急性藥物性肝損傷的臨床研究

齊芬,任曉非,許建明

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科，安徽 合肥　230022)

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急性藥物性肝損傷的臨床研究

齊芬,任曉非,許建明

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科，安徽 合肥230022)

目的對305例住院診斷急性藥物性肝損傷病例進(jìn)行分型判斷和關(guān)聯(lián)性評價,探討病因，為臨床醫(yī)生提供參考。方法診斷急性藥物性肝損傷305例，根據(jù)藥物性肝損傷因果關(guān)系評價表(RUCAM)對病例進(jìn)行分型和量化評分，列出可疑用藥，評價其與肝損傷的關(guān)聯(lián)程度。結(jié)果305例急性藥物性肝損傷病例，肝細(xì)胞型221例(72.5%),膽汁淤積型36例(11.8%),混合型48例(15.7%);RUCAM評分大于8分(非?？赡?29例(9.5%),6～8分(很可能)181例(59.9%),3～5分(可能)86例(28.2%),1～2分(不大可能)8例(2.6%)，小于1分(無關(guān))1例(0.3%);中草藥占肝損傷可疑用藥的首位(47.5%)，其中何首烏是導(dǎo)致肝毒性的可疑用藥(6.9%)。結(jié)論RUCAM評分有助于可疑藥物與肝損傷的關(guān)聯(lián)性評價，但仍有不足，中草藥致肝損傷比例增加，何首烏藥物肝毒性問題需要重視。

藥物性肝損傷;中草藥/副作用;回顧性研究

急性藥物性肝損傷是藥物治療過程中常見的不良反應(yīng),近年來，隨著臨床用藥種類增加，藥物性肝損傷的發(fā)病率逐漸增加。藥物性肝損傷為排除性診斷，臨床醫(yī)生缺乏足夠的認(rèn)識。本文回顧性收集2012年1月至2015年3月在本院診斷為急性藥物性肝損傷病例,采用藥物性肝損傷因果關(guān)系評價表(RUCAM)評分系統(tǒng)判斷可疑藥物與肝損傷之間的關(guān)聯(lián)程度,判斷肝損傷類型，研究肝損傷病因。

1　資料與方法

1.1臨床資料回顧性收集安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2012年1月至2015年3月診斷急性藥物性肝損傷住院病歷，詳細(xì)記錄患者的基線信息、住院時間、可疑用藥史、相關(guān)既往史、肝臟生化指標(biāo)、肝炎病毒血清學(xué)檢查、影像學(xué)檢查及其他輔助檢查、治療經(jīng)過及轉(zhuǎn)歸，剔除信息不全者。

1.2藥物性肝損傷的分型根據(jù)美國胃腸病學(xué)會 (ACG)臨床指南[1],將藥物性肝損傷分為3 型：(1) 肝細(xì)胞型:血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高的倍數(shù)/堿性磷酸酶 (ALP) 升高倍數(shù)≥5；(2)膽汁淤積型:血清ALP 升高倍數(shù)超過2 倍正常值上限，ALT 升高倍數(shù)/ALP 升高倍數(shù)≤2；(3)混合型:血清ALT 和ALP 水平同時升高，ALT/ALP 升高倍數(shù)介于2～5之間。

1.3可疑用藥與肝損傷關(guān)聯(lián)程度的評價根據(jù)2015年Danan等更新的RUCAM評分系統(tǒng)[2]進(jìn)行評分,按照評分大小可分為5級:(1)>8分者，非?？赡?(2)6～8分者，很可能;(3)3～5分者,可能;(4)1～2分者，不大可能;(5)≤0 分者，無關(guān)。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 16.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

2　結(jié)果

2.1病例篩選和一般臨床資料分析共收集急性藥物性肝損傷住院病例369例，剔除資料不完整及診斷不達(dá)標(biāo)者64例,可供實(shí)際分析的病例305例。305例臨床診斷急性藥物性肝損傷的病例中，男性139例，女性166例，年齡10～87歲(49.4±16.2歲)，>55歲122例(40.0%),其中男性60例(19.7%)，女性62例(20.3%)。2012年106例，2013年78例，2014年104例，2015年1～3月17例。與往年相比，急性藥物性肝損傷的發(fā)病率有所上升[3]。

2.2急性藥物性肝損傷的分型和量化評分在305例急性藥物性肝損傷患者中，以肝細(xì)胞型急性藥物性肝損傷最多見，膽汁淤積型和混合型少見。與膽汁淤積型和混合型相比，肝細(xì)胞型的RUCAM評分為“非?？赡?”和“很可能”兩個級別的診斷例數(shù)較多，具體見表1。

