臭氧聯(lián)合膠原酶治療國人腰椎間盤突出癥有效性與安全性的Meta分析

魏小琴，李亦梅

0 引 言

腰椎間盤突出癥可導致患者行動受限、勞動能力喪失及殘障而成為重要的社會問題［1］。微創(chuàng)介入手術以其創(chuàng)傷小、術后并發(fā)癥少而逐漸被患者所接受，經(jīng)皮穿刺臭氧加膠原酶髓核溶解術是目前較為成熟的一種微創(chuàng)手術方式，它能使突出的髓核縮水而減少神經(jīng)根壓迫，同時具有止痛與消炎的作用［2-3］。針對臭氧和膠原酶的作用特點，我們收集了有關比較臭氧聯(lián)合膠原酶溶核術與單純臭氧或單純膠原酶治療的臨床試驗研究，目的是運用Cochrane系統(tǒng)評價方法，系統(tǒng)評價臭氧聯(lián)合膠原酶治療腰椎間盤突出癥的術后療效及不良反應發(fā)生率，以期為臨床合理選擇治療方式提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索范圍及策略 在英文數(shù)據(jù)庫中，以“l(fā)umbar intervertebral disk displacement”、“prolapsed lumbar intervertebral disease”、“intervertebral disk degenaration”、“intervertebral disk hernia”、“ozone”、“Collagenase”等為檢索詞檢索了PubMed(1996-2012)、EM-base(1966-2012)、Medline(1966-2012)、Cochrane 圖書館(2012年第2期)文獻。在中文數(shù)據(jù)庫中，以“腰椎間盤突出癥”、“腰椎間盤脫出”、“髓核化學溶解術”、“臭氧消融術”、“膠原酶溶盤術”等為檢索詞，檢索了中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(1978-2012)、中國知網(wǎng)(1979-2012)、維普數(shù)據(jù)庫(1978-2012)、萬方數(shù)據(jù)庫(1982-2012)等。

1.2 納入標準

1.2.1 試驗設計 國內外1966-2012年所有發(fā)表的有關臭氧或膠原酶治療腰椎間盤突出癥的隨機對照試驗，無論是否采用盲法。

1.2.2 研究對象 有腰腿痛癥狀并經(jīng)CT或MRI確診為腰椎間盤突出癥(腰椎間盤脫出、膨出、退行性變)需要治療的患者，不限年齡和性別;納入直接比較臭氧聯(lián)合膠原酶與單純臭氧或膠原酶治療腰椎間盤突出癥的研究，不論注射部位、注射途徑，給藥劑量及時間等。

1.2.3 結局指標 根據(jù)中華醫(yī)學會脊柱學組標準或改良的Macnab得出的優(yōu)良率、不良反應以及治療后VAS評分等。

1.3 排除標準 患者伴有腰椎結核、感染、骨折和腫瘤的研究;患者有嚴重慢性器質性疾病及有心、腦、肺、肝、腎等重要器官疾病的研究;臭氧及膠原酶治療非腰椎間盤突出癥的臨床研究;原始文獻試驗設計不嚴謹，樣本資料交代不清或不全。

1.4 資料提取與質量評價 由2名評價員進行獨立評價與文獻篩選，首先閱讀題目，若內容相關再閱讀摘要，如果為臨床隨機對照試驗則閱讀全文，應用事先設計的表格從原始文獻中提取資料，如有不同意見通過討論或經(jīng)第3方裁定解決。

納入研究的方法學質量采用Cochrane Reviewer's Handbook質量評價標準進行:①隨機方法是否正確;②是否做到分配隱藏;③是否采用盲法(對患者及研究結果評價者實施盲法);④有無報道失訪或退出(包括失訪人數(shù)及原因)，如果有，是否采用意向性分析(Intentional analysis，ITT);⑤基線可比性。同時采用改良的Jadad評分表進行質量評分，總分為5分，≥3分為高質量研究。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0統(tǒng)計軟件進行Meta分析，研究之間的異質性采用 χ2分析，當 P＜0.10或 I2＞50%時，認為存在異質性，應采用隨機效應模型分析;無異質性者應采用固定效應模型分析。二分類計數(shù)資料效應量以比值比(OR)表示，計量資料效應量采用均數(shù)差(MD)表示，區(qū)間估計以95%CI表示。檢驗水平為α=0.05。由于本研究所納入的臨床試驗少，故未進行敏感性分析和采用“倒漏斗”圖法評價發(fā)表偏倚，對于不適合進行Meta分析的數(shù)據(jù)，僅進行描述性分析。

