眼肌型重癥肌無力進(jìn)展為全身型重癥肌無力的臨床相關(guān)因素分析

林 智，李建萍

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200127

眼肌型重癥肌無力進(jìn)展為全身型重癥肌無力的臨床相關(guān)因素分析

林 智，李建萍

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200127

目的：探討眼肌型重癥肌無力進(jìn)展為全身型重癥肌無力的臨床相關(guān)預(yù)測因素。

方法：33例初診為眼肌型重癥肌無力的患者經(jīng)過3年隨訪，根據(jù)疾病進(jìn)展結(jié)局分為眼肌型重癥肌無力組（13例）和進(jìn)展為全身型重癥肌無力組（20例）。對與疾病進(jìn)展可能相關(guān)的臨床因素進(jìn)行分析。

結(jié)果：進(jìn)展為全身型重癥肌無力組患者初診時(shí)的定量重癥肌無力評分、乙酰膽堿受體抗體陽性率、抗核抗體陽性率、合并胸腺瘤的比例以及合并糖尿病的比例均高于眼肌型重癥肌無力組（P值均＜0.05）。

結(jié)論：定量重癥肌無力評分高、乙酰膽堿受體抗體陽性、抗核抗體陽性以及合并胸腺瘤和糖尿病可能是眼肌型重癥肌無力進(jìn)展為全身型重癥肌無力的預(yù)測指標(biāo)。

重癥肌無力，眼肌型；重癥肌無力，全身型；預(yù)后；預(yù)測因素

李建萍

E-MAIL

li-jianping2007@163.com

林 智，李建萍. 眼肌型重癥肌無力進(jìn)展為全身型重癥肌無力的臨床相關(guān)因素分析［J］. 神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)康復(fù)學(xué)雜志， 2016， 12（2）：76-80.CORRESPONDING AUTHOR Ll Jianping

E-MAIL ADDRESS

li-jianping2007@163.com

ABSTRACT

Objective： To evaluate the predictors for ocular myasthenia gravis （OMG） conversing to secondary generalized myasthenia gravis （GMG）.

Methods： Thirty-three patients initially diagnosed of OMG were followed-up for three years to observe the progression of the disease. According to the outcomes at the end of the followup， the patients were divided into two groups： OMG group （n = 13， maintaining OMG） and GMG group （n = 20， conversing to GMG）. The clinical characteristics and laboratory findings were compared between the two groups.

Results： The quantitative myasthenia gravis score （QMGS）， positive rates of antiacetylcholine receptor antibody （AChRAb） and antinuclear antibody and the incidence rates of accompanying with thymoma and diabetes of GMG group were all significantly higher than those of the OMG group （all P ＜ 0.05）.

Conclusion： This study suggests that higher QMGS， positive expressions of AChRAb and antinuclear antibody and accompanying with thymoma and diabetes may be used as the predictors for the poor outcomes of OMG conversing to GMG.

To cite： LlN Z， Ll J P. Related predictors for ocular myasthenia gravis conversing to secondary generalized myasthenia gravis. J Neurol and Neurorehabil， 2016， 12（2）：76-80.

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是累及神經(jīng)肌肉接頭的自身免疫性疾病，根據(jù)病變受累部位及嚴(yán)重度可分為5型［1］，其中眼肌型重癥肌無力（ocular MG，OMG）是最常見的類型。OMG的臨床癥狀和體征主要局限于眼外肌，而無球麻痹以及呼吸肌或肢體肌無力的癥狀。盡管OMG的癥狀較輕，但有進(jìn)展為全身型MG（generalized MG，GMG）的風(fēng)險(xiǎn)。目前對于OMG進(jìn)展為GMG的影響因素尚不明確。本研究對初診為OMG的33例患者的臨床資料進(jìn)行分析，并進(jìn)行隨訪，以期探討OMG進(jìn)展為GMG的潛在影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象

研究對象為2008年1月—2010年12月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科接受診治的初診為OMG的33例患者，其中男性13例，女性20例；中位年齡為52歲（范圍：18～80歲）。所有患者均按Batocchi診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］被診斷為OMG。OMG的Batocchi診斷標(biāo)準(zhǔn)為滿足以下第1項(xiàng)條件以及以下其他任何2項(xiàng)條件：（1）不同程度的波動(dòng)性或晨輕暮重的眼外肌無力；（2）乙酰膽堿受體抗體（acetylcholine receptor antibody，AChRAb）水平升高；（3）異常神經(jīng)電生理（低頻重復(fù)電刺激檢查）；（4）膽堿酯酶抑制劑治療有效或新斯的明試驗(yàn)陽性。

