非變應(yīng)性鼻炎患者的鼻與下氣道炎癥特征分析

王志頤，龐新舉，王秋萍，張 勇，謝燕清，鐘南山

0 引 言

鼻炎是一種存在于鼻腔黏膜的慢性炎癥，依據(jù)皮膚點刺試驗(skin prick test，SPT)或/和血清特異性IgE陽性或陰性分為變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis，AR)和非變應(yīng)性鼻炎(non-allergic rhinitis，NAR)2類［1］。已有大量研究闡明鼻炎特別是AR對下氣道的影響，指出鼻炎是哮喘發(fā)病的重要和獨立的危險因子［2-3］。但現(xiàn)有的資料大多集中在AR對下氣道炎癥的觀察。在中國人群中尚未有鼻炎對下氣道炎癥影響的報道，對于NAR患者下氣道出現(xiàn)炎癥性變化情況的相關(guān)文獻(xiàn)報道并不系統(tǒng)。

本研究旨在通過對NAR患者的鼻與氣道炎癥相關(guān)指標(biāo)的系統(tǒng)性研究，了解其鼻部炎癥的主要特征以及與下氣道的相關(guān)性，進(jìn)一步探討鼻部炎癥特征及對下氣道的影響。

1 資料與方法

1.1 測試對象 選取2010年1月至12月初次在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院及廣州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院就診的NAR患者262例為NAR組，健康體檢者264例為對照組。2所醫(yī)院入選患者年齡(χ2=2.19)、性別(χ2=2.78)、文化程度(χ2=3.09)等因素分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，數(shù)據(jù)具有一致性。NAR組與對照組在年齡、性別、文化程度等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn):①體格檢查正常;②血常規(guī)血象在正常范圍;③年齡15～60歲的非吸煙者;④無慢性呼吸系統(tǒng)疾病、過敏體質(zhì)及消化和其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病病史;⑤近1周內(nèi)禁用鼻噴劑、口服抗組胺、糖皮質(zhì)激素、抗白三烯等藥物;⑥近4周內(nèi)無呼吸道感染。所有入選受試者均了解此研究目的并簽署知情同意書。

1.3 測試方法 所有鼻炎患者均進(jìn)行病史采集、SPT、鼻灌洗、誘導(dǎo)痰、鼻激發(fā)和支氣管激發(fā)檢查。所有檢查前要求患者停用抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素和所有感冒藥1周。

1.3.1 誘導(dǎo)痰 患者吸入超聲霧化的3%高滲鹽水10 min，再用力咳痰至培養(yǎng)皿。用平口鑷挑取密度大、黏稠度高的痰液，向內(nèi)加入4倍體積的0.1%的DTT，震蕩后3℃水浴10 min，用篩網(wǎng)過濾雜質(zhì)，濾液離心后收集上清液分裝-80℃凍存待檢，細(xì)胞沉渣涂片。在400倍視野下讀片，計數(shù)200個炎癥細(xì)胞(嗜酸、巨嗜、淋巴、中性)后再分別計算每種炎癥細(xì)胞的百分比。

1.3.2 鼻激發(fā) 測定患者兩側(cè)鼻氣道阻力，用鼻噴霧器向兩側(cè)下鼻甲噴入0.1 mg/mL組胺，1噴/側(cè)，并測定兩側(cè)鼻氣道阻力。若達(dá)到鼻氣道阻力較基礎(chǔ)增加100%則終止試驗，判定為組胺鼻黏膜激發(fā)試驗陽性，否則繼續(xù)下一濃度 (濃度梯度為0.2、0.4、0.8 mg/mL)。若最高濃度仍達(dá)不到陽性標(biāo)準(zhǔn)，則判定為組胺鼻黏膜激發(fā)試驗為陰性。

1.3.3 支氣管激發(fā) 測定患者基礎(chǔ)肺功能，吸入激發(fā)劑0.1 μmol乙酰甲膽堿，并測定肺功能。若一秒用力呼氣容積較基礎(chǔ)值下降≥20%則終止試驗，判定為支氣管激發(fā)試驗陽性，否則繼續(xù)下一濃度(累積劑量為 0.4、1.6、3.2、6.4、12.8 μmol)。若累計劑量12.8 μmol仍達(dá)不到陽性標(biāo)準(zhǔn)，則判定為支氣管激發(fā)試驗為陰性。

1.3.4 鼻灌洗 用注射器抽取37℃的0.9%等滲鹽水10 mL，注入中下鼻道充分灌洗，并用漏斗回收灌洗液(有鹽水從另一側(cè)鼻孔流出為灌洗充分)，取漏斗內(nèi)灌洗液，按上述方法反復(fù)灌洗3次，共約5 min。隨后抽吸鼻腔灌洗液，待液體抽盡后，輕輕擤鼻將剩余的液體擤至漏斗內(nèi)回收，取5 mL灌洗液過濾離心后收集上清液放置-80℃凍存待檢，檢驗時，取20 μL細(xì)胞沉渣涂片，涂片直徑為1.5 cm。200 HP視野下讀片，計算5個視野內(nèi)每種炎癥細(xì)胞(嗜酸、巨嗜、淋巴、中性)總數(shù)，再分別算出每個200 HP視野中每種炎癥細(xì)胞的數(shù)目。將其中的嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophil，EOS)用絕對值進(jìn)行計數(shù)。

