膠原酶化學溶解術(shù)治療腰椎間盤突出癥的研究進展

邱覓真+萬權(quán)+張達穎

摘 要 膠原酶化學溶解術(shù)治療腰椎間盤突出癥在臨床應(yīng)用已40余年。研究表明膠原酶注入病變椎間盤后水解膠原分子為相關(guān)氨基酸，最終被機體吸收，但其水解的具體過程仍待進一步研究。近年臨床研究證明：注射部位和劑量與安全效果高度相關(guān)；小劑量膠原酶突出物注射或盤內(nèi)外聯(lián)合注射可獲較好遠期效果；小劑量膠原酶注射聯(lián)合射頻可減少正常椎間盤水解，提高整體效果，并已在椎間盤突出癥治療中證實。膠原酶化學溶解術(shù)仍是臨床經(jīng)典、安全及有效的微創(chuàng)治療方法。

關(guān)鍵詞 膠原酶 腰椎間盤突出癥 化學溶解術(shù)

中圖分類號：R681.53； R977.3 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2016）17-0005-05

Research progress in collagenase chemonucleolysis for the treatment of lumbar intervertebral disc herniation

QIU Mizhen， WAN Quan， ZHANG Daying*

（Department of Pain， the First Hospital affiliated to Nanchang University， Nanchang 330006， China）

ABSTRACT The clinical application of collagenase chemonucleolysis in the treatment of lumbar intervertebral disc herniation has been lasted for more than 40 years. Many studies have shown that the collagenase which is injected into the intervertebral disc can hydrolyze the collagen into amino acids which are finally absorbed by the human body. However， the specific process for its hydrolysis remains to be further studied. In recent years， clinical research has proved that the site and dose for the injection of collagenase are highly correlated with its safety and efficacy. A long-term and good result can be obtained by injection of low-dose collagenase into the protrusion or combination of intradiscal and epidural injection. The normal hydrolysis of intervertebral disc can be reduced by injection of low-dose collagenase into the disc interior combined with radiofrequency and the overall effect can be improved， which has been confirmed in the treatment of intervertebral disc herniation. Collagenase chemonucleolysis is a minimally invasive treatment method with high safety and effectiveness.

KEY WORDS collagenase； lumbar intervertebral disc herniation； chemonucleolysis

膠原蛋白水解酶（簡稱膠原酶，collagenase），是一種高度特異性作用于膠原組織螺旋結(jié)構(gòu)的蛋白水解酶。膠原酶化學溶解術(shù)（collagenase chemonucleolysis， CCNL）是指將外源性膠原酶注射到病變的椎間盤內(nèi)或突出物周圍，使膠原分子解鏈變性，最終降解為相關(guān)氨基酸，被機體中和吸收，從而使突出物減小或消失，以減輕其對神經(jīng)組織的壓迫，達到緩解或消除患者臨床癥狀的治療方法。

1968年美國學者Sussman [1]使用膠原酶對椎間盤組織進行體外溶解試驗及動物實驗，首次證實了膠原酶是具有專一水解膠原蛋白的特異性溶解酶，提出可用特異性的膠原酶來治療腰椎間盤突出癥（lumbar intervertebral disc herniation，LIDH），1981年又發(fā)表了膠原酶治療29例LIDH患者取得成功的報道[2]。我國最早于1972年由上海醫(yī)藥工業(yè)研究院開始進行對膠原酶的研究，1975年始朱克聞等[3]開始使用國產(chǎn)注射用膠原酶用于臨床治療LIDH，并于1982年報道了對252例CCNL的隨訪療效，證實了其極為明顯的療效與安全性。隨后CCNL在國內(nèi)外臨床得到廣泛應(yīng)用，其注射方法由單純椎間盤內(nèi)或盤外注射發(fā)展到椎間盤內(nèi)外聯(lián)合注射，其確切的療效以及較高的安全性獲得臨床廣泛認同。近年來隨著對解剖學、影像學、藥理學和技術(shù)規(guī)范等方面的深入研究，CCNL治療LIDH這一課題又取得了新的進展。

1 膠原酶的生物學特性與理化性質(zhì)

