE評分升高，認(rèn)知功能障礙發(fā)生率和血清NSE、S100β含量下降(P<0.05)。與常規(guī)組比較，強(qiáng)化組治療近期MODS及膿毒癥發(fā)生率顯著下降(P<0.05)，低血糖發(fā)生率及病死率組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論胰島素強(qiáng)化治療可以改善重度燒傷老年患者早期認(rèn)知功能，減少M(fèi)ODS和膿毒癥發(fā)生率，降低患者血清NSE和S100β含量。

燒傷; 胰島素; 高血糖; 認(rèn)知功能障礙; 老年

任何直接或間接損傷大腦皮層結(jié)構(gòu)或功能的因素都可以引起認(rèn)知功能的改變，老年患者由于本身神經(jīng)系統(tǒng)的生理學(xué)退化(如組織代謝力下降、腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)合成減少、炎癥因子的神經(jīng)毒性作用等)[1]，認(rèn)知功能障礙發(fā)生率高于其他年齡段人群,當(dāng)其再遭受嚴(yán)重?zé)齽?chuàng)傷時，就更容易出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。大量動物實(shí)驗(yàn)證明胰島素能夠有效改善重大創(chuàng)傷下機(jī)體應(yīng)激性高血糖狀態(tài)，抑制神經(jīng)原細(xì)胞的凋亡，調(diào)節(jié)腦代謝，具有腦保護(hù)作用[2]。本研究針對重度燒傷并發(fā)應(yīng)激性高血糖的老年患者施以胰島素強(qiáng)化治療，觀察其對患者的認(rèn)知功能和預(yù)后的影響，報(bào)告如下。

資料與方法

1一般資料

筆者選取2005年1月～2015年8月收治的老年重度燒傷患者80例，年齡60～75歲,男女不限。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)傷前一般情況良好，意識清醒，無神經(jīng)系統(tǒng)或精神類病史，無酗酒或精神類藥物服用史，無心、腦、肺等重要臟器功能障礙，無視聽及溝通障礙。(2)傷后6～10h入院治療,且符合重度燒傷診斷標(biāo)準(zhǔn)(燒傷總面積30%～49%，以Ⅱ度燒傷為主,燒傷部位主要位于軀干和四肢)，無嚴(yán)重復(fù)合傷,無呼吸道損傷。(3)合并應(yīng)激性高血糖(新入院兩次血糖檢測：空腹血糖>6.1mmol/L或隨機(jī)血糖>11.1mmol/L[3]),既往無糖尿病史或其他內(nèi)分泌及代謝性疾病病史。(4)治療期間未服用或未行全身麻醉等影響認(rèn)知功能的藥物或治療操作。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為強(qiáng)化組和常規(guī)組，每組40例。本研究已獲醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，并與患者或家屬簽署知情同意書。

2治療方案

兩組患者入院后即建立中心靜脈通路,強(qiáng)化組予以連接胰島素微量注射泵,初始胰島素泵注速度2～4U/h，依據(jù)血糖監(jiān)測值調(diào)節(jié)泵注量，目標(biāo)血糖值6.0～8.0mmol/L[4],采用One-Touch型血糖儀(美國,強(qiáng)生公司)監(jiān)測血糖，1次/1～2h，直至胰島素減量及停用后24h血糖值≤8mmol/L。常規(guī)組皮下注射胰島素，目標(biāo)血糖值8.1～10.0mmol/L，監(jiān)測血糖，1次/1～2h。兩組患者血糖達(dá)到目標(biāo)范圍后，減少或停止使用胰島素；血糖波動較大時，調(diào)整胰島素用量；當(dāng)血糖值<3.8mmol/L時，補(bǔ)充葡萄糖注射液，達(dá)上述水平后停止輸注。

兩組患者常規(guī)抗休克、抗感染及營養(yǎng)支持等治療，如需全胃腸外營養(yǎng)治療，正常給予所需胰島素，并監(jiān)測外周血糖，治療方案大致相同。

3觀察指標(biāo)