1.2 定量重癥肌無力評分

初診時(shí)，對所有患者進(jìn)行定量重癥肌無力評分（quantitative MG score，QMGS）［3］評 估。QMGS是對眼外肌、延髓肌、四肢肌和呼吸肌等肌群的肌力進(jìn)行量化測試。由于本次研究的對象為OMG患者，因此僅選擇QMGS中有關(guān)眼外肌的檢測項(xiàng)目（包括瞼下垂和復(fù)視）。瞼下垂評分標(biāo)準(zhǔn)：自發(fā)出現(xiàn)眼瞼下垂，計(jì)3分；向上凝視1～10 s出現(xiàn)眼瞼下垂，計(jì)2分；向上凝視11～60 s出現(xiàn)眼瞼下垂，計(jì)1分；超過60 s無眼瞼下垂，計(jì)0分。復(fù)視評分標(biāo)準(zhǔn)：自發(fā)出現(xiàn)復(fù)視，計(jì)3分；向左右側(cè)注視1～10 s出現(xiàn)復(fù)視計(jì)2分；向左右側(cè)注視11～60 s出現(xiàn)復(fù)視，計(jì)1分；超過60 s無復(fù)視，計(jì)0分。

1.3 治療

對所有患者給予膽堿酯酶抑制劑治療。對胸腺增強(qiáng)計(jì)算機(jī)體層顯像（computed tomography，CT）影像提示為胸腺瘤的患者，行胸腺切除術(shù)。

1.4 隨訪及觀察指標(biāo)

對所有患者進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間為2008年2月—2013年12月，每例患者的隨訪時(shí)間均為3年；隨訪方式包括門診復(fù)診和住院復(fù)查。根據(jù)隨訪終點(diǎn)時(shí)OMG是否進(jìn)展為GMG，將患者分成OMG組（受累肌群仍局限于眼外肌）和GMG組（肌無力進(jìn)展至全身骨骼肌，出現(xiàn)四肢肌、咽喉肌和呼吸肌等無力癥狀）。記錄2組可能與GMG發(fā)生相關(guān)的臨床因素，包括性別、年齡、初診時(shí)QMGS、低頻重復(fù)電刺激檢查結(jié)果、抗核抗體、AChRAb、紅細(xì)胞沉降率以及是否合并胸腺瘤、糖尿病和甲狀腺功能亢進(jìn)等。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 11.5軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以± s表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況

33例 OMG患者中，AChRAb陽性15例（45.5%），低頻重復(fù)電刺激檢查異常11例（33.3%），胸腺增強(qiáng)CT掃描提示胸腺瘤8例（24.2%）（均接受胸腺切除術(shù)，術(shù)后病理診斷為胸腺瘤4例、胸腺增生3例、胸腺正常1例）。

2.2 疾病進(jìn)展結(jié)果

隨訪期間，33例OMG患者中有20例（60.6%）進(jìn)展為GMG，平均進(jìn)展時(shí)間為（12.9±8.7）個(gè)月；另13例（39.4%）患者仍為OMG。

2.3 OMG進(jìn)展為GMG的臨床相關(guān)因素分析結(jié)果

GMG組與OMG組的年齡、性別、紅細(xì)胞沉降率、低頻重復(fù)電刺激檢查結(jié)果以及是否合并甲狀腺功能亢進(jìn)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05，表1）。

GMG組患者初診時(shí)的QMGS顯著高于OMG組（分別為3.85±0.98和1.92±0.74，P＜0.01），AChRAb陽性率（60.0%，12/20）和抗核抗體陽性率（30.0%，6/20）亦顯著高于OMG組（23.1%，3/13；0.0%，0/13）（P值均＜0.05），見表1。GMG組中有4例患者合并胸腺瘤，均在隨訪期間進(jìn)展為GMG；另有4例患者合并糖尿病，也均在隨訪期間進(jìn)展為GMG。OMG組中無合并胸腺瘤或糖尿病的患者。