1.3.5 SPT 采用國際標(biāo)準(zhǔn)化致敏原(丹麥ALK公司提供安脫達(dá)系列產(chǎn)品)共含13組致敏原:屋塵螨、粉塵螨、熱帶螨、狗毛、貓毛、花粉Ⅰ組、花粉Ⅳ組、德國小蠊、美洲大蠊、艾蒿、豚草、霉菌Ⅰ組、霉菌Ⅳ組。其中花粉Ⅰ組包括:懸鈴樹、白楊、柳樹、榆樹;花粉Ⅳ組包括:雞足草、酥油梯牧草、毒麥牧場草;霉菌Ⅰ組包括:細(xì)鏈格泡、毛殼霉、混合支孢霉、串珠鐮刀霉;霉菌Ⅳ組包括:青霉、擴(kuò)展青霉、點青霉。按ALK點刺試液使用說明由專業(yè)人員嚴(yán)格操作，點刺后15 min判定試驗結(jié)果，出現(xiàn)淡黃色皮膚丘疹，周圍有紅斑即為陽性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 Excel軟件收集數(shù)據(jù)，SPSS 13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理和分析，定量資料描述性用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，分類數(shù)據(jù)描述用χ2檢驗表示。鼻灌洗和誘導(dǎo)痰組間采用獨立樣本t檢驗。相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析。所有的統(tǒng)計檢驗均為雙側(cè)檢驗。以P≤0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 NAR組鼻與下氣道炎癥指標(biāo)比較 NAR組和對照組鼻激發(fā)陽性率和支氣管激發(fā)陽性率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，見表1。NAR組鼻灌洗EOS計數(shù)亦顯著高于對照組(P＜0.01);誘導(dǎo)痰EOS比例亦顯著高于對照組(P ＜0.01)，見表1、圖1。

表1 鼻與下氣道炎癥指標(biāo)的比較Table 1 Inflammatory indices in nasal and lower airway

圖1 鼻灌洗液及誘導(dǎo)痰中嗜酸性粒細(xì)胞HE染色Figure 1 EOS in nasal douche

2.2 NAR組鼻與下氣道相關(guān)性 鼻灌洗EOS計數(shù)和誘導(dǎo)痰 EOS 比例相關(guān)(r=0.454，P=0.000)，該相關(guān)系數(shù)在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院和廣州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院納入的研究對象中分別為0.432和0.461，2組相關(guān)系數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，數(shù)據(jù)具有同質(zhì)性。而鼻灌洗EOS計數(shù)和支氣管激發(fā)無相關(guān)(r=0.083，P ＞0.05)。鼻激發(fā)陽性和支氣管激發(fā)陽性率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.824，P=0.177)。

3 討 論

3.1 NAR患者存在下氣道炎癥反應(yīng) 多項研究表明AR和NAR是哮喘和慢性支氣管炎發(fā)生的危險因素［2-3］，但AR和NAR與下氣道疾病的發(fā)生具有相關(guān)性，這些大多是危險因素的回顧性分析。本研究通過對炎癥指標(biāo)的量化處理，發(fā)現(xiàn)NAR患者EOS和氣道高反應(yīng)性并不只存在于鼻腔局部，在下氣道也顯著高于對照組，NAR下氣道EOS炎癥明顯增高，下氣道高反應(yīng)性發(fā)生率也達(dá)到6.1%，存在與哮喘相關(guān)的氣道炎癥病變，NAR是導(dǎo)致下氣道疾病發(fā)生的可能因素。

NAR患者EOS在上下氣道之間均存在明顯相關(guān)性，鼻腔炎癥狀況會影響下氣道炎癥，而EOS炎癥是主要相關(guān)的炎癥類型。NAR患者上下氣道高反應(yīng)性也存在一定的相關(guān)性，說明NAR患者鼻腔神經(jīng)源性炎癥可能也影響下氣道。

3.2 NAR是一種全身炎癥性疾病 流行病學(xué)研究顯示，NAR在人群中的發(fā)病率并不低于AR，也是哮喘發(fā)病的重要危險因素［4］。但相比于AR，對NAR的系統(tǒng)性研究較少。NAR的發(fā)病原因和機(jī)理仍不清晰，鼻部炎癥特征、分型、診斷、治療均存在大量模糊不清的問題，對NAR患者下氣道炎癥特征以及對下氣道的影響更是缺乏了解［4］。