注射用膠原酶多是由溶組織梭狀芽孢桿菌（Clostridium histolyticum）發(fā)酵、經(jīng)提取、精制、加入適量的賦形劑和穩(wěn)定劑而制成的白色或類白色的凍干塊狀或粉末狀物。國產(chǎn)注射用膠原酶[4]發(fā)酵單位穩(wěn)定在200 U/ml以上，具有膠原酶活性的蛋白質(zhì)與總蛋白的百分比在80%以上，產(chǎn)品質(zhì)量可與國外高純度膠原酶媲美。研究表明，其最適pH范圍為6.7～8.0，膠原酶凍干制劑一旦配制成水溶液后，在常溫下放置2 h時，其活性降低40%，6 h后活性降低75%[5]。膠原酶其本質(zhì)是蛋白質(zhì)，任何能改變蛋白質(zhì)性質(zhì)的物理、化學、生物等因素，均可能導致膠原酶的活性部分甚至全部喪失。

2 膠原酶的來源及作用機制

膠原酶按照其來源可分為微生物來源膠原酶和動物來源膠原酶。其中，微生物來源的膠原酶主要是細菌膠原酶，目前國內(nèi)外臨床使用的膠原酶多是由溶組織梭狀芽孢桿菌發(fā)酵精制所得。細菌膠原酶與動物膠原酶主要不同點在于：①底物種類不同：梭菌膠原酶除7S基質(zhì)膠原不能降解外，幾乎能以同樣的速度降解5種類型（I～V型）的膠原且對動物膠原酶不能降解的IV～V型也能輕易降解；②裂解方式不同：梭菌膠原酶可作用于膠原的多個位點，產(chǎn)生平均只有5個殘基的小分子短肽，而動物膠原酶則作用于膠原N端3/4處Gly-Leu或Gly-Ile肽鍵，產(chǎn)生一個3/4片段和1/4片段；③獲得的難易不同：因梭菌膠原酶可分泌到胞外，通過發(fā)酵可大量獲得，而動物膠原酶則較難獲得；④潛在的降解膠原能力不同：梭菌膠原酶具有更高的活性，微生物膠原酶溶解膠原纖維比動物膠原酶更徹底，且一般不需要其他蛋白酶輔助[6-8]。

膠原酶的作用機制可能有內(nèi)源性和外源性兩種途徑。既往國內(nèi)文獻、書籍在引用膠原酶的作用機制多描述為：膠原酶是在膠原分子N端的3/4處使其解螺旋，將其水解成3/4和1/4 2個片段，然后進一步被其他蛋白酶水解成可吸收的氨基酸。這僅僅是介紹了內(nèi)源性途徑，而忽略了外源性途徑；或是混淆了微生物源性膠原酶（外源性膠原酶）與內(nèi)源性膠原酶兩者的關(guān)系，作為醫(yī)療注射用膠原酶一般是從溶組織梭狀芽孢桿菌發(fā)酵提取的微生物來源膠原酶，其作用的位點、方式和產(chǎn)物與內(nèi)源性膠原酶均存在很大的差異。

目前比較公認的CCNL的作用機制是[9]：當外源性膠原酶以酶原的形式大量注入病變的椎間盤，會被其中的酶激活物激活而水解膠原分子，使之易解鏈變性；最終降解為脯氨酸、羥脯氨酸、賴氨酸等氨基酸，被機體中和吸收。但關(guān)于注射用膠原酶在體內(nèi)究竟如何水解膠原分子尚存在爭議，仍需進一步研究。

3 臨床適應(yīng)證與禁忌證

一般認為CCNL的經(jīng)典適應(yīng)證是：典型的神經(jīng)根性癥狀與體征、并與MRI、CT影像學檢查相符、經(jīng)過3個月保守治療仍無效的椎間盤突出癥患者[10]。主要禁忌證有：①有明顯脊髓或馬尾神經(jīng)損傷表現(xiàn)者；②合并骨性椎管狹窄或椎間孔狹窄；③突出物明顯鈣化或后縱韌帶/黃韌帶肥厚鈣化；④椎間盤炎或椎間隙感染；⑤其他疾病或原因不適合手術(shù)者。適應(yīng)證選擇的恰當與否，直接關(guān)系到療效的好壞，另外患者對手術(shù)的充分理解及術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后的依從性也至關(guān)重要。

4 操作方法

CCNL的具體操作方法經(jīng)過數(shù)十年的研究，目前已成規(guī)范，遵循膠原酶的作用機制和酶促反應(yīng)動力學基本原理，“酶達底物，藥達病所”是其基本原則，影像學監(jiān)視和盤外注射行局麻藥試驗是安全保障，規(guī)范化操作是安全性和療效基礎(chǔ)。盡管膠原酶安全范圍很廣，但注入蛛網(wǎng)膜下腔是絕對禁忌，無論其何種操作技術(shù)，都應(yīng)該遵循這些要素。