表1　305例急性藥物性肝損傷的分型與量化評分比較/例

2.3急性藥物性肝損傷可疑用藥分類統(tǒng)計305例急性藥物性肝損傷可疑用藥，發(fā)現(xiàn)中草藥導(dǎo)致急性藥物性肝損傷的比例接近50% ，其次為抗結(jié)核藥、抗生素、抗腫瘤藥，具體見表2。

表2　305例急性肝損傷可疑用藥的種類和占比

2.4導(dǎo)致急性藥物性肝損傷的中草藥種類在145例中草藥導(dǎo)致急性藥物性肝損傷的病例中，104例(71.7%)為具體藥物成分不詳?shù)闹胁菟?、中成藥、藥酒等?1例(28.3%)已知名稱或成分中藥，其中，導(dǎo)致肝損傷為單一中藥何首烏或以何首烏為主要成分的病例10例(6.9%)、仙靈骨葆膠囊5例、靈芝益壽膠囊4例、養(yǎng)血生發(fā)膠囊3例、土三七2例、潤燥止癢膠囊2例、尿毒清顆粒2例。

3　討論

急性藥物性肝損傷是臨床診治中常見的不良反應(yīng)，臨床醫(yī)生在用藥過程中需嚴(yán)密監(jiān)測，近年來由于臨床用藥種類的增加以及臨床醫(yī)生對藥物性肝損傷的診斷敏感性和規(guī)范性增加，我院2012年、2013年和2014年的急性藥物性肝損傷的發(fā)病例數(shù)都較既往有所增加[3]。其中55歲以上患者占四成，這可能與年齡大者的服藥種類多、服藥依從性差和自身機(jī)體生理狀態(tài)不佳有關(guān)系。此外，在305例急性藥物性肝損傷患者中，以肝細(xì)胞型最多見(72.5%)，膽汁淤積型(11.8%)和混合型(15.7%)少見，這與國內(nèi)既往統(tǒng)計數(shù)據(jù)相似[4]。

急性藥物性肝損傷由于臨床和病理表現(xiàn)無特殊,缺乏特異的生物標(biāo)志物,因此藥物性肝損傷的診斷需要臨床專業(yè)知識、直覺、和適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)[5]。本次研究采用國際共識意見的RUCAM量化評分系統(tǒng),該評分系統(tǒng)較客觀全面，是藥物性肝損傷診治指南推薦使用的評價因果關(guān)系的方案[6]。 在這個評分系統(tǒng)中,包括服藥至出現(xiàn)癥狀的時間、停藥反應(yīng)、危險因素(年齡、飲酒、妊娠)、伴隨用藥、非藥物性肝損傷因素、藥物不良反應(yīng)史、再次用藥反應(yīng)等7個方面，根據(jù)評分大小，將藥物性肝損傷的關(guān)聯(lián)性評價分為5個等級。在本次調(diào)研中，評分高于8分的病例為29例(9.5%),可認(rèn)為是肯定的藥物性肝損傷,而評分低于3分者9例，占3.0%,可基本排除藥物與肝損傷存在關(guān)聯(lián)性[7]。87.5%的患者處于很可能和可能的可疑水平,這與既往的文獻(xiàn)報道相近，說明RUCAM量化評分系統(tǒng)對藥物與急性肝損傷的關(guān)聯(lián)性評價具有較好的一致性，對臨床中急性藥物性肝損傷的規(guī)范化診斷有一定幫助。但RUCAM評分將HBV、HCV感染作為減分項(xiàng)目，事實(shí)上，HBV、HCV感染可能使機(jī)體肝臟的功能不佳，服用可疑藥物后，易致肝損傷,因此，RUCAM評分仍需進(jìn)一步完善。

