氟康唑在隱球菌腦膜炎治療中的應(yīng)用探討

楊妙雄　石炎川陳躍鴻　陳柏齡　郭婷輝

福建省漳州市醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，福建漳州363000

氟康唑在隱球菌腦膜炎治療中的應(yīng)用探討

楊妙雄石炎川▲陳躍鴻陳柏齡郭婷輝

福建省漳州市醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，福建漳州363000

目的研究氟康唑在隱球菌腦膜炎治療中的應(yīng)用效果。方法我院2012年4月～2014年11月收治的40例隱球菌腦膜炎患者。按照簡(jiǎn)單隨機(jī)化法將40例患者分為對(duì)照組和試驗(yàn)組。對(duì)照組以兩性酶素B聯(lián)合氟康唑治療，試驗(yàn)組以單用氟康唑治療。觀察總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率、治療前和治療后患者電解質(zhì)鉀、氯、鈣和鈉水平的差異，以及腦脊液隱球菌菌數(shù)降低情況。結(jié)果（1）試驗(yàn)組和對(duì)照組總有效率相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；（2）試驗(yàn)組比對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；（3）治療前兩組電解質(zhì)鉀、氯、鈣和鈉水平相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組血鉀明顯降低，血氯、血鈉明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而血鈣則跟治療前無(wú)明顯變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（4）試驗(yàn)組相對(duì)照組腦脊液隱球菌菌數(shù)降低更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論單用氟康唑在隱球菌腦膜炎治療中的應(yīng)用效果確切，可有效降低腦脊液隱球菌菌數(shù)，但需要加強(qiáng)副作用的監(jiān)測(cè)，做到合理、安全用藥。

氟康唑；隱球菌腦膜炎；兩性酶素B；腦脊液隱球菌菌數(shù)

［Abstract］Objective To investigate the application effect of fluconazole in treatment of cryptococcal meningitis. Methods 40 patients with cryptococcal meningitis treated in our hospital from April 2012 to November 2014.Grouping method：Simple randomization.The 40 patients were divided into control group and study group.Patients in the control group were treated by amphotericin B combined with fluconazole，while patients in the study group were treated by single fluconazole.The overall response rate，incidence rate of adverse reaction，differences in electrolyte levels of potassium，chlorine，calcium，and sodium，reduction of microbial content of cerebrospinal fluid Cryptococcus were observed and compared.Results（1）The overall response rates in the study group and the control group were similar，without significant difference（P＞0.05）；（2）The incidence rate of adverse event was significantly lower in the study group than in the control group（P＜0.05）；（3）The electrolyte levels of potassium，chlorine，calcium，and sodium were similar between two groups before treatment，without significant difference（P＞0.05）；while after treatment，the level of potassium significantly increased and levels of chlorine and sodium significantly reduced in both groups，which was significantly different（P＜0.05）.There was no significant difference in level of calcium before and after treatment（P＞0.05）.（4）The reduction of microbial content of cerebrospinal fluid cryptococcus was more significant in the study group than in the control group（P＜0.05）.Conclusion Single use of fluconazole has definite effect in treatment of cryptococcal meningitis，which can effectively reduce the microbial content of cerebrospinal fluid cryptococcus.But more monitoring on incidence of adverse reactions is needed to ensure its rationality and safety.

［Key words］Fluconazole；Cryptococcal meningitis；Amphotericin B；Microbial content of cerebrospinal fluid cryptococcus

