食物功能性成分對動物基因組DNA甲基化影響的研究進(jìn)展

趙靜 李楠 吳茹 楊占威 胡文兵 王文君

（江西農(nóng)業(yè)大學(xué) 南昌市農(nóng)產(chǎn)品加工與質(zhì)量控制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南昌 330045）

食物功能性成分對動物基因組DNA甲基化影響的研究進(jìn)展

趙靜 李楠 吳茹 楊占威 胡文兵 王文君

（江西農(nóng)業(yè)大學(xué) 南昌市農(nóng)產(chǎn)品加工與質(zhì)量控制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南昌 330045）

DNA甲基化是表觀遺傳學(xué)的一部分。功能性成分如多酚、黃酮、維生素、n-3不飽和脂肪酸等對DNA甲基化有重要影響。功能性成分主要通過影響甲基轉(zhuǎn)移酶活性和活性甲基基團(tuán)數(shù)量實(shí)現(xiàn)對DNA甲基化的影響，結(jié)合研究成果闡述多種功能成分：多酚、黃酮、維生素（葉酸、VB12、VB6）、n-3多不飽和脂肪酸等對DNA甲基化的影響和作用機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為從分子角度探究功能性成分的作用機(jī)理提供新思路。

DNA甲基化；食物功能性成分；多酚；黃酮；維生素；n-3不飽和脂肪酸

DNA甲基化作為一種重要的表觀遺傳機(jī)制，主要通過甲基轉(zhuǎn)移酶的作用將甲基引入DNA中，導(dǎo)致基因表達(dá)水平改變從而引起表型變化。大量研究表明，DNA甲基化與人類的多種疾病及動植物的生長、發(fā)育、衰老等密切相關(guān)。功能性成分因其可調(diào)節(jié)人體機(jī)能而日益受到人們的重視，其調(diào)節(jié)機(jī)制也成為科研工作者的研究重點(diǎn)。研究顯示生物體DNA甲基化水平因自身和環(huán)境因素改變而變化，而多種具有生物活性的功能成分也對其有重要影響。

1 DNA甲基化

DNA甲基化是最早發(fā)現(xiàn)的一種與基因抑制相關(guān)的表觀遺傳機(jī)制，它不改變DNA的堿基組成而影響基因的表達(dá)，并廣泛存在于動、植物基因組中。哺乳動物DNA甲基化過程是由S-腺苷甲硫氨酸（SAM）活化甲基，在甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT）催化下將甲基基團(tuán)轉(zhuǎn)移到胞嘧啶的第五個(gè)碳原子上［1］，DNMT作為DNA甲基化的核心調(diào)控物質(zhì)在此過程中起“指揮”作用：DNMT主要分為DNMT1、DNMT3a、DNMT3b 3種，DNMT1在DNA復(fù)制過程中維持了DNA子鏈與母鏈相同的甲基化狀態(tài)［2］，DNMT3a和DNMT3b則是從頭參與合成甲基化［3］，DNA甲基化參與包括基因印記，維持染色體完整性，調(diào)節(jié)基因表達(dá)等多種生理過程［4］，DNA甲基化因其對多種疾病都有重要影響而成為近年來醫(yī)學(xué)和營養(yǎng)學(xué)研究的重點(diǎn)。

2 有機(jī)功能性成分對DNA甲基化的影響

2.1 多酚和黃酮類化合物對DNA甲基化的影響

多酚和黃酮類物質(zhì)是一類從天然產(chǎn)物中提取的具有生物活性的有機(jī)類化合物。黃酮類物質(zhì)的中心結(jié)構(gòu)由兩個(gè)具有酚羥基結(jié)構(gòu)的苯環(huán)通過一個(gè)三碳環(huán)連接組成的C6-C3-C6結(jié)構(gòu)，由于 C環(huán)的結(jié)構(gòu)不同，黃酮類化合物又可分為異黃酮類、二氫黃酮、黃酮類、花色素等；多酚類化合物是指分子結(jié)構(gòu)中有若干個(gè)酚性羥基的植物成分的總稱，普遍存在于植物種子、水果蔬菜及中草藥中，其具有抗病毒、消炎、利膽、強(qiáng)心以及抗氧化、抗衰老、免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤等多種藥理作用［5，6］。