Powe等［5-6］研究提示，與 AR 相同，NAR 患者的鼻黏膜中局部IgE同樣增高，不同在于無全身性的Th2反應(yīng)。因此，認(rèn)為NAR缺乏全身變應(yīng)性炎癥改變，局部IgE增高是NAR患者產(chǎn)生鼻部典型的變應(yīng)性癥狀的原因。本研究卻發(fā)現(xiàn)NAR患者和健康對照組相比，鼻灌洗、誘導(dǎo)痰、鼻激發(fā)陽性率和支氣管激發(fā)陽性率均顯著高于對照組。另外，NAR患者鼻灌洗與誘導(dǎo)痰具有顯著的相關(guān)性。故NAR應(yīng)該也是一種全身系統(tǒng)性炎癥性疾病，并非僅僅是一種鼻腔黏膜局部炎癥。

3.3 鼻灌洗EOS陽性提示NAR患者下氣道炎癥鼻腔EOS炎癥是AR的典型特征，鼻部EOS與鼻炎患者鼻部癥狀、鼻灌洗中的各指標(biāo)(白細(xì)胞介素4、5、8和干擾素γ)鼻阻力、以及肺功能均存在較好的相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)最高的達(dá)到0.95，由此可見EOS在鼻部細(xì)胞學(xué)檢查的重要性［7］。EOS是判斷鼻炎性質(zhì)的主要細(xì)胞類型，能夠判斷兒童患者的預(yù)后［8］。本研究也發(fā)現(xiàn)有 NAR患者也存在鼻腔EOS炎癥，且NAR患者鼻灌洗EOS增高與誘導(dǎo)痰EOS 高度相關(guān)(r=0.454，P=0.000)，提示鼻 EOS可能是觀測鼻炎患者下氣道炎癥程度以及對下氣道炎癥進(jìn)行評估和追蹤的重要敏感指標(biāo)，若其為陽性則表明出現(xiàn)下氣道的概率較大。

綜上所述，本研究通過對NAR患者鼻與下氣道相關(guān)指標(biāo)的系統(tǒng)化研究，闡明了NAR患者鼻部和下氣道炎癥特征以及與下氣道的相關(guān)性，NAR患者鼻、下氣道均存在EOS炎癥和氣道高反應(yīng)性，NAR為下氣道炎癥發(fā)生的危險因素;證明了NAR并非僅僅是一種鼻腔黏膜局部炎癥，也是一種全身系統(tǒng)性炎癥疾病;鼻EOS的變化可能是對下氣道炎癥評估和追蹤的重要敏感指標(biāo)。總之，“同一氣道、同一疾病”的觀念已越來越被大家所接受，在關(guān)注NAR患者上氣道炎癥狀況的同時，也要關(guān)注下氣道炎癥狀況。

［1］ Bousquet J，F(xiàn)okkens W，Burney P，et al.Important research questions in allergy and related diseases:nonallergic rhinitis:a GA2LEN paper［J］.Allergy，2008，63(7):842-853.

［2］ Shaaban R，Zureik M，Soussan D，et al.Rhinitis and onset of asthma:a longitudinal population-based study［J］.Lancet，2008，372(9643):1049-1057.

［3］ Greiner AN，Hellings PW，Rotiroti G.Allergic rhinitis［J］.Lancet，2011，378(9809):2112-2122.

［4］ H?kansson K，von Buchwald C，Thomsen SF，et al.Nonallergic rhinitis and its association with smoking and lower airway disease:A general population study［J］.Am J Rhinol Allergy，2011，25(1):25-29.

［5］ Powe DG，Jones NS.Local mucosal immunoglobulin E production:does allergy exist in non-allergic rhinitis?［J］Clin Exp Allergy，2006，36(11):1367-1372.

［6］ Powe DG，Jagger C，Kleinjan A，et al.'Entopy':localized mucosal allergic disease in the absence of systemic responses for atopy［J］.Clin Exp Allergy，2003，33(10):1374-1379.

［7］ 胡艷菲，唐 方.過敏性鼻炎動物模型研究進(jìn)展［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報，2012，25(5):540-543.

［8］ 陳慶勇，陽玉萍，向陽冰，等.抗原處理相關(guān)轉(zhuǎn)運體1rs2071480基因多態(tài)性與新疆地區(qū)漢族變應(yīng)性鼻炎相關(guān)性研究［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報，2012，25(8):805-809.

［9］ Ciprandi G，Vizzaccaro A，Cirillo I，et al.Nasal eosinophils display the best correlation with symptoms，pulmonary function and inflammation in allergic rhinitis［J］.Int Arch Allergy Immunol，2005，136(3):266-272.

［10］ Wacki Z，Neuberg J，Strzaka K，et al.Is prediction of the allergic march possible on the basis of nasal cytology?［J］Pneumonol Alergol Pol，2010，78(4):263-270.