2 結 果

2.1 一般情況 最初共檢索到114篇文獻，其中中文91篇，英文23篇，經(jīng)初篩和重查后獲得中文32篇，英文5篇，按納入與排除標準，最終納入12篇隨機對照試驗，均為中文。僅1篇報道采用半隨機方法(入院先后順序)［4］，其余11篇僅提及采用隨機方法，但不能判斷隨機方法是否正確;僅1篇研究報道使用雙盲法［5］;各研究均未報道分配隱藏的方法;僅1篇報道退出與失訪人數(shù)為0［5］;5篇研究基線狀況(病程、隨訪時間、受累節(jié)段等)未完全說明［3，8-10，15］，其余均有詳細描述基線情況，基線一致性。納入的12篇研究中，9篇研究試驗方法為臭氧聯(lián)合膠原酶與單純臭氧注射相比較［4，6-12，15］，8 篇研究為臭氧聯(lián)合膠原酶與單純膠原酶注射相比較［5-6，9，11-15］，4 篇研究詳細描述了樣本的納入與排除標準［4-6，11］，3篇僅描述了納入標準［7，10，12］，1 篇僅介紹了排除標準［14］，其余4篇未描述納入與排除標準。

2.2 臭氧聯(lián)合膠原酶法vs單純臭氧注射法

2.2.1 術后1個月優(yōu)良率比較 5個研究比較了臭氧聯(lián)合膠原酶與單純臭氧治療腰椎間盤突出癥術后1個月優(yōu)良率，共計納入 387 名患者［4，6-7，10-11］。Meta 分析結果顯示各研究間基線一致，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.54，I2=0%)，采用固定效應模型，各組術后1個月優(yōu)良率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.10)。見圖1。

2.2.2 術后6個月優(yōu)良率比較 7個研究比較了臭氧聯(lián)合膠原酶與單純臭氧治療腰椎間盤突出癥術后6 個月優(yōu)良率，共計納入467 名患者［4，6-11］。Meta分析結果顯示各研究間基線一致，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.99，I2=0%)，采用固定效應模型，各組術后 6個月有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.31，95%CI:0.19 ～0.50，P ＜0.01)。見圖2。

2.2.3 術后1周腰痛明顯或患側臀部/大腿外側疼痛、麻木不適等不良反應發(fā)生率比較 3個研究比較了臭氧聯(lián)合膠原酶與單純臭氧治療術后1周腰痛明顯或患側臀部/大腿外側疼痛、麻木不適等不良反應發(fā)生率，共計納入 148 名患者［6，9，11］。Meta 分析結果顯示各研究間基線一致，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.13，I2=51%)，采用隨機效應模型，各組術后不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.81)。見圖3。

2.2.4 術后1周VAS評分比較 4個研究比較了臭氧聯(lián)合膠原酶與單純臭氧治療術后1周VAS評分，共計納入 297 名患者［7，9，12，15］。Meta 分析結果顯示各研究間差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01，I2=99%)，排除臨床異質性，采用隨機效應模型，各組術后1周VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.29)。見圖4。

2.2.5 術后1個月VAS評分比較 2個研究比較了臭氧聯(lián)合膠原酶與單純臭氧治療術后1個月VAS評分，共計納入160名患者［7-8］。Meta分析結果顯示各研究間差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01，I2=100%)，排除臨床異質性，采用隨機效應模型，各組術后1個月VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.24)。見圖5。

2.2.6 術后3個月VAS評分比較 3個研究比較了臭氧聯(lián)合膠原酶與單純臭氧治療術后3個月VAS評分，共計納入 217 名患者［9，12，15］;Meta 分析結果顯示各研究間基線一致，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.97，I2=0%)，排除臨床異質性，采用固定效應模型，各組術后3個月VAS評分比較，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-1.08，95%CI:-1.31～ -0.85，P ＜0.01)。見圖6。

2.2.7 術后6個月VAS評分比較 5個研究比較了臭氧聯(lián)合膠原酶與單純臭氧治療術后6個月VAS評分，共計納入 377 名患者［7-9，12，15］。Meta 分析結果顯示各研究間差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01，I2=100%)，排除臨床異質性，采用隨機效應模型，各組術后6個月VAS評分比較，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-0.99，95%CI:-1.86～ -0.12，P ＜0.01)。見圖7。

2.3 臭氧聯(lián)合膠原酶法vs單純膠原酶注射法

2.3.1 術后1周優(yōu)良率比較 1篇文獻以單純使用膠原酶為對照組，共納入100例患者，每組50例，臨床療效指標采用改良MacNab標準和中華骨科學會脊柱外科學組制訂的療效評定標準，對2組患者治療后1周療效進行評定［11］。臭氧聯(lián)合膠原酶與單純膠原酶的術后1周優(yōu)良率分別為72%(36/50)和52%(26/50)，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

