應(yīng)用腎功能和腎損傷標(biāo)志分子及腎血流變聯(lián)合檢測(cè)評(píng)價(jià)阿魏酸哌嗪聯(lián)合厄貝沙坦治療糖尿病腎病的意義

王智霞　喬玉春

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·論著·

應(yīng)用腎功能和腎損傷標(biāo)志分子及腎血流變聯(lián)合檢測(cè)評(píng)價(jià)阿魏酸哌嗪聯(lián)合厄貝沙坦治療糖尿病腎病的意義

王智霞喬玉春

目的探討阿魏酸哌嗪分散片聯(lián)合厄貝沙坦片治療糖尿病腎病對(duì)患者腎損傷標(biāo)志性蛋白、腎血流變學(xué)的影響，并對(duì)臨床療效進(jìn)行分析。方法136例患者隨機(jī)分為對(duì)照組和聯(lián)合組，每組68例。對(duì)照組采用飲食及生活方式干預(yù)、降糖藥物控制血糖，厄貝沙坦片口服，初始劑量0.15 g/d，增量至0.3 g/d。聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用阿魏酸哌嗪分散片，口服，100～200 mg/次，3次/d。2組均服用藥8周。觀察2組患者治療前后腎功能(血肌酐、尿素氮、尿微量白蛋白/肌酐、尿微量蛋白排泄率)、腎損傷標(biāo)志性蛋白(尿總蛋白、尿β2微球蛋白、尿視黃醇結(jié)合蛋白)、腎血流變學(xué)(全血黏度、血漿黏度、全血還原黏度、血小板聚集率、纖維蛋白原、紅細(xì)胞壓積)水平，并對(duì)治療8周后臨床效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果聯(lián)合組治療后血肌酐、尿微量蛋白排泄率、尿素氮、尿微量白蛋白/肌酐水平顯著低于治療前和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對(duì)照組治療后除外尿素氮與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，其余指標(biāo)均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合組治療后尿總蛋白、尿β2微球蛋白、尿視黃醇結(jié)合蛋白水平顯著低于治療前和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組治療后尿總蛋白水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，尿β2微球蛋白、尿視黃醇結(jié)合蛋白水平低于治療前，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。聯(lián)合治療組全血黏度、血漿黏度、全血還原黏度、血小板聚集率、纖維蛋白原、紅細(xì)胞壓積水平顯著低于治療前和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對(duì)照組除外紅細(xì)胞壓積，其余指標(biāo)均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合組治療后有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論阿魏酸哌嗪分散片聯(lián)合厄貝沙坦片治療糖尿病腎病可以明顯減少尿蛋白排泄、降低血黏度，增加腎臟血液灌注，從而改善患者腎臟功能。

腎病，糖尿病；阿魏酸哌嗪；厄貝沙坦；腎功能；血流變學(xué)；治療結(jié)果

隨著糖尿病患者發(fā)病人數(shù)的不斷增加，糖尿病腎病發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，國(guó)內(nèi)研究表明，我國(guó)2型糖尿病患者糖尿病腎病發(fā)病率為9.02%～28.4%，60歲以上人群發(fā)病率可達(dá)46.6%[1，2]。糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，主要集中在多元醇代謝通路的激活、蛋白質(zhì)的非酶糖基化、血液流變學(xué)改變、細(xì)胞因子的作用和相關(guān)的基因背景[3]。因此，糖尿病腎病的治療主要集中在降低血壓、治療微量白蛋白尿。研究發(fā)現(xiàn)，阿魏酸哌嗪對(duì)狼瘡腎炎、慢性腎小球腎炎患者具有改善貧血、腎功能、減少尿蛋白的功效[4]，此外其還具有改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、改善微循環(huán)的作用[5]。厄貝沙坦在臨床應(yīng)用廣泛，其降壓效果確切，能夠調(diào)節(jié)患者血脂、尿微量蛋白和相關(guān)因子的表達(dá)水平，對(duì)腎臟有一定保護(hù)作用[6]。本研究通過(guò)阿魏酸哌嗪聯(lián)合厄貝沙坦治療糖尿病腎病，研究二者對(duì)患者腎損傷標(biāo)志性蛋白、腎血流變學(xué)的影響，探討其臨床治療效果，報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇我院2014年11月至2015年12月住院治療的糖尿病腎病患者136例，入選患者均符合“糖尿病腎病防治專(zhuān)家共識(shí)(2014年版)”相關(guān)確診標(biāo)準(zhǔn)[11]，其中男84例，女52例；年齡45～76歲，平均年齡(50±11)歲；體重指數(shù)21～26 kg/m2，平均(22±3)；糖尿病病程8～16年，平均病程(12±5)年；糖尿病腎病病程5～34個(gè)月，平均(16±6)個(gè)月；糖尿病腎病分期：Ⅲ期79例(58.1%)，Ⅳ期57例(41.9%)。入選患者隨機(jī)分為對(duì)照組和聯(lián)合組，每組68例。對(duì)照組男43例，女25例；年齡46～75歲，平均年齡(49±12)歲；體重指數(shù)21～25 kg/m2,平均(21±4)；糖尿病病程9～15年，平均病程(13±4)年；糖尿病腎病病程5～32個(gè)月，平均(15±5)個(gè)月；糖尿病腎病分期：Ⅲ期39例(57.4%)，Ⅳ期29例(42.6%)。聯(lián)合組男41例，女27例；年齡45～76歲，平均年齡(51±12)歲；體重指數(shù)22～26 kg/m2，平均(23±4)kg/m2；糖尿病病程8～16年，平均病程(14±3)年；糖尿病腎病病程 6～34個(gè)月，平均(17±7)個(gè)月；糖尿病腎病分期：Ⅲ期40例(58.8%)，Ⅳ期28例(41.2%)。2組性別比、年齡、體重指數(shù)、糖尿病病程、糖尿病腎病病程、分期等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.2入選與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1入選標(biāo)準(zhǔn)：①患者符合“糖尿病腎病防治專(zhuān)家共識(shí)(2014年版)”[7]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者血糖水平平穩(wěn)；③患者有良好的認(rèn)識(shí)，意識(shí)清晰，能配合檢查、治療；④患者和(或)家屬知情同意，并簽署知情同意書(shū)。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他原因?qū)е碌哪I臟損害，如高血壓、腎小球腎炎、感染、梗阻等；②患者血糖水平控制不佳，甚至出現(xiàn)酮癥酸中毒；③嚴(yán)重的心、肝等功能不全者；④惡性腫瘤患者；⑤近期使用ARB類(lèi)或抗凝藥物；⑥對(duì)治療中藥物成分過(guò)敏者；⑦孕產(chǎn)婦或哺乳期女性；⑧患者和(或)家屬不同意進(jìn)行相關(guān)治療。