Paluszczak等［7］發(fā)現(xiàn)，植物多酚（酚酸，白藜蘆醇）和黃酮類化合物（高良姜素、楊梅素、根皮素）可誘導(dǎo)喉癌細(xì)胞系的RARβ、RASSF1A、HIA-1等基因高甲基化并阻止其去甲基化。白倩等［8］通過MSP和RT-PCR法檢測發(fā)現(xiàn)二氫楊梅素可抑制甲基轉(zhuǎn)移酶從而誘導(dǎo)人的乳腺癌MCF-7細(xì)胞第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因（Phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10，PTEN）的去甲基化，同時(shí)Zheng等［9］證實(shí)姜黃素也能上調(diào)PTEN的MiR-29b和下調(diào)DNMT3b介導(dǎo)其DNA甲基化，Chang等［10］的研究發(fā)現(xiàn)黃連素能降低高脂日糧大鼠MTTP基因啟動子的甲基化程度。另有研究報(bào)道，不同劑量的大豆異黃酮皆可顯著下調(diào)大鼠Aldh1l1基因啟動子區(qū)甲基化水平，而高劑量的大豆異黃酮?jiǎng)t上調(diào)Extl1和WAP基因啟動子甲基化水平［11］，新疆雪蓮總黃酮可使因高甲基化無法表達(dá)的基因正常表達(dá)并抑制DNA甲基化酶活性［12］。此外，較早研究還發(fā)現(xiàn)以黃酮類物質(zhì)為主要成分的蜂膠乙醇提取物（EEP）能提高小鼠心肌DNA甲基化水平，染料木黃酮（Genistein）可引起異常沉默的腫瘤抑制基因再次表達(dá)，茶多酚具有提高老年小鼠肝臟甲基化酶活性的作用。

多酚和黃酮類化合物在影響甲基化過程中通常是和飲食中的多種活性成分相互協(xié)同起作用，而單一成分對甲基化影響并不明顯，其對DNA甲基化的可能作用機(jī)制有以下幾點(diǎn)：（1）通過與甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT1）催化位點(diǎn)作用抑制其活性從而影響DNA甲基化狀態(tài)；（2）通過改變能量代謝間接改變相關(guān)基因的甲基化水平［13］；（3）將S-腺苷甲硫氨酸（SAM）轉(zhuǎn)變?yōu)镾-腺苷高半胱氨酸（SAH）從而達(dá)到抑制DNMT的作用［14］。

2.2 維生素對DNA甲基化的影響

維生素是人和動物生長發(fā)育過程中所必需的營養(yǎng)素，生物體不能自身合成，必須從食物中獲得。維生素分為脂溶性（維生素A、D、E和K）和水溶性（B族維生素，維生素C）兩類，若長期缺乏某種維生素將引起嚴(yán)重的生理功能障礙。維生素作為人和動物維持正常生理功能的一種有機(jī)成分，對DNA甲基化有非常重要的影響。其中葉酸、維生素B12、維生素B6、維生素B2是最主要的影響物質(zhì)，它們通過一碳單位代謝參與調(diào)節(jié)DNA甲基化（圖1）。葉酸是一種水溶性B族維生素，由小腸吸收轉(zhuǎn)化為四氫葉酸（THF）再經(jīng)一系列輔助因子參與調(diào)節(jié)后不可逆的變?yōu)?-甲基四氫葉酸，此過程中的甲基最終傳遞給SAM為DNA甲基化提供了甲基供體；其次維生素B12作為一種重要輔助因子參與了同型半胱氨酸（Hcy）轉(zhuǎn)化為甲硫氨酸和5-甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)化為四氫葉酸的過程；而維生素B6則參與Hcy轉(zhuǎn)化為半胱氨酸，THF轉(zhuǎn)化為亞甲基四氫葉酸的過程［15］；維生素B2作為多種輔酶的前體物質(zhì)影響葉酸和維生素B12的代謝。作為甲基的重要來源物質(zhì)，它們中的任何一種缺乏或過剩都會影響DNA甲基化水平。此外，維生素C也可阻止甲醛介導(dǎo)的支氣管上皮細(xì)胞系DNA氧化和甲基化，并支持了DNA氧化可誘導(dǎo)其甲基化假說［16］，同時(shí)膽堿也是一種可改變DNA甲基化水平引起人的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的物質(zhì)。