表1　眼肌型重癥肌無力進(jìn)展為全身型重癥肌無力的影響因素分析（n）

3 討 論

許多研究表明，MG是一種由AChRAb介導(dǎo)、T細(xì)胞依賴、補(bǔ)體參與、主要累及神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜上乙酰膽堿受體（anti-acetylcholine receptor，AChR）的自身免疫性疾病。研究報(bào)道，GMG患者血清AChRAb檢測的敏感度約為85%，而OMG患者約為50%。本研究中，15例患者出現(xiàn)AChRAb水平升高，陽性率為45.5%。目前對于AChRAb水平升高在預(yù)測OMG病情進(jìn)展中的作用上存有爭議，部分研究發(fā)現(xiàn)其不具有預(yù)測作用，但也有研究認(rèn)為AChRAb水平升高的OMG患者易進(jìn)展為GMG［4-6］。本研究結(jié)果顯示，AChRAb陽性的OMG患者易進(jìn)展為GMG，提示AChRAb陽性可能為OMG進(jìn)展為GMG提供預(yù)測信息。

MG的臨床表現(xiàn)具有波動(dòng)性和易疲勞性的特點(diǎn)，因此對MG患者的病情嚴(yán)重程度進(jìn)行定量評估對于疾病的診治尤為重要。為客觀評價(jià)肌無力程度，美國重癥肌無力協(xié)會(huì)提出了QMGS。QMGS方法去除了藥物和患者自我感覺等因素，通過直接檢測患者的眼肌、吞咽肌、四肢肌和呼吸肌等受累肌群的肌力，并將檢測結(jié)果轉(zhuǎn)化為量化指標(biāo)，可以直觀地反映患者肌無力的嚴(yán)重程度［7］。不過，目前尚缺乏獨(dú)立針對OMG的評估量表，因此本研究選擇了QMGS中有關(guān)眼外肌的2個(gè)檢測項(xiàng)目（瞼下垂和復(fù)視）對OMG患者進(jìn)行評估。研究結(jié)果顯示，QMGS較高的OMG患者易進(jìn)展為GMG，提示QMGS較高可能是OMG發(fā)生疾病進(jìn)展的預(yù)測指標(biāo)之一。

胸腺瘤與MG密切相關(guān)，10%～20% 的MG患者合并胸腺瘤，而胸腺瘤患者中有33%～75%合并MG。本研究中，4例OMG患者經(jīng)術(shù)后病理診斷為胸腺瘤，而這4例患者在隨訪期間均發(fā)展為GMG，提示合并胸腺瘤的OMG患者發(fā)生GMG的風(fēng)險(xiǎn)較高。分析其原因，可能與胸腺瘤分泌的胸腺生成素以及胸腺上皮細(xì)胞特異的誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞的功能有關(guān)，胸腺瘤患者自身也表達(dá)更多種類的自身抗體［4， 8］。

本研究中，4例患者合并糖尿病，均進(jìn)展為GMG。一般認(rèn)為，2型糖尿病與自身免疫無關(guān)；但目前越來越多的證據(jù)表明，部分臨床表現(xiàn)為2型糖尿病的患者，其血清中可以檢測出胰島自身抗體，提示存在自身免疫紊亂［9］。MG亦屬于自身免疫性疾病，因此OMG合并糖尿病提示患者可能處于明顯的免疫紊亂狀態(tài)中，較易發(fā)展成GMG。限于實(shí)驗(yàn)室的檢測能力，本研究未能對這4例合并糖尿病的患者進(jìn)行胰島自身抗體的檢查，因此有待今后開展進(jìn)一步的相關(guān)探索。

MG作為一種自身免疫性疾病，由于免疫的泛化，可造成自身免疫病重疊發(fā)病。有研究報(bào)道，MG可合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和干燥綜合征等。本研究中，雖然沒有患者合并其他自身免疫性疾病，但有6例患者被檢測出抗核抗體陽性，其中2例患者還被檢測出抗雙鏈DNA抗體陽性；這6例患者在隨訪期間也均進(jìn)展為GMG。由此提示，抗核抗體陽性可能也是OMG發(fā)展成GMG的預(yù)測指標(biāo)之一。