3.1認(rèn)知功能的評價(jià)采用雙盲法分別于入院即時(T0)，治療開始第1天(T1)、第2天(T2)、第3天(T3)、第5天(T4)和第7天(T5)應(yīng)用簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)評定患者認(rèn)知功能，包括定向力(0～10分)、重復(fù)能力和記憶力(0～6分)、計(jì)算能力(0～5分)和語言能力(0～9分)，評分范圍0～30分。MMSE評分28～30分為正常，無認(rèn)知功能障礙，MMSE評分﹤28分認(rèn)為出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙(24～27分為輕度認(rèn)知功能障礙，19～23分為中度認(rèn)知功能障礙，0～18分為重度認(rèn)知功能障礙[5])。

3.2血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)和S100β含量抽取患者入院即時(T0)，治療開始第1天(T1)、第2天(T2)、第3天(T3)、第5天(T4)和第7天(T5)靜脈血樣，離心后取血清置于-80℃冰箱內(nèi)保存待用，酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清NSE和S100β含量(試劑盒購自上海信譽(yù)生物科技有限公司)。

3.3臨床療效相關(guān)情況觀察兩組患者近期(28d)多器官功能衰竭綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)、膿毒癥、低血糖(<3.8mmol/L為低血糖[6])發(fā)生率及病死率。

4統(tǒng)計(jì)分析

結(jié)　果

1兩組患者一般情況比較

兩組患者一般情況，包括年齡、性別構(gòu)成、身高、體重、受教育程度、燒傷面積和入院即時血糖和糖化血紅蛋白差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

2治療期間MMSE評分及認(rèn)知功能障礙發(fā)生率

組間比較：治療第2～7天，強(qiáng)化組MMSE評分顯著高于相應(yīng)時間點(diǎn)常規(guī)組，認(rèn)知功能障礙發(fā)生率明顯低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

組內(nèi)比較：與入院即時比較，常規(guī)組和強(qiáng)化組分別從治療第5～7天和第2～7天MMSE評分顯著升高，認(rèn)知功能障礙發(fā)生率下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2、3。

3治療過程中患者血清NSE和S100β含量變化

組間比較：治療第2～7天，強(qiáng)化組患者血清NSE和S100β含量顯著低于相應(yīng)時間點(diǎn)常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

組內(nèi)比較：與入院即時比較，常規(guī)組和強(qiáng)化組分別從治療第5～7天和第2～7天血清NSE和S100β含量下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4、5。

4兩組患者近期臨床療效相關(guān)情況

與常規(guī)組比較，強(qiáng)化組治療近期(28d)MODS、膿毒癥發(fā)生率顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，低血糖發(fā)生率及病死率組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表6。

表1　兩組患者一般情況比較

表2　兩組患者M(jìn)MSE評分比較

與常規(guī)組比較：*P<0.05，**P<0.01；與T0比較：#P<0.05，##P<0.01

表3　兩組患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生率(%)

與常規(guī)組比較：*P<0.05,**P<0.01；與T0比較：#P<0.05，##P<0.01

表4　兩組患者血清NSE含量變化

與常規(guī)組比較:*P<0.05,**P<0.01；與T0比較:#P<0.05，##P<0.01

表5　兩組患者血清S100β含量變化

與常規(guī)組比較：*P< 0.05,**P<0.01；與T0比較：#P<0.05，##P<0.01

表6　兩組患者近期臨床療效相關(guān)情況比較(%)

與常規(guī)組比較：*P<0.05

討　論

重度燒傷常伴發(fā)應(yīng)激性高血糖，高血糖狀態(tài)持續(xù)存在會導(dǎo)致機(jī)體燒傷休克期過渡不平穩(wěn)，感染期延長，創(chuàng)面愈合困難，增加病程中MODS和膿毒癥等的發(fā)生，這已成為重度燒傷死亡率居高不下的一個獨(dú)立因素。目前認(rèn)為高血糖與應(yīng)激狀態(tài)下機(jī)體交感神經(jīng)興奮，兒茶酚胺、糖皮質(zhì)激素、胰高血糖素等促糖激素分泌有關(guān)，同時胰島B細(xì)胞功能受損、組織糖利用障礙、胰島素抵抗等因素也是導(dǎo)致機(jī)體持續(xù)遭受高糖攻擊的重要原因[7]。嚴(yán)重?zé)齻颊哂绕涫抢夏昊颊哂捎诓〕讨畜w液大量丟失，循環(huán)和神經(jīng)內(nèi)分泌因子再分布，腦組織灌注減少，酸性物質(zhì)堆積，導(dǎo)致大腦皮層結(jié)構(gòu)或功能不同程度受損，引發(fā)認(rèn)知功能障礙[8]。