4.1 穿刺方法與入路

腰椎徑路可分為經(jīng)椎間孔入路、經(jīng)椎板間隙入路、經(jīng)骶裂孔入路（硬膜外前/側(cè)間隙置管）、經(jīng)小關(guān)節(jié)間隙入路，而經(jīng)椎板間隙入路又可分為經(jīng)小關(guān)節(jié)內(nèi)緣入路（直接注射或向側(cè)隱窩置管注射）、后正中穿刺入路（硬膜外后間隙注射或向側(cè)隱窩置管注射）等[11]。

4.2 注射方法與劑量

CCNL在不同部位注射與臨床效果有明顯相關(guān)性，以往按注射方法的不同可大致分為盤內(nèi)注射法、盤外注射法和盤內(nèi)+盤外聯(lián)合注射法，隨著技術(shù)的發(fā)展，目前國內(nèi)盛行“靶點注射”，不斷研究出諸如突出物內(nèi)注射法、突出物表面注射法及突出物內(nèi)外聯(lián)合注射法等，注射劑量也由原來推薦的盤外注射1 200～2 400 U、盤內(nèi)注射600 U逐漸下降為盤外不超過1 200 U，盤內(nèi)不超過200 U[12]，這也是“精準醫(yī)學”的一個重要體現(xiàn)，現(xiàn)將其歸納綜合敘述。

4.2.1 盤內(nèi)注射法

是指把膠原酶注射到椎間盤內(nèi)部，起到從內(nèi)部直接溶解膠原組織的方法[13]，在國外多采用經(jīng)典盤內(nèi)法（即采用經(jīng)椎間孔安全三角入路進行穿刺，針尖到達椎間盤中央處注藥），適合于纖維環(huán)膨出型或纖維環(huán)未破裂的突出型，但對突出巨大及脫垂型或游離型則療效欠佳。近年來臨床更注重對椎間隙功能結(jié)構(gòu)的保護，強調(diào)以突出物內(nèi)注射為主的注射方法，使膠原酶和“靶點”底物直接接觸，以期用最小的劑量發(fā)揮最大的作用，使突出物的體積縮小或消失，解除對神經(jīng)組織的壓迫。王勝利等[14]報道將膠原酶直接注射到突出物內(nèi)是一種相對安全、有效的LIDH治療方法。

4.2.2 盤外注射法

是指把膠原酶注射到椎間盤外（硬膜外腔），通過藥液從表面滲透浸潤突出物而從外到內(nèi)溶解膠原組織的方法[15-16]，一方面膠原酶在硬膜外能直接溶解椎管內(nèi)髓核組織，使髓核組織水解和吸收；另外膠原酶還具有抑制部分炎性介質(zhì)活性的作用，減輕神經(jīng)根的炎癥水腫，起到緩解臨床癥狀的效用。其主要有椎間孔入路硬膜外側(cè)前間隙注射法、經(jīng)小關(guān)節(jié)內(nèi)緣側(cè)隱窩注射法及骶裂孔硬膜外前間隙注射法三種，適合于纖維環(huán)破裂的突出型、脫垂型或游離型者。薄存菊等[17]采用經(jīng)硬膜外導管泵注膠原酶治療LIDH，認為有利于藥物積聚于突出物周圍，可提高治療的長期效果，但多數(shù)臨床應(yīng)用證實其效果不穩(wěn)定，可能與膠原酶配制后活性減滅有關(guān)，臨床不予推薦。

4.2.3 盤內(nèi)外聯(lián)合注射法

由于盤外注射在部分病例中存在水解不充分、遠期效果不佳、而盤內(nèi)注射使椎間盤過度水解致椎間隙變窄、繼發(fā)性椎間孔狹窄等問題，臨床上設(shè)計了盤內(nèi)（突出物）小劑量膠原酶注射聯(lián)合盤外注射取得了較好效果。張學學等[18]認為膠原酶盤外與盤內(nèi)外膠原酶注射均是治療LIDH的有效方法，而盤內(nèi)外聯(lián)合注射膠原酶的遠期療效優(yōu)于盤外注射法。陳家驊[19]報道在CT引導下首先將外套針穿刺至突出物表面行局麻藥試驗，再經(jīng)外套針將內(nèi)針刺入突出物內(nèi)，分別經(jīng)雙針將膠原酶注射到突出物內(nèi)及其表面的注射方法取得良好效果。