隱球菌腦膜炎是隱球菌對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成侵犯所致，其早期誤診率高，但晚期治療有效性降低，屬于難治性中樞神經(jīng)感染［1-3］。目前，隨著人類免疫缺陷病毒發(fā)病率、艾滋病發(fā)病率的逐年升高和糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，隱球菌腦膜炎發(fā)病率也有上升趨勢(shì)。隱球菌病作為一種深部真菌病，主要侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，約占隱球菌感染的80%，預(yù)后嚴(yán)重，死亡率高，因此，在確診后需及時(shí)進(jìn)行治療。目前臨床關(guān)于隱球菌腦膜炎尚無(wú)特效療法，導(dǎo)致隱球菌腦膜炎死亡率居高不下。有研究顯示，應(yīng)用兩性酶素B治療有一定效果，但內(nèi)臟傷害性大，長(zhǎng)期用藥可影響患者肝腎功能，部分患者不耐受。而近年來(lái)也有一些研究顯示，氟康唑治療隱球菌腦膜炎可提高生存率［4，5］?；诖?，本研究對(duì)氟康唑在隱球菌腦膜炎治療中的應(yīng)用效果進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

我院2012年4月～2014年11月收治的40例隱球菌腦膜炎患者。按照簡(jiǎn)單隨機(jī)化法將40例患者分為對(duì)照組和試驗(yàn)組。納入標(biāo)準(zhǔn)：腦膜炎患者腦脊液隱球菌涂片和（或）培養(yǎng)陽(yáng)性；或腦組織病理學(xué)見隱球菌；或腦脊液隱球菌抗原檢測(cè)陽(yáng)性者，為確診患者。試驗(yàn)組20例中男12例，女8例；年齡20～65歲，平均（40.34±8.29）歲。病程1 d～12周，平均（5.67±0.32）周。對(duì)照組20例中男13例，女7例；年齡21～65歲，平均（40.15±8.02）歲。病程1 d～12周，平均（5.65±0.36）周。兩組患者基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法

對(duì)照組以兩性酶素B（國(guó)藥準(zhǔn)字H13020284；華北制藥股份有限公司生產(chǎn)）聯(lián)合氟康唑（國(guó)藥準(zhǔn)字H20046541；遼源市泓源制藥有限公司）治療，在5%葡萄糖溶液500 mL中加入兩性酶素B，起始劑量（0.5～1）mg/d，第2天增加至2 mg/d，后隔天增加5～10 mg，直到以（0.5～1）mg/（kg·d）的劑量維持治療，并予氟康唑聯(lián)合治療，400 mg氟康唑靜脈滴注，每日1次，連用7 d后改為200 mg/d，好轉(zhuǎn)后改為口服（200 mg每天1次）；試驗(yàn)組以氟康唑治療，400 mg氟康唑靜脈滴注，每日1次，連用7 d后改為200 mg/d，好轉(zhuǎn)后改為口服［6］。兩組患者治療7～14 d。

1.3評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

完全應(yīng)答：腦膜炎癥狀、體征消失，經(jīng)生化檢查均顯示正常，腦脊液常規(guī)檢查正常，病原菌轉(zhuǎn)陰；部分應(yīng)答：腦膜炎癥狀、體征改善，經(jīng)生化檢查好轉(zhuǎn)，腦脊液常規(guī)檢查好轉(zhuǎn)，病原菌轉(zhuǎn)陰；無(wú)效：達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?（完全應(yīng)答+部分應(yīng)答）/總例數(shù)×100%［7］。

1.4觀察指標(biāo)

①總有效率；②不良反應(yīng)發(fā)生率；③治療前和治療后患者電解質(zhì)鉀、氯、鈣和鈉水平的差異。④腦脊液隱球菌菌數(shù)降低情況（取腦脊液標(biāo)本，以2000 rpm離心10 min，沉淀物涂片，加經(jīng)過(guò)過(guò)濾的優(yōu)質(zhì)細(xì)墨汁1滴，混合后加蓋玻片顯微鏡下檢查，并須進(jìn)一步作真菌培養(yǎng)）。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)；計(jì)數(shù)資料均以%表示，采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料均以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者總有效率比較

兩組總有效率相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1　兩組患者總有效率比較［n（%）］

2.2兩組患者治療前后電解質(zhì)鉀、氯、鈣和鈉水平比較

治療前兩組電解質(zhì)鉀、氯、鈣和鈉水平相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組血鉀明顯降低，血氯、血鈉明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而血鈣則跟治療前無(wú)明顯變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2　兩組患者治療前后電解質(zhì)鉀］氯］鈣和鈉水平相比較（±s，mmol/L）