雖然OMG的臨床癥狀較輕，但可復(fù)發(fā)，亦有進(jìn)展為GMG的風(fēng)險(xiǎn)。目前，OMG的治療方法包括藥物治療和胸腺切除等。藥物治療主要包括膽堿酯酶抑制劑、腎上腺皮質(zhì)激素和免疫抑制劑。膽堿酯酶抑制劑起效快，安全性高，但不能阻止疾病進(jìn)展為GMG；腎上腺皮質(zhì)激素可使大多數(shù)患者的病情得到緩解，延緩OMG發(fā)展為GMG的進(jìn)程，但長期使用易導(dǎo)致高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松和消化管出血等不良反應(yīng)；免疫抑制劑的不良反應(yīng)則更為嚴(yán)重［10-11］。對于首次發(fā)病的OMG患者，在臨床實(shí)踐中該如何選擇最佳治療方案，目前尚存有爭議。

綜上所述，AChRAb陽性、QMGS較高、合并胸腺瘤、合并糖尿病以及抗核抗體陽性可能是影響OMG進(jìn)展為GMG的相關(guān)因素，因此對存在上述危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)采取更為積極的治療手段，并且開展密切的隨訪觀察。鑒于本研究的病例數(shù)較少而未進(jìn)行多因素分析，因此今后有待開展更大樣本量的臨床研究，以進(jìn)一步驗(yàn)證本研究的結(jié)果。

［1］OSSERMAN K E， GENKlNS G. Studies in myasthenia gravis： review of a twentyyearexperience in over 1200 patients［J］. Mt Sinai J Med， 1971，38（6）：497-537.

［2］BATOCCHl A P， EVOLl A， MAJOLlNl L，et al. Ocular palsies in the absense of other neurological ocular symptoms：analysis of 106 cases［J］. J Neurol， 1997，244（10）：639-645.

［3］BEDLACK R S， SlMEL D L， BOSWORTH H， et al. Quantitative myasthenia gravis score： assessment of responsiveness and longitudinal validity［J］. Neurology， 2005，64（11）：1968-1970.

［4］HONG Y H， KWON S B， KlM B J， et al. Prognosis of ocular myasthenia in Korea：a retrospective multicenter analysis of 202 patients［J］. J Neurol Sci， 2008， 273（1-2）：10-14.

［5］ROH H S， LEE S Y， YOON J S. Comparison of clinical manifestation between patients with ocular myasthenia gravis and generalized myasthenia gravis［J］. Korean J Ophthalmol，2011， 25（1）：1-7.

［6］KUPERSMlTH MJ， LATKANY R， HOMEL P.

Development of generalized disease at 2 years in patients with ocular myasthenia gravis［J］. Arch Neurol， 2003， 60（2）：243-248.

［7］BARNETT C， KATZBERG H， NABAVl M， et al. The quantitative myasthenia gravis score： comparison with clinical，electrophysiological， and laboratory markers［J］. J Clin Neuromuscul Dis， 2012，13（4）：201-205.

［8］MYGLAND A， VlNCENT A， NEWSOM

DAVlS J， et al. Autoantibodies in thymomaassociated myasthenia gravis with myositis or neuromyotonia［J］. Arch Neurol， 2000，57（4）：527-531.

［9］ZHOU Z， XlANG Y， Jl L， et al. Frequency，immunogenetics， and clinical characteristics of latent autoimmune diabetes in China （LADA China study）： a nationwide， multicenter，clinic-based cross-sectional study［J］. Diabetes， 2013， 62（2）：543-550.

［10］KERTY E， ELSAlS A， ARGOV Z， et al. EFNS/ENS Guidelines for treatment of ocular myasthenia［J］. Eur J Neurol， 2014，21（5）：687-693.

［11］ZACH H， CETlN H， HlLGER E， et al. The effect of early prednisolone treatment on the generalization rate in ocular myasthenia gravis［J］. Eur J Neurol， 2013，20（4）：708-713.

Related predictors for ocular myasthenia gravis conversing to secondary generalized myasthenia gravis

LIN Zhi， LI Jianping
Department of Neurology， Renji Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200127， China

Myasthenia gravis， ocular； Myasthenia gravis， generalized； Prognosis；Predictive factors

10.12022/jnnr.2016-0008

CONFLlCT OF lNTEREST： The authors have no conflicts of interest to disclose. Received Jan. 22， 2016； accepted for publication Jun. 5， 2016

Copyright ? 2016 by Journal of Neurology and Neurorehabilitation