CHB患者血清HBeAg水平與肝臟炎癥活動度及纖維化分級的關(guān)系研究

鄧　蘭

(成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 臨床醫(yī)學(xué)系, 四川 成都, 610500)

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CHB患者血清HBeAg水平與肝臟炎癥活動度及纖維化分級的關(guān)系研究

鄧蘭

(成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 臨床醫(yī)學(xué)系, 四川 成都, 610500)

目的研究和分析慢性乙型肝炎(CHB)患者血清乙型肝炎e抗原(HBeAg)水平與肝臟炎癥活動度及纖維化分級的關(guān)系。方法選取300例CHB患者作為研究對象，對其肝組織炎癥活動度和纖維化分級、外周血HBV DNA水平和HBeAg水平、肝功能指標(biāo)進(jìn)行檢測和分析。結(jié)果炎癥活動度為G4的患者血清HBeAg水平顯著低于炎癥活動度為G3、G2或G0～G1的患者，炎癥活動度為G3的患者血清HBeAg水平顯著低于炎癥活動度為G2或G0～G1的患者(P<0.05); 隨著纖維化分級的升高，患者的血清HBeAg水平逐級降低(P<0.05); 隨著血清HBeAg水平的下降，患者的年齡逐漸上升, HBV DNA表達(dá)量逐漸下降，高HBeAg組和中HBeAg組患者的ALT水平高于低HBeAg組或HBeAg陰性組，低HBeAg組患者的ALT水平高于HBeAg陰性組, HBeAg陰性組的AST水平顯著低于其他3組(P<0.05); 隨著血清HBeAg水平的下降，肝臟炎癥活動度呈上升趨勢(P<0.05)，肝臟纖維化分級呈上升趨勢(P<0.05)。結(jié)論CHB患者體內(nèi)血清HBeAg水平的下降可提示HBV復(fù)制水平的降低和肝功能指標(biāo)的好轉(zhuǎn)。

慢性乙型肝炎; 乙型肝炎e抗原; 炎癥活動; 纖維化分級

慢性乙型肝炎(CHB)是指乙型肝炎病毒(HBV)檢測為陽性、病程超過半年且具有慢性肝炎臨床表現(xiàn)的慢性感染性疾病[1]。中國現(xiàn)有慢性HBV感染者約9 300萬人，其中CHB患者約2 000萬人，約有15%～25%的CHB患者最終將死于各種與HBV感染相關(guān)的終末期肝病[2]。核苷酸類似物和干擾素α是目前用于抗HBV治療的兩大類藥物，但它們均只能對HBV的復(fù)制發(fā)揮抑制作用，而不能完全清除HBV感染。機(jī)體的特異性免疫應(yīng)答是清除HBV感染的關(guān)鍵，但CHB患者往往不能產(chǎn)生有效的特異性免疫應(yīng)答，形成了對HBV的免疫耐受，這導(dǎo)致了HBV感染的慢性化和肝功能損害、肝組織纖維化的持續(xù)進(jìn)展[3]。對于CHB的肝纖維化進(jìn)行早期診斷和及時干預(yù)治療是減少肝硬化、肝癌等并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)鍵。肝活組織檢查雖然是診斷肝纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但具有操作復(fù)雜、創(chuàng)傷較大和并發(fā)癥高發(fā)等缺點(diǎn)，因而難以用于大范圍的臨床篩查和病情監(jiān)測[4]。本研究探討CHB患者血清HBeAg水平與肝臟炎癥活動度及纖維化分級的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料

選取2013年6月—2015年6月本院收治的300例CHB病例作為研究對象，納入患者均符合中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會、肝病學(xué)分會制訂的《慢性乙型肝炎防治指南(2005年)》中的CHB相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，納入患者的血清HBsAg 陽性病史至少持續(xù)6個月以上，入組前未接受過抗HBV治療。排除疑似合并有肝癌、合并有人類免疫缺陷病毒(HIV)感染、其他類型肝炎病毒感染、自身免疫性肝病、脂肪肝、Wilson病、藥物性肝病等疾病的患者；排除合并有心、腦、腎等其他重要器官功能不全的患者。男243例，女57例，平均年齡為(38.25±11.52)歲。納入患者均對本研究知情并簽署知情同意書，本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

1.2觀察指標(biāo)

所有納入患者均于入院1周內(nèi)在彩色多普勒超聲引導(dǎo)下，用精細(xì)活檢針進(jìn)行 1 s快速肝臟穿刺，取活體肝組織進(jìn)行病理學(xué)檢查，肝組織取樣后立即于中性甲醛液中固定、石蠟包埋，連續(xù)切片后進(jìn)行HE、Masson和網(wǎng)織纖維染色，由2位病理科醫(yī)師獨(dú)立閱片診斷，并根據(jù)《病毒性肝炎防治方案(2000 年)》的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對組織的肝臟炎癥活動度、纖維化分級進(jìn)行評定；于肝活檢同期采集患者的空腹外周靜脈血標(biāo)本，由對患者的HBV DNA水平、肝功能指標(biāo)、HBeAg水平進(jìn)行檢測和分析。