表2　兩組患者治療前后電解質(zhì)鉀］氯］鈣和鈉水平相比較（±s，mmol/L）

注：與治療前比較，#表示P＜0.05

對(duì)照組20治療前治療后t值P值試驗(yàn)組20治療前治療后t值P值4.07±0.71 3.55±1.31#2.983 0.006 4.08±0.72 3.58±1.21#3.244 0.004 131.75±5.91 145.11±6.94#3.852 0.001 131.95±5.92 145.22±7.59#4.024 0.000 104.85±6.16 117.28±7.12#3.783 0.001 104.97±6.72 115.58±8.26#3.833 0.001 2.34±0.29 2.31±0.34 0.341 0.622 2.32±0.32 2.35±0.31 0.455 0.572

2.3兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

試驗(yàn)組比對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3　兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較［n（%）］

2.4兩組患者治療前后腦脊液隱球菌菌數(shù)比較

試驗(yàn)組比對(duì)照組腦脊液隱球菌菌數(shù)降低更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

3　討論

隱球菌腦膜炎為隱球菌對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成侵犯的深部真菌疾病，臨床長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素和糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療均可增加隱球菌腦膜炎的發(fā)病率，患者致殘率及死亡率高，總體預(yù)后差［8-9］。我市是蘑菇種植及肉鴿養(yǎng)殖大市，直接增加了該病的發(fā)病率，我們?nèi)胱〉幕颊叽蟛糠謴氖孪嚓P(guān)行業(yè)。

兩性酶素B治療隱球菌腦膜炎有一定效果，但副作用較大，可傷害內(nèi)臟，影響心臟、肝腎功能，且部分患者無(wú)法耐受，需中途轉(zhuǎn)其他藥物進(jìn)行治療［10，11］。另外，隱球菌腦膜炎用兩性酶素B治療需從小劑量開始，逐漸增加劑量，以減輕副作用，但可導(dǎo)致治療時(shí)間延長(zhǎng)，起效較慢，甚至部分患者在藥物起效前已經(jīng)出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至死亡。兩性霉素B脂質(zhì)體療效確切，副作用小，但治療費(fèi)用高，很難在臨床上推廣應(yīng)用，特別是隱球菌性腦膜炎患者大部分經(jīng)濟(jì)條件較差。氟康唑?yàn)樾滦涂拐婢幬?，其抗菌范圍廣，對(duì)念球菌、新型隱球菌均有效，有水溶性，吸收更好，可經(jīng)血腦屏障，快速發(fā)揮作用，控制病情進(jìn)展［12-14］。張秀敏［15］的研究顯示，44例使用了氟康挫治療的隱球菌腦膜炎患者中，有除有2例死亡外，其余的42例患者的治療效果都十分良好，且沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，跟我們的研究結(jié)果相似。由此可見，對(duì)隱球菌腦膜炎的治療，首選系統(tǒng)性抗真菌的金標(biāo)準(zhǔn)就是采用兩性霉素B，但由于肝、腎毒性大，很多患者不能耐受該藥物的治療；然而使用氟康唑可以作為補(bǔ)救治療的首選方案，早期足量長(zhǎng)療程應(yīng)用氟康唑可以用于治療絕大多數(shù)新型隱球菌腦膜炎患者。

本研究中，對(duì)照組以兩性酶素B聯(lián)合氟康唑治療；試驗(yàn)組以單用氟康唑治療。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組總有效率相似，治療后兩組血鉀明顯降低，血氯、血鈉明顯升高。但試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率更低，腦脊液隱球菌菌數(shù)降低更明顯，說(shuō)明氟康唑在隱球菌腦膜炎治療中的應(yīng)用效果確切，可有效降低腦脊液隱球菌菌數(shù)，但需要加強(qiáng)副作用的監(jiān)測(cè)，做到合理、安全用藥。

表4　兩組患者治療前后腦脊液隱球菌菌數(shù)比較（±s，mL）

表4　兩組患者治療前后腦脊液隱球菌菌數(shù)比較（±s，mL）

組別n 治療前治療后對(duì)照組試驗(yàn)組t值P值20 20 2883.39±642.77 2885.51±642.41 0.274 0.744 2027.39±213.57 1555.51±222.61 3.452 0.003

［1］姚志文，魯翔，沈沖，等.兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶或氟康唑治療艾滋病相關(guān)隱球菌腦膜炎效果的Meta分析［J］.中華傳染病雜志，2014，32（6）：353-356.

