前列地爾聯(lián)合川芎嗪對慢性淤膽型肝炎肝功能及肝纖維化指標的影響

石栓柱　古玉茹　田志新　張曄

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·論著·

前列地爾聯(lián)合川芎嗪對慢性淤膽型肝炎肝功能及肝纖維化指標的影響

石栓柱古玉茹田志新張曄

目的觀察前列地爾聯(lián)合川芎嗪治療慢性淤膽型肝炎的臨床療效及其安全性。方法將91例慢性淤膽型肝炎患者隨機分為2組。對照組45例予還原型谷胱甘肽、熊去氧膽酸膠囊治療，治療組46例在對照組治療基礎(chǔ)上加用前列地爾聯(lián)合川芎嗪治療，2組均治療30 d后統(tǒng)計臨床療效，并觀察2組治療前后肝功能[血清總膽紅素(TBiL)、結(jié)合膽紅素(DBiL)、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)]及肝纖維化[透明質(zhì)酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(ⅣC)]指標變化。結(jié)果治療組總有效率87.0%，對照組75.6%，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。2組治療后TBiL、DBiL、ALP、GGT、ALT均降低(P<0.05)，且治療組降低優(yōu)于對照組(P<0.05)。2組治療后HA、LN、PCⅢ、ⅣC均降低，與本組治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且治療組降低優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療期間2組均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。結(jié)論前列地爾聯(lián)合川芎嗪治療慢性淤膽型肝炎臨床療效顯著，且能改善肝功能及肝纖維化指標。

慢性淤膽型肝炎；前列地爾；川芎嗪；肝功能；肝纖維化

淤膽型肝炎又稱膽小管型肝炎，慢性淤膽型肝炎長期高膽紅素血癥可引起肝細胞凝固性或液化性壞死等多種系統(tǒng)損傷，容易演變成重型肝炎及膽汁淤積型肝硬化，預后較差而嚴重威脅患者的生命健康[1]。目前，針對慢性淤膽型肝炎病理機制的各環(huán)節(jié)應(yīng)用不同藥物進行治療，但起效較慢且大多數(shù)藥物不良反應(yīng)和禁忌證較多。前列地爾注射液是前列腺素E1的微球體制劑，臨床觀察發(fā)現(xiàn)其對高膽紅素血癥具有較好的療效[2,3]。川芎嗪具有改善微循環(huán)、抗血小板聚集、抗脂質(zhì)過氧化損傷，阻斷肝細胞凋亡，改善肝功能的作用[4,5]。我們在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用前列地爾聯(lián)合川芎嗪治療慢性淤膽型肝炎46例，并與還原型谷胱甘肽、熊去氧膽酸膠囊治療45例對照觀察，結(jié)果如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2014年5月至2016年1月河北省張家口市傳染病醫(yī)院五病區(qū)住院的慢性淤膽型肝炎患者91例，隨機分為2組。治療組46例，男33例，女13例；年齡19～48歲，平均年齡(33.7±3.7)歲；病程2～6年，平均(3.2±5.3)年。對照組45例，男32例，女13例；年齡18～49歲，平均年齡(33.6±3.2)歲；病程2～7年，平均(3.5±5.1)年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2診斷標準入選病例均符合《2013年膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識》中病毒性肝炎導致的膽汁淤積性肝病的診斷標準[6]。所有患者均排除肝外膽汁淤積、慢性重型肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、藥物性膽汁淤積等可導致黃疸的其他特定疾病。

1.3納入標準(1)符合乙肝后慢性淤膽型肝炎的西醫(yī)診斷標準。(2)年齡18～55歲，性別不限。(3)知情同意，志愿受試，依從性好并簽署知情同意書者。

1.4排除標準(1)年齡18歲以下或55歲以上。(2)慢性乙型肝炎急性活動期、慢性重型肝炎、自身免疫性肝病、失代償期肝硬化及其他機械性梗阻所引起的黃疸者。(3)嚴重心腦血管、肺、腎和造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病者，精神病及腫瘤患者。(4)妊娠及哺乳期女性。(5)過敏體質(zhì)和對該藥成分過敏者。(6)未按規(guī)定服藥，或中斷治療，無法判定療效者。(7)正在參加其他藥物臨床試驗者。