2　結(jié)　果

2.1不同肝臟炎癥活動度患者血清HBeAg水平的比較

不同肝臟炎癥活動度患者血清HBeAg水平的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 其中炎癥活動度為G4的患者血清HBeAg水平顯著低于炎癥活動度為G3、G2或G0～G1的患者，炎癥活動度為G3的患者血清HBeAg水平顯著低于炎癥活動度為G2或G0～G1的患者(P<0.05)，而炎癥活動度為G2與炎癥活動度為G0～G1患者的血清HBeAg水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1　不同肝臟炎癥活動度患者血清HBeAg水平的比較

與G2、G0～G1比較, *P<0.05; 與G3比較, #P<0.05。

2.2不同肝臟纖維化分級患者血清HBeAg水平的比較

不同肝臟纖維化分級患者血清HBeAg水平的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，隨著纖維化分級的升高，患者的血清HBeAg水平逐級降低(P<0.05)，見表2。

表2　不同肝臟纖維化分級患者血清HBeAg水平的比較

與S0～S1比較, *P<0.05; 與S2比較, #P<0.05;與S3比較, △P<0.05。

2.3不同血清HBeAg水平患者年齡、肝功能指標(biāo)、HBV DNA水平的比較

根據(jù)患者的血清HBeAg水平將其分為HBeAg陰性組(105例)、低HBeAg組(血清HBeAg水平為1～100 s/co, 61例)、中HBeAg組(血清HBeAg水平為100～1 000 s/co, 82例)和高HBeAg組(血清HBeAg水平>1 000 s/co, 52例)。4組患者年齡、ALT水平、AST水平和HBV DNA表達(dá)量的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，隨著血清HBeAg水平的下降，患者的年齡逐漸上升, HBV DNA表達(dá)量逐漸下降，高HBeAg組和中HBeAg組患者的ALT水平高于低HBeAg組或HBeAg陰性組，低HBeAg組患者的ALT水平高于HBeAg陰性組, HBeAg陰性組的AST水平顯著低于其他3組(P<0.05)，高HBeAg組與中HBeAg組患者ALT水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，低HBeAg組、中HBeAg組、高HBeAg組患者的AST水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3　不同血清HBeAg水平患者年齡、肝功能指標(biāo)、HBV DNA水平的比較

與HBeAg陰性組比較, *P<0.05; 與低HBeAg組比較, #P<0.05; 與中HBeAg組比較, △P<0.05。

2.4不同血清HBeAg水平患者肝臟炎癥活動度的比較

4組患者肝臟炎癥活動度分布的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，隨著血清HBeAg水平的下降，肝臟炎癥活動度呈上升趨勢(P<0.05)，見表4。

表4　不同血清HBeAg水平患者肝臟炎癥活動度的比較[n(%)]

2.5不同血清HBeAg水平患者肝臟纖維化分級的比較

4組患者肝臟纖維化分級分布的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，隨著血清HBeAg水平的下降，肝臟纖維化分級呈上升趨勢(P<0.05)，見表5。