總之，合理選擇注射方法與徑路是保證CCNL安全和療效的重要環(huán)節(jié)之一，對于不同形態(tài)、不同間隙的椎間盤出癥，其操作方法都應(yīng)該個體化、細節(jié)化。

5 療效評價

國外報道的平均有效率在75%～77%，國內(nèi)報道的平均有效率在70%～90%[20]。Couto等[21]一項Meta分析表明，CCNL在治療LIDH方面療效確切，優(yōu)于安慰劑，但與手術(shù)療效的比較卻無法合理評價。Lewis等[22]在全球相關(guān)文獻薈萃分析中依然肯定CCNL的中長期療效，但遺憾的是仍缺乏大樣本、多中心、方法科學、規(guī)范的高質(zhì)量隨機對照試驗，有待進一步驗證。大量的文獻報道其中遠期療效達90%以上。

6 術(shù)后并發(fā)癥及其處理

雖然CCNL在治療LIDH方面療效確切，但早期由于許多操作者無視操作常規(guī)，或?qū)CNL的基本理論掌握不足以及其他因素干擾，導致膠原酶誤注蛛網(wǎng)膜下腔造成嚴重后果，使膠原酶的安全性一度備受爭議，制約了該技術(shù)的應(yīng)用與發(fā)展。近十年來技術(shù)操作不斷規(guī)范，已無此類并發(fā)癥的發(fā)生。

6.1 術(shù)后疼痛反應(yīng)

盤內(nèi)注射發(fā)生率較高，多發(fā)生在術(shù)后1周以內(nèi)，其原因一般認為可能是膠原纖維在解鏈降解過程中，導致椎間盤體積增大和椎間盤內(nèi)壓增高，神經(jīng)根壓迫、炎癥加重、椎管內(nèi)竇椎神經(jīng)受到激惹有關(guān)[23-24]。商衛(wèi)林等[25]通過對山羊腰椎間盤退變模型注射膠原酶，認為盤內(nèi)注射膠原酶對椎間盤軟骨終板的損傷可能是導致術(shù)后疼痛的主要原因，但這可能是跟所使用的膠原酶的純度或濃度有關(guān)。治療上，醫(yī)囑術(shù)后臥床休息，以減少外力所致間盤壓力增加；給予消炎止痛、脫水藥物治療，以減輕神經(jīng)根充血水腫；必要時行硬膜外沖洗或注射消炎鎮(zhèn)痛液消除神經(jīng)根炎癥[26]，并結(jié)合理療及局部神經(jīng)阻滯等綜合治療手段[27]，往往可有效緩解癥狀。

6.2 化學性腦脊膜炎

通常由膠原酶誤入蛛網(wǎng)膜下腔引起，一旦發(fā)生后果很嚴重，國內(nèi)已有相關(guān)報道[28]。認真遵守操作規(guī)程可杜絕事故的發(fā)生。張達穎[29]認為行CCNL必須在影像監(jiān)測下規(guī)范操作，如擬行盤外膠原酶注射，除在影像上確認穿刺針到達突出物表面外，必須行2%利多卡因4 ml加地塞米松5 mg局麻藥注射試驗，觀察15 min以上無脊髓麻醉后方可注射膠原酶，可有效避免誤入蛛網(wǎng)膜下腔情況的發(fā)生。一旦不慎發(fā)生膠原酶蛛網(wǎng)膜下腔誤注，應(yīng)立即采取救治措施，積極予降顱壓、營養(yǎng)神經(jīng)、皮質(zhì)醇激素沖擊及腦脊液置換等治療可能改善預后[29-30]。

