依折麥布聯(lián)合辛伐他汀對慢性腎炎伴高血壓患者心腎保護效果的臨床研究

張小方，曹廣海，王靜

(1.黃淮學院，河南 駐馬店　463000；2.鄭州市兒童醫(yī)院腎病科，河南 鄭州　450000)

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依折麥布聯(lián)合辛伐他汀對慢性腎炎伴高血壓患者心腎保護效果的臨床研究

張小方1，曹廣海2，王靜1

(1.黃淮學院，河南 駐馬店463000；2.鄭州市兒童醫(yī)院腎病科，河南 鄭州450000)

目的探討依折麥布聯(lián)合辛伐他汀對慢性腎炎伴高血壓患者心腎保護效果。方法選取慢性腎炎伴高血壓患者68例，采用隨機數字表法將患者分為對照組和觀察組，各34例，剔除脫落病例，觀察組最終納入27例，對照組最終納入24例。對照組給予辛伐他汀20 mg·d-1口服，觀察組給予辛伐他汀20 mg·d-1+依折麥布10 mg·d-1口服，持續(xù)用藥12周。隨訪至2015年4月，平均隨訪48個月，觀察治療前、治療12周、隨訪末期血脂、血管內皮功能、心腎功能指標，記錄低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)達標率、臨床終點事件發(fā)生率。結果觀察組治療12周、隨訪末期總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、LDL-C、血清內皮素-1(EF-1)、肌酐(Scr)、24 h蛋白定量明顯低于對照組，一氧化氮(NO)、左室射血分數(LVEF)明顯高于對照組(P<0.05)；觀察組治療后12周、隨訪末期LDL-C達標率為85.19%、74.07%均明顯高于對照組的58.33%、41.67%(P<0.05)；觀察組臨床終點事件發(fā)生率較對照組降低11%，但兩組組間對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療慢性腎炎伴高血壓降脂效果明顯，可提高LDL-C控制率，改善血管內皮細胞，保護心腎功能。

腎炎；高血壓；依折麥布；辛伐他汀;治療結果

近年來，臨床發(fā)現慢性腎臟疾病新的危險因素，如頑固性高血壓、軟組織鈣化、甲狀腺激素分泌異常等，既往文獻報道[1]，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)與心血管發(fā)生顯著相關，LDL-C每下降1 mmol·L-1，可使心肌梗死、卒中等主要終點事件的發(fā)病風險下降20%，推測降脂治療可降低心血管事件發(fā)生風險。他汀類藥物是臨床常用的降脂藥物，然而他汀類藥物劑量與LDL-C達標率無線性關系，部分患者加大藥物劑量后，仍無法達標。依折麥布屬于一種新型臨床調脂藥物，可通過阻斷外源性膽固醇發(fā)揮降脂作用，為調脂治療提供新途徑。他汀類藥物聯(lián)依折麥布治療有利于提高血脂控制達標率，但大部分既往研究中將腎功能不全患者排除研究，降脂治療對腎臟疾病患者心血管發(fā)生風險還有待研究。對此，本文探討依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療慢性腎炎伴高血壓的安全性和有效率，現報道如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料選取2009年4月至2012年4月鄭州市兒童醫(yī)院腎內科住院的慢性腎炎伴高血壓患者68例，采用隨機數字表法將患者分為對照組和觀察組，每組34例，剔除脫落病例，觀察組最終納入27例，對照組最終納入24例。觀察組中，男性18例，女性9例，年齡32～75歲，平均(51.26±3.58)歲；慢性腎炎病程1～9年，平均(3.58±1.69)年；體質量45～79 kg，平均(62.26±3.52) kg；受教育程度：7例小學及初中，12例高中，8例大專及以上。對照組中，男性17例，女性7例，年齡30～72歲，平均(50.05±3.97)歲；慢性腎炎病程2～11年，平均(4.51±1.76)年；體質量44～81 kg，平均(63.58±3.71)kg；受教育程度：5例小學及初中，11例高中，8例大專及以上。兩組性別、年齡、病程、體質量、受教育程度等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2納入、排除及脫落標準納入標準：(1)符合全球腎臟病預后組織(KDIGO)[2]中慢性腎炎的診斷標準；(2)符合《中國高血壓防治指南(2010)》[3]中高血壓診斷標準；(3)無促進腎功能惡化疾病；(4)經鄭州市兒童醫(yī)院倫委員會通過，患者知情并自愿簽署知情同意書。排除標準：(1)合并心力衰竭、心律失常、周圍血管性疾??；(2)重要臟器官功能障礙；(3)入組前30 d未接受降脂藥物治療；(4)辛伐他汀、依折麥布等藥物過敏史；(5)妊娠期或哺乳期婦女。脫落標準：(1)出現嚴重不良反應無法繼續(xù)參與研究；(2)未按照要求服藥或治療期間更換藥物；(3)因交通不便、更換聯(lián)系方式、隨訪意識不足等原因失訪；(4)患者主動退出研究。觀察組脫落7例，最終納入27例；對照組脫落10例，最終納入24例。