2.3.2 術后6個月優(yōu)良率比較 3個研究比較了臭氧聯(lián)合膠原酶與單純膠原酶治療腰椎間盤突出癥術后 6 個月優(yōu)良率，共計納入 321 名患者［5，9，11］。Meta分析結果顯示各研究間基線一致，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.56，I2=0%)，采用固定效應模型，各組術后6個月優(yōu)良率比較，差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.27，95%CI:0.14 ～ 0.52，P ＜ 0.01)。見圖8。

2.3.3 術后1周腰痛明顯或患側臀部/大腿外側疼痛、麻木不適不良反應發(fā)生率比較 6個研究比較了臭氧聯(lián)合膠原酶與單純膠原酶治療術后1周腰痛明顯或患側臀部/大腿外側疼痛、麻木不適不良反應發(fā)生率，共計納入 676 名患者［5-6，9，11，13-14］。Meta 分析結果顯示各研究間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.02，I2=61%)，采用隨機效應模型，各組術后不良反應發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.10，95%CI:0.04 ～0.23，P ＜0.01)。見圖 9。

2.3.4 術后1周VAS評分比較 5個研究比較了臭氧聯(lián)合膠原酶與單純膠原酶治療術后1周VAS評分，共計納入 460 名患者［5，9，12，14-15］。Meta分析結果顯示各研究間基線一致，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.80，I2=0%)，采用固定效應模型，各組術后 1 周VAS評分比較，差異有統(tǒng)計學意義(OR=-2.72，95%CI:-2.96 ～ -2.49，P ＜0.01)。見圖 10。

2.3.5 術后3個月VAS評分比較 5個研究比較了臭氧聯(lián)合膠原酶與單純膠原酶治療術后3個月VAS 評分，共計納入 460 名患者［5，9，12，14-15］。Meta分析結果顯示各研究間基線一致，差異無統(tǒng)計學意義(P=1.00，I2=0%)。采用固定效應模型，各組術后3個月VAS評分比較，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-1.18，95%CI:-1.34 ～ -1.02，P ＜ 0.01)。見圖11。

2.3.6 術后6個月VAS評分比較 5個研究比較了臭氧聯(lián)合膠原酶與單純膠原酶治療術后6個月VAS 評分，共計納入 460 名患者［5，9，12，14-15］。Meta分析結果顯示各研究間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.01，I2=69%)，采用隨機效應模型，各組術后6個月VAS評分比較，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-1.23，95%CI:-1.50～ -0.95，P ＜0.01)。見圖 12。

圖1 臭氧聯(lián)合膠原酶與單純臭氧治療后1個月優(yōu)良率比較Figure 1 The fineness rate of 1 month after operation between combination group and Ozone group

圖2 臭氧聯(lián)合膠原酶與單純臭氧治療后6個月優(yōu)良率比較Figure 2 The fineness rate of 6 month after operation between combination group and Ozone group

圖3 臭氧聯(lián)合膠原酶與單純臭氧治療后1周疼痛加重發(fā)生率比較Figure 3 Incidence of postoperative pain response on 1 week between combination group and Ozone group

圖4 臭氧聯(lián)合膠原酶與單純臭氧治療后1周VAS評分比較Figure 4 The post-VAS on 1 week between combination group and Ozone group

圖5 臭氧聯(lián)合膠原酶與單純臭氧治療后1個月VAS評分比較Figure 5 The post-VAS on 1 month between combination group and Ozone group

圖6 臭氧聯(lián)合膠原酶與單純臭氧治療后3個月VAS評分比較Figure 6 The post-VAS on 3 month between combination group and Ozone group

圖7 臭氧聯(lián)合膠原酶與單純臭氧治療后6個月VAS評分比較Figure 7 The post-VAS on 6 month between combination group and Ozone group

圖8 臭氧聯(lián)合膠原酶與單純膠原酶治療后6個月優(yōu)良率比較Figure 8 The fineness rate of 6 month after operation between combination group and Collagenase group

圖9 臭氧聯(lián)合膠原酶與單純膠原酶治療后1周疼痛加重發(fā)生率比較Figure 9 Incidence of postoperative pain response on 1 week between combination group and Collagenase group

圖10 臭氧聯(lián)合膠原酶與單純膠原酶治療后1周VAS評分比較Figure 10 The post-VAS on 1 week between combination group and Collagenase group

圖11 臭氧聯(lián)合膠原酶與單純膠原酶治療后3個月VAS評分比較Figure 11 The post-VAS on 3 month between combination group and Collagenase group

圖12 臭氧聯(lián)合膠原酶與單純膠原酶治療后6個月VAS評分比較Figure 12 The post-VAS on 6 month between combination group and Collagenase group