圖1 維生素的一碳單位代謝與DNA甲基化

大量實(shí)驗(yàn)證明了以上物質(zhì)在DNA甲基化中的重要作用，Duthie等［17］通過小鼠試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)葉酸缺乏可致小鼠肝臟和結(jié)腸中的SAM/SAH下降進(jìn)而引起DNA低甲基化，Kotsopoulos等［18］的研究指出斷奶后飼料中葉酸缺乏將導(dǎo)致大鼠肝臟中甲基化水平上升而這種狀態(tài)將維持到成年直至飼料中的葉酸增加；長時(shí)間缺乏維生素B12可能誘導(dǎo)食管鱗狀細(xì)胞癌和賁門腺癌和DNA低甲基化［19］，還有報(bào)道表明圍孕期飲食中的B族維生素含量可能改變其后代的胰島素樣生長因子（IGF-2）基因 DNA 甲基化模式［20］。因此，適當(dāng)?shù)难a(bǔ)充這幾種維生素將維持體內(nèi)DNA甲基化的穩(wěn)定，減少患癌幾率，促進(jìn)嬰幼兒神經(jīng)發(fā)育。2.3 n-3多不飽和脂肪酸對甲基化的影響

n-3多不飽和脂肪酸（n-3 PUFAs）又名ω-3多不飽和脂肪酸，是一類含有兩個(gè)以上雙鍵的不飽和脂肪酸。常見的多不飽和脂肪酸有：α-亞麻酸、二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）和二十二碳五烯酸（DPA），主要存在于堅(jiān)果和深海魚類中，能夠促進(jìn)嬰幼兒腦部和神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，降低心血管疾病發(fā)病率，抑制血栓形成，降血壓，保護(hù)視力［21］。國內(nèi)外近期研究表明，n-3多不飽和脂肪酸也參與調(diào)控DNA甲基化，對阿拉斯加Yup’ik地區(qū)的185位n-3 PUFAs攝入最多和最少的當(dāng)?shù)赝林说?70 000個(gè)DNA甲基化位點(diǎn)做出評估顯示，與生物學(xué)有關(guān)的27個(gè)不同甲基化CpG位點(diǎn)有表觀遺傳學(xué)上的極顯著差異（P＜1×10-7）［22］；申文雯等［23］對3組分別喂養(yǎng)n-6 PUFAs、n-3 PUFAs和正常脂飼料的小鼠脂肪組織基因組DNA總甲基化和甲基轉(zhuǎn)移酶活性進(jìn)行了測定，結(jié)果表明n-3 PUFAs組的總甲基化程度明顯低于n-6 PUFAs組，但n-3 PUFAs組甲基轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)無變化，可見n-3 PUFAs并不作用于甲基轉(zhuǎn)移酶改變DNA甲基化狀態(tài)。目前關(guān)于n-3多不飽和脂肪酸影響DNA甲基化的作用機(jī)制還未明確，仍需做進(jìn)一步研究。

2.4 其他物質(zhì)對DNA甲基化的影響

除以上幾類功能成分影響DNA甲基化外，仍有許多物質(zhì)可改變DNA甲基化水平，報(bào)道指出很多精神活性作用的生物堿的濫用也可干擾DNA甲基化狀態(tài)。例如，可卡因的過量攝入可以使母體內(nèi)的小鼠PKCε基因啟動子鄰近區(qū)域激活蛋白-1（AP-1）結(jié)合位點(diǎn)甲基化程度上升從而抑制了PKCε的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。酒精也能間接引起DNA甲基化異常，其作用機(jī)制主要是通過影響營養(yǎng)物質(zhì)和維生素的代謝導(dǎo)致甲基供體和SAM合成被抑制。甲基苯丙胺也能通過改變DNA甲基化水平抑制其轉(zhuǎn)錄［24］。嗎啡可通過抑制興奮性氨基酸3型轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的半胱氨酸攝入量減少因氧化還原引起的人的神經(jīng)元SH-SY5Y細(xì)胞全基因甲基化［25］，這些精神活性物質(zhì)大多通過增加或降低甲基化程度進(jìn)而抑制DNA轉(zhuǎn)錄過程。

黃芪多糖可使人胚肺二倍體成纖維細(xì)胞（HDF）的P16基因外顯子Ⅰ限制性內(nèi)切酶SmaⅠ位點(diǎn)的甲基化水平隨著年齡增加而減少，通過改變SA-β-gal活性延緩細(xì)胞衰老［26］；樹舌多糖（GF）有防止小鼠HepA瘤基因組低甲基化的作用［27］。植物性的異硫氰酸酯多存在于十字花科蔬菜中，如花椰菜，辣根等。目前的研究已經(jīng)證實(shí)異硫氰酸酯類化合物具有抗癌，抗腫瘤等功效［28-30］，馬旭東等［31］的研究表明異硫氰酸苯己酯能將P15基因高甲基化的Molt-4細(xì)胞去甲基化，使該基因重新表達(dá)，Crescenti等［32］研究發(fā)現(xiàn)富含多種脂肪酸和維生素E的可可提取物能夠降低人的外周血白細(xì)胞DNA甲基化程度，并抑制甲級轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)。