1.5治療方法

1.5.1對照組:給予休息，高熱量、維生素豐富而易于消化飲食?；A(chǔ)護肝治療,注射用還原型谷胱甘肽(上海復旦復華藥業(yè)有限公司)1.2 g加入250 ml葡萄糖注射液靜脈滴注，1次/d；熊去氧膽酸膠囊(四川科瑞德制藥有限公司生產(chǎn)，13～15 mg·kg-1·d-1),分3次服，每日最多不超過1 000 mg；肝素鈉注射液(江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn))6 250 U加入0.9%氯化鈉注射液150 ml，靜脈滴注,2次/d；對于符合抗病毒指征者，行抗病毒治療。治療30 d后統(tǒng)計臨床療效。

1.5.2治療組:對照組治療基礎(chǔ)上加用川芎嗪注射液 (天津金耀氨基酸有限公司生產(chǎn))120 mg 加入5%葡萄糖250 ml，1次/d,靜脈滴注；前列地爾注射液(西安力邦制藥有限公司)10 μl加入250 ml 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，1次/d。治療30 d后統(tǒng)計臨床療效。

1.6觀察指標及療效判定標準

1.6.1觀察指標:①臨床癥狀和體征觀察：A身目俱黃：無身目小便發(fā)黃者0分；患者身目小便發(fā)黃，色淡者計2分；身目小便俱黃者計4分；身目小便發(fā)黃，色深黃者計6分。B兩脅脹痛：無脅肋疼痛者0分；患者兩脅隱隱作痛，不影響正常學習和工作者計2分；如果疼痛較重且持續(xù)時間較長者計4分；如果疼痛劇烈，嚴重干擾正常學習和工作者計6分。C皮膚瘙癢：無皮膚瘙癢者0分；患者皮膚瘙癢，不干擾正常學習和工作者計1分；如果整日皮膚瘙癢者計2分；皮膚瘙癢，影響睡眠并見抓痕者計3分。D大便粘滯不爽：無大便粘滯不爽者為0分；患者大便不成形，2～3次/d者計1分；如果出現(xiàn)大便粘滯不爽，3～5次/d者計2分；大便溏稀且每日超過5次者計3分。服藥治療期間，每3天觀察記錄。②血液生化檢測：檢測血清總膽紅素(TBiL)、結(jié)合膽紅素(DBiL)、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)。服藥治療期間，每周檢測記錄。③血清肝纖維化指標檢測：檢測透明質(zhì)酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(ⅣC)。服藥治療期間，每周檢測記錄。④安全性觀察：不良事件；血、尿、糞常規(guī)檢測，腎功能，心電圖等,治療前后各檢查1次；腹部B超檢查每2周1次，以了解肝臟形態(tài)及門靜脈變化等情況。

1.6.2療效標準:顯效：黃疸消退,自覺癥狀消失,肝脾恢復正?；蛎黠@回縮，肝功能基本恢復正常,癥候積分減分率≥70%；有效：臨床癥狀及體征均有明顯好轉(zhuǎn),偶有肝區(qū)不適或者納差、乏力,肝功能指標改善幅度在50%以上且未完全正常，癥候積分減分率70%>且≥30%；無效：臨床癥狀、體征均無明顯改善，肝功能指標未改善或升高，癥候積分減分率<30%[7]。

2　結(jié)果

2.12組臨床療效比較治療組總有效率高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1　2組臨床療效比較　例(%)

注：與對照組比較，*P<0.05

2.22組治療前后臨床癥候評分比較2組治療后癥候評分均明顯下降(P<0.05)，治療組下降優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表2。

表2　2組治療前后癥候評分比較　n=35,分，±s

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.32組治療前后TBiL、DBiL、ALP、GGT、ALT比較2組治療后TBiL、DBiL、ALP、GGT、ALT均降低，與本組治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且治療組降低優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

組別TBiL(μmol/L)DBiL(μmol/L)ALP(U/L)GGT(U/L)ALT(U/L)治療組(n=46) 治療前95.51±17.2748.36±31.13106.45±18.56115.19±24.6151.32±22.08 治療后26.67±25.39*#19.11±16.43*#62.39±34.75*#66.54±26.40*#37.12±21.44*#對照組(n=45) 治療前93.16±19.5847.25±29.22105.64±20.41116.73±23.7852.10±23.13 治療后49.32±23.25*29.21±17.38*79.32±35.44*83.57±28.39*48.23±22.67*