3 討 論

3.1 臭氧聯(lián)合膠原酶治療的效果及安全性 臭氧聯(lián)合膠原酶與單純臭氧治療腰椎間盤突出癥比較，結果顯示兩者術后1個月優(yōu)良率和VAS評分及術后1周疼痛的差異無統(tǒng)計學意義，而臭氧聯(lián)合膠原酶治療術后3個月及6個月VAS評分明顯比單純臭氧治療低，且單純臭氧治療6個月療效較1個月有所下降，分析其原因可能為早期臭氧通過拮抗炎癥反應中釋放的免疫因子、擴張血管、改善靜脈回流、減輕神經(jīng)根水腫及粘連，從而達到較快緩解疼痛的目的，同時臭氧可緩解膠原酶注射后疼痛，而6個月效果降低與臭氧本身的半衰期短、不穩(wěn)定及易分解的特點相關。

臭氧聯(lián)合膠原酶與單純膠原酶治療腰椎間盤突出癥的比較中，結果顯示兩者在術后1個月、6個月優(yōu)良率、VAS評分及術后腰痛、麻木不適的發(fā)生率具有明顯差異，其主要機制為:①單純注入膠原酶液后增加了椎間盤內壓力;②存在化學性神經(jīng)根炎致痛機制［16］;③盤內注射膠原酶對椎間盤終板的破壞［17］，而聯(lián)合應用臭氧后其強氧化作用可迅速使致痛炎性因子失活，減少炎性因子對神經(jīng)末梢的刺激，同時通過拮抗炎癥反應中免疫因子的釋放而起到擴張血管、改善靜脈回流、減輕神經(jīng)根水腫，從而產生鎮(zhèn)痛抗炎作用，同時也證明了臭氧聯(lián)合膠原酶具有相互協(xié)同作用，并能顯著減輕疼痛的發(fā)生。再次，微創(chuàng)穿刺對椎旁肌及周圍軟組織損傷小，無術后腰部力量減弱、肌源性不穩(wěn)及慢性下腰痛等不良反應［18］。

由于腰椎間盤突出患者的臨床表現(xiàn)與椎間盤突出的類型和程度、是否經(jīng)過相關治療、患者的年齡和工作狀態(tài)等諸因素有關，采用臭氧聯(lián)合膠原酶的治療方法有其特殊適應證:腰椎間盤突出診斷明確，且經(jīng)過保守治療3個月以上，有手術指征而無膠原酶過敏癥狀;纖維環(huán)部分斷裂的膨出型及突出型，髓核膨出或突出≥0.05 cm;近6個月無外科手術史。國外有文獻報道單純臭氧與單純膠原酶治療腰椎間盤突出的有效率分別達68%～76%與70%～75%，而臭氧聯(lián)合膠原酶的有效率達88.9%，與外科手術的有效率相當［19］。國外較少采用臭氧聯(lián)合膠原酶方法的原因考慮與其手術適應范圍較小、膠原纖維纖維崩解過程中，融盤中間產物或殘余髓核溢入椎管，至神經(jīng)根炎癥、水腫、缺血，導致神經(jīng)根損傷等不良反應大有關。

3.2 研究的意義及局限性 納入研究的局限性:①因文獻檢索時僅納入中、英文已發(fā)表的研究，可能存在文獻收錄不全，納入的RCT數(shù)量有限且質量不高，導致本研究可能存在發(fā)表偏倚。②各納入研究存在臨床及納入方法學異質性，因各研究無統(tǒng)一的腰椎間盤突出癥診斷標準及療效判斷標準，如采用原始的MacNab標準或改良的MacNab標準，以及中華骨科學會脊柱外科學組制訂的療效標準等。③腰椎間盤突出癥的類型不同(如脫出、膨出及突出等)，以及突出程度不一致，臭氧及膠原酶的注射量不同，手術操作時選用不同的進針途徑，從而影響藥物到達的部位和間隙，產生不同的療效。④部分研究注射膠原酶時與其他藥物配伍應用(如2%利多卡因，復方倍他米松注射液等)，導致存在臨床異質性。⑤膠原酶髓核溶解術的有效性在一定程度上與施術者的操作熟練程度有關［20］，也可引起臨床異質性。⑥患者受術后對癥治療及康復鍛煉不同的影響［21-22］，對各組的療效評判可能出現(xiàn)基線不一致。

研究的意義:通過對臭氧聯(lián)合膠原酶治療腰椎間盤突出癥的研究，我們發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療可克服單純臭氧治療所帶來的6個月療效不滿意問題，并可減輕膠原酶溶核術后的疼痛不適。盤內注射臭氧可降低盤內壓，消除周圍組織因炎癥、水腫產生的疼痛，盤外及突出物內注射膠原酶，使突出物溶解，解除其對神經(jīng)根和硬膜囊的壓迫，這樣就達到了互相彌補不足的作用。但是因各研究在術后并發(fā)癥方面報道不多，如椎前及周圍血管損傷風險［23］，使結論的論證強度受到一定程度的限制，因此有必要開展多中心、高質量、隨機化對照試驗的研究來進一步驗證其療效及安全性。

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