3 無機(jī)功能成分對DNA甲基化的影響

無機(jī)功能成分在影響DNA甲基化方面的作用也不容忽視。目前的研究現(xiàn)狀顯示對DNA甲基化有影響的無機(jī)功能成分主要有硒、鋅等微量元素。蔣智慧［33］發(fā)現(xiàn)低硒日糧組雞的肌肉、肝臟、腦、免疫組織中的DNA總甲基化水平低于對照組，甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT1，DNMT3a，DNMT3b的mRNA表達(dá)水平也有降低趨勢，硒的缺乏也可導(dǎo)致結(jié)腸癌細(xì)胞DNA的低甲基化［34］；郭欣欣等［35］用不同劑量的鋅物質(zhì)對不同時(shí)期的果蠅進(jìn)行干預(yù)發(fā)現(xiàn)：鋅對提高果蠅DNA甲基化多態(tài)性有一定幫助。此外，鋅還能導(dǎo)致鼠肝臟基因組DNA的低甲基化［36］。

硒和鋅主要通過一碳循環(huán)中酶的輔助因子或作為必要物質(zhì)發(fā)揮作用進(jìn)而影響DNA甲基化，硒還可改變DNMT1的活性使甲基基團(tuán)失效影響已甲基化的DNA分子的復(fù)制過程［37］，鋅參與合成甲硫氨酸［38］，而甲硫氨酸是SAM的重要原料，因此鋅的缺乏也將引起DNA正常甲基化受阻。

4 小結(jié)

食物功能性成分不僅為機(jī)體提供能量和多種營養(yǎng)物質(zhì)，同時(shí)通過改變和修飾染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，使得機(jī)體表型發(fā)生變化。研究結(jié)果表明從食物中獲得的各種功能活性成分通過相互影響或協(xié)同作用對動物基因組DNA 甲基化產(chǎn)生影響，它們作用于甲基轉(zhuǎn)移酶、一碳單位代謝和某些尚未明確的分子機(jī)制。功能性成分因其對調(diào)節(jié)人體各種機(jī)能的重要作用而越來越被大家重視，我國對功能性食品的研究投入逐年增加但批準(zhǔn)程序卻更加嚴(yán)格，作為一類藥食同源的物質(zhì)研究其在體內(nèi)的表觀遺傳作用機(jī)制顯得越加重要，DNA甲基化的研究熱點(diǎn)目前仍集中在醫(yī)學(xué)上，對于食品方面的研究還有大量空白區(qū)域，從表觀遺傳學(xué)的角度探討功能性成分的分子營養(yǎng)學(xué)機(jī)制可為進(jìn)一步研究開發(fā)在預(yù)防和改善高血脂、高血糖等現(xiàn)代文明病，保障機(jī)體健康方面的功能性食品方面提供理論依據(jù)，通過食物功能性成分調(diào)控表觀遺傳，將成為一個(gè)重要的研究領(lǐng)域。

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（責(zé)任編輯狄艷紅）

Research Advance on the Effect of Food Functional Components on Animal Genomic DNA Methylation

ZHAO Jing LI Nan WU Ru YANG Zhan-wei HU Wen-bing WANG Wen-jun
（Key Lab for Agricultural Products Processing and Quality Control，Jiangxi Agricultural University，Nanchang 330045）

DNA methylation is one of the major epigenetic modifications in eukaryotic genomes， which can be influenced by certain food functional components， such as polyphenols， flavonoids， vitamin， n-3 polyunsaturated fatty acid etc. The effects of food functional components on DNA methylation are two-fold， either modulating the methyltransferase’s activity， and/or changing the number of methyl groups. Based upon the recent progress on the ongoing research， this paper expounds the effects and the possible mechanisms of a variety of functional components， i. e. ， polyphenols， flavonoids， vitamin（folic acid， VB12， VB 6）， n-3 polyunsaturated fatty acid etc. ， on the DNA methylation， which is expected to provide new ideas on exploring the molecular mechanisms of food functional components on DNA methylation modifications.

DNA methylation；food functional components；research advance；polyphenols； flavonoids； vitamin， n-3 polyunsaturated fatty acid

10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2016.01.004

2015-04-06

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（31160319），江西省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（20151BAB204037），江西省高等學(xué)?？萍悸涞赜?jì)劃資助項(xiàng)目（KJLD13027），江西省教育廳科技計(jì)劃資助項(xiàng)目（GJJ13281），江西省研究生創(chuàng)新項(xiàng)目（YC2014-S188）

趙靜，女，碩士研究生，研究方向：分子營養(yǎng)學(xué)；E-mail：401272236@qq.com

王文君，男，博士，教授，研究方向：食品化學(xué)與分子營養(yǎng)學(xué)；E-mail：wwjun9999@sina.com