表5　不同血清HBeAg水平患者肝臟纖維化分級的比較

3　討　論

肝纖維化的發(fā)病源于肝臟對損傷的愈合反應(yīng)過程，是由于肝臟細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的分泌和降解失去平衡最終導(dǎo)致ECM積累的結(jié)果，而肝纖維化最終會發(fā)展為肝硬化，甚至是肝癌，因此，對于肝纖維化進(jìn)行有效的評價(jià)和治療對于延緩或逆轉(zhuǎn)肝纖維化的發(fā)展具有重要的意義[5]。相關(guān)研究[6]結(jié)果顯示, CHB患者的肝纖維化程度主要與脾臟厚度、血清HBV DNA載量、感染持續(xù)時間等因素有關(guān)。近年來，雖然研究者借助針對CHB患者外周血的蛋白組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了基質(zhì)金屬蛋白酶、結(jié)合珠蛋白、前白蛋白、膜聯(lián)蛋白A2、補(bǔ)體C3、凝溶膠蛋白等對肝纖維化程度有潛在預(yù)測價(jià)值的指標(biāo)，但目前尚無可靠的證據(jù)證實(shí)它們預(yù)測肝臟炎癥活動度和纖維化程度的實(shí)際效能大于常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[7], 因此，常規(guī)的HBV病毒學(xué)指標(biāo)仍然是目前最可靠的反映CHB患者病情的臨床指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示, CHB患者的血清HBeAg水平與年齡、肝功能指標(biāo)、HBV DNA表達(dá)量、炎癥活動度和肝臟纖維化分級等均具有相關(guān)性，隨著血清HBeAg水平的降低，肝功能指標(biāo)和HBV DNA表達(dá)量呈現(xiàn)改善趨勢，但肝組織的炎癥活動度和肝臟纖維化分級則呈現(xiàn)加劇的趨勢，這說明血清HBeAg水平的下降雖然可以指示CHB患者體內(nèi)HBV復(fù)制水平的降低和肝功能指標(biāo)的好轉(zhuǎn)，但是也反映了肝組織纖維化的進(jìn)展和炎癥活動程度的加劇，可作為評價(jià)肝組織纖維化和炎癥活動程度的輔助指標(biāo)。臨床上一般將CHB分為HBeAg陽性和陰性兩類，其中, HBeAg陰性的CHB患者所占的比例逐年增高，按照以往的臨床經(jīng)驗(yàn), HBV感染患者出現(xiàn)HBeAg陰轉(zhuǎn)往往標(biāo)志著肝臟病變活動靜息、病情好轉(zhuǎn)，但近年來的研究證實(shí)，有相當(dāng)一部分的CHB患者在HBeAg陰轉(zhuǎn)后體內(nèi)仍然存在HBV的復(fù)制和病毒血癥，甚至可伴發(fā)活動性肝病[8]，但血清HBeAg水平的變化與CHB進(jìn)展程度的相關(guān)性仍然是存在爭議的問題。有研究[9]結(jié)果顯示, CHB患者的血清HBeAg水平與HBV-DNA表達(dá)量具有相關(guān)性，但與ALT水平無相關(guān)性, 故HBeAg定量檢測雖然可以反映HBV復(fù)制狀態(tài)，但并不能反映乙肝患者的病情演變；另有研究[10]顯示，CHB患者治療后血清HBeAg水平是否陰轉(zhuǎn)可對患者的血清白細(xì)胞介素-37、HBV DNA載量、ALT、AST等均產(chǎn)生顯著影響，與肝損傷嚴(yán)重程度密切相關(guān)，而且HBeAg陰性CHB患者的肝臟病理改變以中、重度肝炎居多，患者的血清ALT水平更高、肝臟炎癥活動更重、患者年齡更大、肝臟纖維化程度也更重[11]，即使是在只存在ALT輕度升高的HBeAg陰性CHB患者，也可能存在顯著的肝臟炎癥和纖維化[12], 因此，有學(xué)者[13]認(rèn)為，與HBeAg陽性的CHB患者相比, HBeAg陰性CHB患者存在更迫切的抗病毒治療指征。但有研究[14]報(bào)道稱，與血清HBeAg較高的CHB患者比較，血清HBeAg水平較低的CHB患者對于阿德福韋酯等抗病毒藥物的應(yīng)答率較高，肝功能指標(biāo)恢復(fù)較好，這反映了血清HBeAg水平的升高可能影響機(jī)體清除HBV免疫反應(yīng)，而且臨床上對于單藥治療應(yīng)答不佳的HBeAg 陽性CHB患者，經(jīng)常應(yīng)用干擾素聯(lián)合阿德福韋酯的多藥治療方案來提高 HBV-DNA與HBeAg血清轉(zhuǎn)陰率[15]。

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Study on the relationship between serum HBeAg levels and liver inflammation activity and fibrosis grading in patients with CHB

DENG Lan

(SchoolofClinicalMedicine,TheFirstAffiliatedHospitalofChengduMedicalCollege,Chengdu,Sichuan, 610500)

ObjectiveTo study and analyze the relationship between serum hepatitis B e antigen (HBeAg) levels and liver inflammation activity and fibrosis grading in patients with chronic hepatitis B (CHB). MethodsA total of 300 CHB patients were selected as the research objects. The inflammation activity degree and the fibrosis grading in liver tissues, the HBV DNA levels and the HBeAg levels in the peripheral blood as well as the liver function indexes of the patients were detected and analyzed. ResultsThe serum HBeAg level of the patients with inflammatory activity degree of G4was significantly lower than that with inflammatory activity degree of G3, G2or G0～G1, and the serum HBeAg level of the patients with inflammatory activity degree of G3was significantly lower than that with inflammatory activity degree of G2or G0～G1(P<0.05). With the increase of fibrosis grading, the serum HBeAg level decreased gradually (P<0.05). With the decrease of serum HBeAg level, the age of the patients increased and the expression level of DNA HBV decreased gradually, the ALT levels of patients in the high HBeAg group and the medium HBeAg group were lower than that in the low HBeAg group and the HBeAg negative group, the ALT level of patients in the low HBeAg group was significantly lower than that in the HBeAg negative group (P<0.05). With the decrease of serum HBeAg level, the liver inflammation activity degrees increased significantly (P<0.05), and the liver fibrosis increased significantly (P<0.05). ConclusionThe decrease of serum HBeAg in patients with CHB can indicate the reduction of HBV replication and the improvement of liver function indexes.

chronic hepatitis B; hepatitis B e antigen; inflammatory activity; fibrosis grading

2016-05-07

R 512.6

A

1672-2353(2016)17-063-04

10.7619/jcmp.201617020