［2］徐斌，吳吉芹，區(qū)雪婷，等.隱球菌腦膜炎患者154例臨床特征及其抗真菌療效分析［J］.中華傳染病雜志，2010，28（1）：37-41.

［3］Takeuchi D，Akeda Y，Nakayama T，et al.The contribution of suilysin to the pathogenesis of streptococcus suis meningitis［J］.The Journal of Infectious Diseases，2014，209（10）：1509-1519.

［4］趙華真，曹亞輝，陳艷瓊，等.高劑量氟康唑治療難治性隱球菌腦膜炎的安全性與療效［J］.中華傳染病雜志，2015，33（3）：146-149.

［5］區(qū)雪婷，耿昌明，徐斌，等.氟康唑治療隱球菌腦膜炎24例臨床分析［J］.中華傳染病雜志，2009，27（6）：357-359.

［6］Patterson H，Saralahti A，Parikka M，et al.Adult zebrafish model of bacterial meningitis in streptococcus agalactiae infection［J］.Developmental and Comparative Immunology：Ontogeny，Phylogeny，Aging：The Official Journal of the International Society of Developmental and Comparative Immunology，2012，38（3）：447-455.

［7］楊波，徐建銀.氟康唑治療隱球菌腦膜炎的臨床分析［J］.中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2015，24（19）：166-167.

［8］嚴(yán)穎，麥麗，許文雄，等.氟康唑聯(lián)合氟胞嘧啶治療隱球菌性腦膜炎10年臨床分析［J］.中華傳染病雜志，2012，30（5）：293-296.

［9］Barichello T，Lemos JC，Generoso JS，et al.Evaluation of the brain-derived neurotrophic factor，nerve growth factor and memory in adult rats survivors of the neonatal menin gitis by Streptococcus agalactiae［J］.Brain Research Bul letin，2013，92：56-59.

［10］韓冰，王志紅，王明棟，等.非艾滋病相關(guān)隱球菌腦膜炎臨床分析［J］.河北醫(yī)藥，2013，35（6）：835-837.

［11］嚴(yán)穎，麥明，許文雄，等.兩性霉素B與氟康唑序貫、聯(lián)合治療非艾滋病相關(guān)隱球菌性腦膜炎［J］.中華傳染病雜志，2013，31（5）：295-298.

［12］Verma S，Landisch R，Quirk B，et al.Presumed hydrogen sulfide-mediated neurotoxicity after streptococcus angi nosus group meningitis［J］.The Pediatric Infectious Dis ease Journal，2013，32（2）：189-191.

［13］傅淑霞，張春霞，張麗萍，等.腎臟病患者糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療并發(fā)隱球菌腦膜炎的診斷和治療［J］.腦與神經(jīng)疾病雜志，2012，20（1）：73-77.

［14］何粒立，黃延風(fēng).30例兒童隱球菌性腦膜炎的臨床分析［J］.臨床兒科雜志，2012，30（11）：1011-1015.

［15］張秀敏.氟康唑治療44例隱球菌腦膜炎效果研究［J］.中國(guó)醫(yī)藥指南，2012，10（12）：541-542.

Application of fluconazole in treatment of cryptococcal meningitis

YANG MiaoxiongSHI YanchuanCHEN YuehongCHEN BailingGUO Tinghui
Department of Neurology，Zhangzhou Hospital in Fujian Province，Zhangzhou363000，China

R519

B

1673-9701（2016）21-0111-03

2016-04-11）