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.42組治療前后HA、LN、PCⅢ、ⅣC變化比較2組治療后HA、LN、PCⅢ、ⅣC均降低，與本組治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且治療組降低優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

2.5安全性指標檢測2組治療期間，均無不良事件發(fā)生，無脫落。治療后，經(jīng)復查生命體征、血尿糞常規(guī)、腎功能及心電圖均未發(fā)現(xiàn)異常變化。

3　討論

慢性淤膽型肝炎是在肝炎后肝硬化或慢性肝炎基礎(chǔ)上，兼以肝內(nèi)膽汁淤積為主要臨床表現(xiàn)的一組臨床綜合征[8]，以皮膚瘙癢、大便顏色變淺及持續(xù)不退的高黃疸為臨床特征的疾病，肝功能檢測顯示出高黃疸與轉(zhuǎn)氨酶增高不成比例，即所謂“膽酶分離”的特點，容易誤診為慢性重型肝炎或者進展為慢性膽汁性肝硬化[9]。慢性淤膽型肝炎與具有自限性的急性淤膽型肝炎不同，其毛細膽管、膽小管對膽紅素的排泄及分泌減退以及肝細胞損傷后對膽紅素的轉(zhuǎn)化障礙是發(fā)生高膽紅素血癥的原因[10]。慢性淤膽型肝炎部分患者凝血酶原活動度(PTA)60%以下，大多患者轉(zhuǎn)氨酶水平較高，均提示存在肝細胞損害[11]。前列地爾是一種高生物活性物質(zhì)，屬天然前列腺素類物質(zhì)，其靶向作用是利用脂微球特殊親和力完成，使藥物能聚集于病變部位，從而免于在肺內(nèi)滅活[12]。前列地爾通過細胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶的激活，從而使血管平滑肌內(nèi)血小板及環(huán)磷酸腺苷水平增加，通過產(chǎn)生惰性血小板和血管擴張改善微循環(huán)，具有擴張外周血管和抗血小板活化聚集作用[13],還可穩(wěn)定細胞膜，抑制多種炎性因子如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1(IL-1)和氧自由基釋放及分泌，從而保護組織及細胞[14]。川芎嗪(又名四甲基吡嗪)是一種生物堿單體，從傘形科植物根中提取分離出來的，具有抗脂質(zhì)過氧化損傷，阻斷肝細胞凋亡，改善微循環(huán)，抗血小板聚集，改善肝功能的作用[15]。還原型谷胱甘肽為低分子活性肽，可促使機體蛋白質(zhì)、糖、脂肪代謝的作用，從而保護機體內(nèi)氧化還原系統(tǒng)，可保護肝臟細胞膜巰基酶和內(nèi)巰基，使肝臟細胞膜不被氧化，故可增加肝臟細胞膜的穩(wěn)定性[16]。另外還原型谷胱甘肽通過調(diào)節(jié)膽酸代謝，起到促進消化道對脂溶性維生素和脂肪吸收，而達到延緩病情發(fā)展的目的[17]。

表4　2組治療前后肝纖維化指標比較　±s

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

熊去氧膽酸是熊膽汁酸的主要成分，具有促進膽汁分泌、對抗疏水性膽酸的毒性和抗肝細胞及膽管上皮細胞凋亡及免疫調(diào)節(jié)作用。小劑量肝素鈉具有抗凝、抗血小板聚集、改善血液流態(tài)、降低血液粘滯度，改善肝臟微循環(huán)，增加肝臟血流量，促進肝細胞的修復與再生的作用。還可改善膽汁黏稠度，加快膽汁流量，有利于膽栓的溶解，促使黃疸消退。

觀察結(jié)果表明，治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。2組治療后TBiL、DBiL、ALP、GGT、ALT均降低(P<0.05)，且治療組降低優(yōu)于對照組(P<0.05)。2組治療后HA、LN、PCⅢ、ⅣC均降低(P<0.05)，且治療組降低優(yōu)于對照組(P<0.05)。治療期間2組均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。說明前列地爾聯(lián)合川芎嗪治療慢性淤膽型肝炎臨床療效顯著，且能改善肝功能及肝纖維化指標，值得臨床推廣應(yīng)用。

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075000河北省張家口市傳染病醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肝病科

R 575.1

A

1002-7386(2016)19-2977-03

2016-02-02)