1.3治療方法兩組入院后均給予降壓、降糖、血管緊張素轉換酶抑制劑等基礎治療，避免使用依折麥布、辛伐他汀有協(xié)同作用的藥物，調節(jié)飲食、生活方式，適量運動。對照組給予辛伐他汀(北京萬生藥業(yè)有限責任公司，規(guī)格：20 mg，生產批號：H20030029)20 mg·d-1口服。觀察組給予辛伐他汀20 mg·d-1+依折麥布[MSD Pharma (Singapore) Pte.Ltd，規(guī)格：10 mg，生產批號：H20060113]10 mg·d-1口服。兩組持續(xù)用藥12周。

1.4觀察指標兩組患者出院后給予電話、短信、門診隨訪，隨訪至2015年4月，平均隨訪48個月。

1.4.1標本采集與檢驗治療前、治療12周、隨訪末期均行空腹靜脈采血3 mL，3 000 r·min-1離心15 min，分離血清、血漿，-70 ℃低溫下保存。采用羅氏公司MODULAR P800檢測總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，試劑由羅氏公司提供；采用放射免疫法檢測血清內皮素-1(EF-1)，試劑盒由北京科美東雅生物技術有限公司提供，采用放射免疫法測定血清一氧化氮(NO)，試劑盒由上海繼棉化學科技有限公司提供；記錄采用免疫酶聯(lián)法測定肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、24 h蛋白定量，試劑盒有深圳晶美生物制品有限公司。

1.4.2心功能指標檢測治療前、治療12周、隨訪末期均采用ALOKA彩色多普勒超聲診斷左室射血分數(LVEF)。

1.4.3LCL-C達標率依據NCEP/ATPⅢ建議的危險分層和治療策略，心血管疾病危癥降脂目標為LCL-C<2.59 mmol·L-1。將該范圍LDL-C作為達標限，計算達標率。

1.4.4臨床終點事件記錄隨訪末期兩組臨床終點事件發(fā)生率。包括心肌梗死、冠脈血管重建、冠心病、缺血性腦卒中等。

1.4.5不良反應統(tǒng)計兩組治療期間用藥不良反應情況。

2　結果

2.1兩組治療前后血脂指標對比兩組治療前后HDL-C差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組治療前TC、TG、LDL-C差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后12周、隨訪末期均低于治療前(P<0.05)，且觀察組治療12周、隨訪末期上述指標均明顯低于對照組(P<0.05)，見表1。

2.2兩組治療前后LDL-C達標率對比兩組治療前LDL-C達標率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后12周、隨訪末期LDL-C達標率均明顯高于治療前(P<0.05)，且觀察組治療后12周、隨訪末期LDL-C達標率均明顯高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2　兩組治療前后LDL-C達標率對比/例(%)

2.3兩組治療前后血管內皮功能對比兩組治療前ET-1、NO差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后12周、隨訪末期ET-1明顯低于治療前，NO明顯高于治療前(P<0.05)，且觀察組治療后12周、隨訪末期ET-1明顯低于對照組，NO明顯高于對照組(P<0.05)，見表3。

表3　兩組治療前后血管內皮功能對比±s

注：與本組治療前對比，aP<0.05；與對照組治療12周對比，bP<0.05；與對照組隨訪末期對比，cP<0.05。

表1　兩組治療前后血脂指標對比

注：與本組治療前對比，aP<0.05；與對照組治療12周對比，bP<0.05；與對照組隨訪末期對比，cP<0.05。

2.4兩組治療前后心腎功能對比兩組治療前Scr、24 h蛋白定量、LVEF差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后12周、隨訪末期Scr、24 h蛋白定量低于治療前，LVEF高于治療前(P<0.05)；且觀察組治療后12周、隨訪末期Scr、24 h蛋白定量低于對照組，LVEF高于對照組(P<0.05)，見表4。