1.3治療方法

1.3.1對(duì)照組：①飲食及生活方式：低蛋白飲食，可以減少蛋白尿，改善糖尿病腎病并發(fā)癥、延緩腎功能。適量運(yùn)動(dòng)、戒煙戒酒。②血糖：應(yīng)用胰島素、刺激胰島β細(xì)胞藥物、胰島素增敏劑及α葡萄糖苷酶抑制劑進(jìn)行配伍治療，其中雙胍類(lèi)可造成蓄積產(chǎn)生乳酸性酸中毒，噻唑烷二酮類(lèi)可導(dǎo)致水腫，加重充血性心理衰竭，需要慎用，葡萄糖苷酶抑制劑主要經(jīng)腎臟代謝，腎功能?chē)?yán)重受損患者應(yīng)慎用。對(duì)患者血糖水平應(yīng)實(shí)時(shí)監(jiān)控，并對(duì)降糖藥物進(jìn)行劑量或藥品的調(diào)整，糖化血紅蛋白水平控制在7%～9%[8]。③降壓：高血壓是糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展的主要原因之一，首選血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類(lèi)藥物。本研究使用ARB類(lèi)藥物厄貝沙坦片(商品名：安博維，法國(guó) Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC生產(chǎn)，注冊(cè)證號(hào)：H20080074)0.15 g/片，口服，初始劑量0.15 g/d，增量至0.3 g/d。服用8周。

1.3.2聯(lián)合組：在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，加用阿魏酸哌嗪分散片(山東希爾康泰藥業(yè))，50 mg/片，口服，100～200 mg/次，3次/d。服用8周。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1腎功能檢測(cè)：采集患者清晨空腹肘靜脈血5 ml，測(cè)定患者血肌酐水平；收集患者清晨中段尿檢測(cè)患者尿素氮、尿微量白蛋白/肌酐水平，采用羅氏Modular全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行測(cè)定。同時(shí)測(cè)定尿微量蛋白排泄率。

1.4.2腎損傷標(biāo)志性蛋白：收集患者清晨中段尿，采用免疫透射比濁法測(cè)定尿總蛋白、尿β2微球蛋白、尿視黃醇結(jié)合蛋白，試劑盒購(gòu)買(mǎi)自上海北加生化試劑有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒要求進(jìn)行操作。

1.4.3血液流變學(xué)檢測(cè)：采用愛(ài)德華(上海)醫(yī)療用品有限公司生產(chǎn)的血液流變學(xué)檢測(cè)儀進(jìn)行測(cè)定患者全血黏度、血漿黏度、全血還原黏度、血小板聚集率、纖維蛋白原、紅細(xì)胞壓積。

1.5療效判定根據(jù)患者治療8周后尿蛋白水平進(jìn)行評(píng)定，顯效：尿蛋白水平下降>50%；有效：尿蛋白水平下降20%～50%；無(wú)效：尿蛋白水平下降<20%。有效率=顯效率+有效率。