應(yīng)激和炎癥是認(rèn)知功能障礙的誘發(fā)因素之一，而在嚴(yán)重?zé)齻睦夏昊颊咧袘?yīng)激性高血糖與認(rèn)知功能障礙常常相伴出現(xiàn)，且燒傷程度越重、血糖增高越明顯，對認(rèn)知功能影響也越大。Jeschke等[9]實(shí)驗(yàn)證明對應(yīng)激狀態(tài)下的機(jī)體給予外源性胰島素不僅可以有效控制高血糖狀態(tài)，還可以改善神經(jīng)系統(tǒng)功能，減少病理性損害。目前，對于重癥患者并發(fā)應(yīng)激性高血糖時實(shí)施胰島素治療，將血糖水平控制在什么范圍并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。依據(jù)美國波特蘭標(biāo)準(zhǔn)，血糖水平在6.0～8.0mmol/L可有效改善患者預(yù)后，其死亡率、傷口感染率與非糖尿病患者無差異，但有發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。持續(xù)的低血糖不僅增加了腦功能障礙和心、腦血管意外的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重的還會危及生命。而Bellomo和Egi[10]認(rèn)為，血糖水平安全范圍為8.0～10.0mmol/L，這可以降低低血糖的發(fā)生率，且患者預(yù)后與血糖控制在6.0～8.0mmol/L水平的患者并無差異。本實(shí)驗(yàn)對受試者實(shí)施胰島素強(qiáng)化和常規(guī)兩種治療方案，分別將兩組患者血糖控制在6.0～8.0mmol/L和8.1～10.0mmol/L，旨在觀察不同血糖水平對老年患者認(rèn)知功能和預(yù)后的影響。結(jié)果顯示，治療第2～7天，強(qiáng)化組MMSE評分顯著高于相應(yīng)時間點(diǎn)常規(guī)組，認(rèn)知功能障礙發(fā)生率明顯降低。有文獻(xiàn)報(bào)道[10]胰島素腦保護(hù)作用主要與以下機(jī)制相關(guān)：(1)胰島素可以維護(hù)血腦屏障的完整性，減輕線粒體腫脹，促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)Ca2+外流，增加細(xì)胞外-氨基丁酸(GABA)的釋放，抑制凋亡，減少神經(jīng)元損傷。NSE和S100β是神經(jīng)系統(tǒng)損傷較敏感和特異的化學(xué)標(biāo)記物，廣泛存在于腦細(xì)胞內(nèi)。目前認(rèn)為當(dāng)認(rèn)知功能障礙發(fā)生時，神經(jīng)細(xì)胞遭受缺血低氧、炎癥因子及應(yīng)激損傷，細(xì)胞膜通透性改變。神經(jīng)細(xì)胞受損時，NSE及S100β等損傷標(biāo)記物會大量漏出，通過血腦屏障入血，通過監(jiān)測外周血NSE及S100β水平可一定程度反映患者腦損傷情況。結(jié)果顯示胰島素強(qiáng)化組在治療第2～7天，血清NSE和S100β含量明顯低于常規(guī)組，此結(jié)果與兩組MMSE評分相一致。同時，通過體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證明，胰島素還對膽堿能和多巴胺能神經(jīng)元有促生長作用。(2)胰島素可以影響海馬突觸的可塑性進(jìn)而影響學(xué)習(xí)記憶功能，還能減少淀粉樣蛋白(Aβ)的生成，促進(jìn)其降解，而Aβ的聚集與認(rèn)知功能的改變密切相關(guān)。它還能提高胰島素樣生長因子水平，胰島素樣生長因子對腦損傷或生理性衰老所致的認(rèn)知損傷和空間記憶都有積極的作用[11]。此外，胰島素自身的降糖和抗炎作用在改善認(rèn)知功能方面也不容忽視，它可以改善燒傷后機(jī)體的負(fù)氮平衡，促進(jìn)創(chuàng)基的修復(fù)，調(diào)節(jié)腦代謝，減少神經(jīng)毒性。