2.5兩組臨床終點事件發(fā)生率對比觀察組臨床終點事件發(fā)生率為7.41%，較對照組臨床終點事件發(fā)生率降低了11%，但兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表5。

表5　兩組臨床終點事件發(fā)生率對比/例

注：兩組比較χ2=1.934,P=0.164。

2.6兩組不良用藥反應發(fā)生情況對比觀察組不良用藥反應發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表6。

表6　兩組不良用藥反應發(fā)生情況對比/例

注：兩組比較χ2=0.111,P=0.739。

3　討論

高血壓是慢性腎臟疾病的重要影響因素之一，兩者常合并出現，會增加心血管疾病的發(fā)生風險。研究報道[4]，高血脂癥與腎臟疾病關系密切，既參與腎臟疾病發(fā)生、發(fā)展，又屬于其臨床表現。多項研究指出[5]，血脂水平增高，尤其是LDL-C增高，會加重血管內炎性反應，損傷血管內皮細胞，導致血小板大量聚集，增加動脈粥樣硬化相關疾病發(fā)生風險。LDL-C是人血漿中膽固醇最高的一種蛋白質，占血漿總膽固醇含量的60%左右，一旦LDL-C升高，會增加動脈粥樣硬化發(fā)生風險。目前，臨床將LDL-C作為預測冠心病預后的重要指標。因此，提高慢性腎炎伴高血壓患者LDL-C達標率，在預防心血管疾病中起積極作用。

辛伐他汀是降脂常用藥物之一，可通過抑制肝內源性膽固醇生物合成，反饋調節(jié)LDL數量及活性，促使血液中LDL、機體密度脂蛋白清除[6]。辛伐他汀常規(guī)劑量可將LDL-C降低20%～35%，加大用藥劑量后僅額外增加6%左右，大部分患者LDL-C控制并滿意。依折麥布是一種新型腸道膽固醇吸收抑制劑，能通過與小腸內尼曼氏轉運蛋白C1L1結合，減少小腸對膽固醇的吸收，減少經腸道向肝臟轉運的膽固醇量，避免肝臟內膽固醇大量積蓄，降低血漿膽固醇。除此之外，依折麥布還具有抑制動脈粥樣硬化、保護血管內皮、抑制血小板聚集的功能。依折麥布、辛伐他汀兩種藥物降脂的作用機制不同，可減少膽固醇合成和吸收，達到多途徑降脂的目的。左國興等[7]分析辛伐他汀和依折麥布在調脂治療不達標冠心病中的應用情況，發(fā)現聯(lián)合組血脂達標率為77%，單藥組(辛伐他汀)達標率為46%。本組研究中，觀察組患者血脂改善情況優(yōu)于對對照組，LDL-C達標率高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義，與呂榮等[8]研究一致。

高血壓、高血脂是動脈粥樣硬化的重要危險因素。慢性腎炎伴高血壓患者血壓異常、血脂代謝紊亂，往往會損傷血管內皮細胞，造成NO下降，EF-1上升。NO主要由一氧化氮說合酶催化L-精氨酸和氧分子生成，具有擴張冠脈血管、調節(jié)血壓、抑制血小板聚集、抑制氧化應激等作用，正常生理狀態(tài)下，人體波動較小，但一旦出現高血壓、高血脂等癥狀，NO合成減少，血管收縮，血液循環(huán)異常，會增加動脈粥樣硬化發(fā)生風險。ET-1具有持續(xù)收縮血管的作用，可加速心血管細胞凋亡，若持續(xù)處于高水平，易加重血管內皮損傷，增加心血管事件發(fā)生風險。本組研究中，觀察組治療后NO、ET-1改善情況優(yōu)于對照組(P<0.05)，說明依折麥布聯(lián)合辛伐具有改善血管內皮受損的作用。沈建明等[9]指出，NO、ET-1具有腎臟保護的作用，但NO異常升高，會造成體內部分酶活性降低，造成糖脂代謝異常，加重腎功能損傷。因此，改善NO、ET-1對腎功能具有保護作用。本組研究中，觀察組心腎指標改善情況優(yōu)于對照組(P<0.05)，推測與辛伐他汀、依折麥布聯(lián)合用藥抗炎作用明顯，降低機體炎水平，抑制血管受損；保護血管內皮功能，降低血小板聚集率，降低動脈粥樣硬化發(fā)生風險。徐艷玲等[10]指出辛伐他汀與依折麥能改善血管內皮功能，保護腎功能。