導(dǎo)致急性藥物性肝損傷的藥物種類繁多，本次研究中，中草藥最常見(47.5%),其次為抗結(jié)核藥物、抗生素和抗腫瘤藥。中草藥的應(yīng)用在我國有著悠久的歷史，但大多數(shù)人對中草藥的認(rèn)識不足，缺乏規(guī)范化應(yīng)用，它可能帶來的肝毒性不可忽視。與我院既往資料相比，導(dǎo)致急性肝損傷的藥物中中草藥比例有所增加(47.5%)，已超過抗結(jié)核藥物，成為我院急性藥物性肝損傷的首位病因[3]。其中，何首烏導(dǎo)致肝損傷達(dá)10例，占中草藥導(dǎo)致肝損傷6.9%，值得關(guān)注研究。何首烏是蓼科植物何首烏的干燥塊根，性苦、甘、澀、微溫，其作為中藥有生、制之分，生首烏有解毒、消痛、潤腸通便的功效，制首烏可補(bǔ)肝腎、益精血、降血脂[8]。蒽醌類、二苯乙烯苷類、磷脂類是何首烏的主要化學(xué)成分，整體看，何首烏所含化學(xué)成分較為簡單，且容易辨識[9]。近年來隨著何首烏及其相關(guān)制劑(首烏片、首烏丸、首烏汁、首烏粉等)的廣泛研發(fā)，何首烏不僅在臨床上可以用于高血脂、高血壓、斑禿、老年性疾病等的治療，同時也在保健品和美容產(chǎn)品上有著廣泛的應(yīng)用，故而近年來有關(guān)何首烏的不良反應(yīng)和毒性的報道也日益增多，尤其是它的肝毒性，包括肝功能異常、黃疸、藥源性肝炎[9-11]。本文進(jìn)一步提示，何首烏致肝損傷不良事件的發(fā)生情況和危險因素需要深入細(xì)致地分析。

[1]Chalasani NP,Hayashi PH,Bonkovsky HL,et al.ACG Clinical Guideline:the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury[J]．Am J Gastroenterol,2014,109(7):950-966．

[2]Danan G,Teschke R.RUCAM in drug and herb induced liver injury:the update[J].International Journal of Molecular Sciences,2016,17(1):14.

[3]任曉非,許建明.急性藥物性肝損傷住院病例調(diào)研分析[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2007,42(4):458-460.

[4]任曉非,許建明.中藥導(dǎo)致急性肝損傷臨床研究[J].安徽醫(yī)藥,2015,19(10):1997-2000.

[5]Teschke R,Andrade RJ.Drug-induced liver injury:Expanding our knowledge by enlarging population analysis with prospective and scoring causality assessment[J].Gastroenterology,2015,148(7):1271-1273.

[6]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會藥物性肝病學(xué)組.藥物性肝損傷診治指南[J].中華肝臟病雜志,2015,23(11):810-820.

[7]Sierra F,Torres D.A concise and structured review of drug-induced toxic hepatic disease[J].Ann Hepatol,2004,3(1):18-25.

[8]樓招歡,呂圭源,俞靜靜.何首烏成分、藥理和毒副作用相關(guān)的研究進(jìn)展[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2014,38(4):495-500.

[9]李奇,趙奎君.何首烏的肝毒性研究進(jìn)展[J].國際中醫(yī)中藥雜志,2012，34(8):747-750.

[10] Subramaniam A,Shanmugam MK,Ong TH,et al.Emodin inhibits growth and induces apoptosis in an orthotopic hepatocellular carcinoma model by blocking activation of STAT3[J].Br J Pharmacol，2013,170(4):807-821.

[11] 張瑞晨,張超,孫震曉,等.何首烏不同分離部位對人正常肝L02細(xì)胞和肝癌HepG2細(xì)胞的殺傷作用[J].中國中藥雜志,2012，37(12):1830-1834.

A clinical research and analysis of acute drug-induced liver injury

QI Fen,REN Xiaofei，XU Jianming

(DepartmentofGastroenterology，TheFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity，Hefei，Anhui230022，China)

ObjectiveTo judge classification and evaluate relevance of 305 cases of acute drug-induced liver injury,to discuss the cause and to provide reference for clinical doctors.MethodsThe 305 cases of drug-induced liver injury were recounted.According to the international consensus criteria to judge classification and quantitative evaluation ,we listed the suspicious drugs and evaluated their association with liver injury.ResultsAmong 305 cases with acute drug-induced liver injury,there were 221 liver cell types(72.5%),36 cholestasis types(11.8%) and 48 mixed(15.7%).According to RUCAM(Rousssel Uclaf causality assessment method) score,there were 29 cases more than 8 points(highly possible) ,181 cases 6～8 points(very possible) ,86 cases 3～5 points(possible) ,8 cases 1～2 points(unlikely) and 1 case less than 1 point(unrelated).Chinese herbal medicine is at the maximum among liver damage suspected drugs(47.5%),of which Polygonum multiflorum was the suspected drug of liver toxicity(6.9%).ConclusionsRUCAM score helps in correlative evaluation between suspicious drugs and liver injury,but there is insufficient proof.Chinese herbal medicine increases the rates of liver damage,and the liver toxicity caused by Polygonum multiflorum need further study.

Drug-induced liver injury;Drugs,chinese herbal/adverse effects;Retrospective studies

許建明,男，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：藥物性肝病，E-mail:xujm1017@163.com

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.08.054

2016-03-01，

2016-06-30)