重癥燒傷患者機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，常常表現(xiàn)為容量不足、血糖異常升高及過度炎性反應(yīng)，加之燒傷本身的病程特點(diǎn)往往波及機(jī)體多個器官，出現(xiàn)MODS、膿毒癥等嚴(yán)重并發(fā)癥。本研究表明胰島素強(qiáng)化治療不僅可以穩(wěn)定血糖，還可以有效降低MODS和膿毒癥發(fā)生率，改善預(yù)后。這可能與胰島素通過參與細(xì)胞及體液免疫，改變炎癥介質(zhì)趨化、吞噬功能，同時活化內(nèi)皮細(xì)胞，改善血液及有害物滯留，中斷感染和功能不全的惡性循環(huán)有關(guān)。

綜上所述，對重度燒傷并發(fā)應(yīng)激性高血糖的老年患者實(shí)施胰島素強(qiáng)化治療，可以改善患者早期認(rèn)知功能，減少M(fèi)ODS和膿毒癥發(fā)生率。但在胰島素的使用過程中，臨床工作者應(yīng)做到精密調(diào)控和及時干預(yù)，以期取得更有效而安全的療效。

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(本文編輯： 秦楠)

Effects of insulin intensive therapy on early cognitive function and prognosis of elderly patients with severe burn complicated with stress hyperglycemia

SUN Yong1,FAN Wei2,WANG Guang-jun1,YU Guo-jun1,ZHANG Da-wei1

(1.Department of Burn and Plastic Surgery,Huai’an First People’s Hospital,Nanjing Medical University，Huai’an223300,China；2.Department of Anesthesiology,Huai’an First People’s Hospital,Nanjing Medical University，Huai’an223300,China)

ObjectiveTo investigate the effects of insulin intensive therapy on early cognitive function, contents of NSE and S100β and prognosis of elderly patients with severe burn complicated with stress hyperglycemia. MethodsEighty elderly patients with severe burn complicated with stress hyperglycemia were randomly divided into intensive group(n=40) and conventional group(n=40). Insulin intensive therapy was given to the patients in the intensive group to maintain blood glucose level at 6.0-8.0mmol/L ofter admission. Blood glucose level of patients in the conventional group was maintained at 8.1-10.0mmol/L under routine clinical treatment. MMSE(mini-mental state examination) score and the incidence rate of cognitive dysfunction were measured at the time of admission(T0) and at 1d(T1),2d(T2),3d(T3),5d(T4),7d(T5) after treatment. Also,the serum contents of NSE and S100β were determined at the same time as before. The incidence rates of MODS,sepsis,hypoglycemia and death were recorded in the two groups. ResultsMMSE scores in the intensive group were higher,while the incidence rates of cognitive dysfunction and the serum contents of NSE and S100β were lower than those of the conventional group from T2-T5(P<0.05). Compared with T0,MMSE scores in the intensive group and conventional group were increased at T2-T5and at T4-T5respectively,while cognitive dysfunction and the serum contents of NSE and S100β were decreased(P<0.05). Incidence rate of MODS and sepsis were obviously lower in the intensive group than the conventional group after insulin intensive therapy. ConclusionInsulin intensive therapy can improve cognitive function,reduce incidence rates of MODS and sepsis,and decrease serum contents of NSE and S100β of elderly patients with severe burn complicated with stress hyperglycemia.

burn; insulin； hyperglycemia; cognitive dysfunction； elderly

1009-4237(2016)09-0549-04

223300 江蘇，南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院燒傷整形科(孫勇，王光軍，於國軍，張大維)，麻醉科(范薇)

R 644

A

10.3969/j.issn.1009-4237.2016.09.011

2015-09-05;

2015-12-11)