表4　兩組治療前后心腎功能對比±s

注：與本組治療前對比，aP<0.05；與對照組治療12周對比，bP<0.05；與對照組隨訪末期對比，cP<0.05。

本組研究中，兩組臨床終點事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但觀察組出現臨床終點事件的幾率較對照組下降11%左右。IMPROVE-IT研究中，發(fā)現與親伐他汀組相比，辛伐他汀聯(lián)合依折麥布可將臨床終點事件相對風險降低6.4%左右[11]。李寰等[12]研究中將9270例患者隨機分為兩組，中位隨訪時間為4.9年，發(fā)現聯(lián)合治療患者動脈粥樣硬化性時間較安慰劑組少17%左右，本組研究結果與其一致。依折麥布聯(lián)合辛伐他汀的安全性也是臨床重點關注問題，本研究中可發(fā)現，兩組患者用藥不良反應差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，與國內研究結果相符[13]，推測與依折麥布對細胞色素P450活性無影響有關。

綜上所述，依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療慢性腎炎合并高血壓，可調節(jié)血脂水平，提高LDL-C控制達標率，改善血管內皮、心腎功能，對降低臨床終點事件有積極作用。本研究還存在局限性：(1)基于醫(yī)院條件、病例隨訪難度的限制，納入病例數較少，需擴大研究范圍，延長隨訪時間，進行前瞻性、多中心、大范圍研究，提高研究結果的客觀性；(2)本文辛伐他汀選取劑量為20 mg·d-1，加大或減少用藥劑量對降脂、抗炎、降低心血管事件發(fā)生率有無影響尚待研究；(3)他汀類藥物的種類較多，依折麥布聯(lián)合其他他汀類藥物效果如何還需進一步分析。

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A long-term follow-up study of ezetimibe combined with simvastatin in protecting heart and kidney of patients with chronic nephritis complicated by hypertension

ZHANG Xiaofang1,CAO Guanghai2,WANG Jing1

(1.HuanghuaiUniversity,Zhumadian,Henan463000，China;2.DepartmentofKidneyDiseases,Children′sHospital,Zhengzhou,Henan450000，China)

ObjectiveTo investigate the effects of ezetimibe combined with simvastatin in protecting heart and kidney of patients with chronic nephritis complicated by hypertension.MethodsSixty-eight cases of patients with chronic nephritis complicated by hypertension were selected and assigned into control group and observation group by random number table method,34 cases in each group.Excluding off cases,there finally were 27 cases in the observation group and 24 cases in the control group.The control group was treated with oral administration of simvastatin 20 mg·d-1,while the observation group was treated with oral administration of simvastatin 20 mg·d-1combined with ezetimibe 10 mg·d-1.The medication lasted for 12 weeks.The patients were followed up till April 2015,and the average length of follow-up was 48 months.The blood lipid,vascular endothelial function,cardiac and renal function indexes were observed before treatment,12 weeks after treatment and at the end of follow-up.The control rate of low-density lipoprotein (LDL-C) and incidence of clinical outcome events were recorded.ResultsTwelve weeks after treatment and at the end of follow-up,total cholesterol (TC),triglyceride (TG),LDL-C,endothelin 1 (ET-1),serum creatinine (Scr) and 24h protein quantification in the observation group were significantly lower than those in the control group while nitric oxide (NO) and left ventricular ejection fraction (LVEF) were significantly higher than those in the control group (P<0.05);Twelve weeks after treatment and at the end of follow-up,the control rates of LDL-C in the observation group (85.19%,74.07%) were significantly higher than those in the control group (58.33%,41.67%，P<0.05).The incidence of clinical outcome events in the observation group was lower than that in the control group without significant difference (P>0.05).ConclusionsThe lipid-lowering effect of ezetimibe combined with simvastatin in the treatment of chronic nephritis with hypertension is obvious.The regimen can improve the control rate of LDL-C,improve vascular endothelial cells and protect the cardiac and renal function.

Nephritis；Hypertension；Ezetimibe；Simvastatin;Treatment outcome

河南省科技攻關項目(122102310472)

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.08.040

2016-04-05，

2016-06-12)