6.3 神經(jīng)損傷或功能障礙

可分術(shù)中與術(shù)后損傷。術(shù)中神經(jīng)損傷多為操作不當致穿刺損傷脊神經(jīng)根，術(shù)前仔細閱片，正確選擇穿刺路徑，術(shù)中影像監(jiān)測下細心穿刺，多可避免發(fā)生，如一旦發(fā)生神經(jīng)刺激癥狀，應(yīng)該立即停止操作，分析原因，調(diào)整穿刺方向，必要時術(shù)后予神經(jīng)營養(yǎng)及康復治療。張學學等[31]研究表明術(shù)后神經(jīng)損傷多發(fā)生在手術(shù)3 d以后，部分病例是由于椎間盤殘余組織脫落對神經(jīng)根的卡壓造成，一旦發(fā)生宜立即手術(shù)減壓。另有部分病例術(shù)中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)根受壓不明顯，可能與術(shù)后一過性壓力增高，神經(jīng)根缺血水腫及之后神經(jīng)根鞘膜或脊膜變薄加之膠原酶的化學性刺激有關(guān)。治療上及時行手術(shù)減壓與沖洗，配合后期功能鍛煉及康復治療可明顯改善預后。

6.4 尿潴留與腸麻痹

一般認為其機制一方面可能是由于椎間盤內(nèi)壓增加后椎管內(nèi)竇椎神經(jīng)受到刺激引起自主神經(jīng)功能紊亂所致，另一方面是患者不習慣床上大小便等心理因素所致，可在治療前給予心理干預、術(shù)前進行床上解大小便訓練、注重飲食調(diào)整和適當?shù)倪\動，必要時可行導尿處理，多可緩解[32-33]。

6.5 椎間隙感染

國內(nèi)有少數(shù)病例報道。但若以預防為主，術(shù)中嚴格遵守無菌操作原則，則往往可避免這類感染發(fā)生。一旦感染發(fā)生，臨床處理包括給予正規(guī)、足療程的敏感抗生素治療、腰部制動固定等，嚴重者需要穿刺減壓、沖洗引流，椎間隙內(nèi)臭氧注射治療可取得較好效果[34]，極少數(shù)病例需開放手術(shù)。

6.6 脊柱失穩(wěn)性腰背痛

一般認為系椎間盤被溶解后椎間隙變窄，椎間關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)囊的竇返神經(jīng)受到牽拉反應(yīng)而出現(xiàn)反射性腰背部不適感和疼痛。術(shù)前嚴格把握適應(yīng)證；盡量減少間隙內(nèi)功能間盤的水解；術(shù)后避免過早起床活動及必要的康復指導對避免其發(fā)生有積極意義。

7 CCNL的多模式聯(lián)合應(yīng)用

CCNL這種經(jīng)典微創(chuàng)技術(shù)在椎間盤突出癥方面的確切療效已經(jīng)得到國際公認，而隨著近年來微創(chuàng)介入技術(shù)的發(fā)展，國內(nèi)外疼痛臨床不斷涌現(xiàn)出諸如低溫等離子消融術(shù)、射頻熱凝術(shù)、旋切減壓術(shù)、脊柱內(nèi)鏡技術(shù)等眾多椎間盤微創(chuàng)技術(shù)聯(lián)合CCNL的多模式聯(lián)合應(yīng)用[35-36]，均取得了較理想的治療效果。Zhang等[37]報道小劑量膠原酶注射聯(lián)合射頻治療LIDH，可保護椎間隙間盤組織，提高了臨床效果，減少了術(shù)后腰痛及神經(jīng)根損傷等并發(fā)癥，拓寬了CCNL的適應(yīng)證。吳新等[38]認為椎間孔鏡聯(lián)合膠原酶治療脫出型LIDH的遠期療效較單純孔鏡者更可靠。

8 總結(jié)與展望

經(jīng)過數(shù)十年的發(fā)展，CCNL微創(chuàng)手術(shù)的經(jīng)濟、簡單安全、療效確切持久等優(yōu)點已獲得國際認可，隨著技術(shù)的不斷成熟，膠原酶注射部位的精準化與劑量的最優(yōu)化使CCNL的安全有效性進一步提升，其適應(yīng)證除LIDH外，已擴展到頸椎間盤突出癥的治療[39-40]。CCNL多模式聯(lián)合的成功應(yīng)用，使其成為時下研究熱點，也可能是未來的發(fā)展趨勢。盡管椎間盤微創(chuàng)治療技術(shù)很多，但CCNL效果明確、操作損傷小，安全性高，設(shè)備投入少等優(yōu)勢已是共識。如果能在深入相關(guān)基礎(chǔ)研究的同時進一步開展中遠期臨床對照研究，強化操作技術(shù)規(guī)范化培訓，防止不良事件的發(fā)生，CCNL仍將在LIDH的治療上發(fā)揮獨特而重要的作用。

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