2　結(jié)果

2.12組治療前后腎功能檢測(cè)2組治療前血肌酐、尿微量蛋白排泄率、尿素氮、尿微量白蛋白/肌酐水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。聯(lián)合組治療后血肌酐、尿微量蛋白排泄率、尿素氮、尿微量白蛋白/肌酐水平顯著低于治療前和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對(duì)照組治療后除外尿素氮與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，其余指標(biāo)均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

組別血肌酐(μmol/L)治療前治療后尿微量蛋白排泄率(μg/min)治療前治療后尿素氮(mmol/L)治療前治療后尿微量白蛋白/肌酐(μg/mg)治療前治療后對(duì)照組99±1589±12*88±2571±23*7.5±3.37.1±2.0183±25154±19*聯(lián)合組98±1663±10*#87±2457±19*#7.7±2.96.3±1.8*#179±27121±16*#

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

2.22組治療前后腎損傷標(biāo)志性蛋白水平比較2組治療前尿總蛋白、尿β2微球蛋白、尿視黃醇結(jié)合蛋白水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，聯(lián)合組治療后尿總蛋白、尿β2微球蛋白、尿視黃醇結(jié)合蛋白水平顯著低于治療前和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組治療后尿總蛋白水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，尿β2微球蛋白、尿視黃醇結(jié)合蛋白水平低于治療前，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.32組治療前后血液流變學(xué)檢測(cè)水平比較2組治療前全血黏度、血漿黏度、全血還原黏度、血小板聚集率、纖維蛋白原、紅細(xì)胞壓積水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。聯(lián)合治療組全血黏度、血漿黏度、全血還原黏度、血小板聚集率、纖維蛋白原、紅細(xì)胞壓積水平顯著低于治療前和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對(duì)照組除外紅細(xì)胞壓積，其余指標(biāo)均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2　2組治療前后腎損傷標(biāo)志性蛋白水平比較　±s

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

表3　2組治療前后血液流變學(xué)檢測(cè)水平比較　±s

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

2.42組療效比較聯(lián)合組治療后有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4　2組療效比較　例(%)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

3　討論

國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，年齡、病程、纖維蛋白原、血肌酐、血壓等是糖尿病腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)尿微量蛋白水平還可以預(yù)測(cè)糖尿病腎病的進(jìn)展程度[9]。糖尿病腎病治療主要集中在控制血糖、控制血壓、飲食療法[10]。厄貝沙坦被列入糖尿病腎病降壓的一線用藥，阿魏酸哌嗪具有降低腎小球高灌注、高壓力、高濾過(guò)，控制血壓，同時(shí)還能夠降低血漿血管緊張素Ⅱ、血清肌酐、尿蛋白水平，調(diào)節(jié)繼發(fā)的脂代謝紊亂[7，9,11]。

高毅濱[12]對(duì)小鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，阿魏酸哌嗪具有延長(zhǎng)凝血時(shí)間，具有抗凝作用。糖尿病腎病患者應(yīng)用阿魏酸哌嗪聯(lián)合鹽酸羅格列酮能顯著改善患者蛋白尿、血肌酐、減少患者血清炎性因子水平[13]。高血壓可以加快糖尿病腎病的進(jìn)展，同時(shí)也是患者心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素。研究表明，科學(xué)的進(jìn)行高血壓控制可以降低糖尿病腎病患者的尿蛋白水平，同時(shí)延緩腎臟損傷的進(jìn)一步發(fā)展[14]。本研究應(yīng)用阿魏酸哌嗪分散片聯(lián)合厄貝沙坦片治療糖尿病腎病，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組治療后血肌酐、尿微量蛋白排泄率、尿素氮、尿微量白蛋白/肌酐水平顯著低于治療前和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對(duì)照組治療后除外尿素氮與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，其余指標(biāo)均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合組治療后尿總蛋白、尿β2微球蛋白、尿視黃醇結(jié)合蛋白水平顯著低于治療前和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組治療后尿總蛋白水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，尿β2微球蛋白、尿視黃醇結(jié)合蛋白水平低于治療前，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。聯(lián)合治療組全血黏度、血漿黏度、全血還原黏度、血小板聚集率、纖維蛋白原、紅細(xì)胞壓積水平顯著低于治療前和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對(duì)照組除外紅細(xì)胞壓積，其余指標(biāo)均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合組治療后有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說(shuō)明患者通過(guò)治療可以延緩腎功能、減少腎功能損害，降低血液黏度，臨床獲益較好。

綜上所述，阿魏酸哌嗪分散片聯(lián)合厄貝沙坦片治療糖尿病腎病可以明顯減少尿蛋白排泄、降低血黏度，增加腎臟血液灌注，從而改善患者腎臟功能。

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2016-01-05)