鹽酸安非他酮緩釋片處方篩選及體外釋放評(píng)價(jià)

盧會(huì)芬，任軍樂(lè)，王瑞強(qiáng)，溫占勇

(河北以嶺醫(yī)藥研究院，河北 石家莊　050035)

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鹽酸安非他酮緩釋片處方篩選及體外釋放評(píng)價(jià)

盧會(huì)芬，任軍樂(lè)，王瑞強(qiáng)，溫占勇

(河北以嶺醫(yī)藥研究院，河北 石家莊050035)

目的篩選鹽酸安非他酮緩釋片的處方及緩釋層包衣增重。方法分別以鹽酸安非他酮緩釋片片芯的物理參數(shù)及緩釋片的釋放曲線為考察指標(biāo)，通過(guò)調(diào)整片芯處方中填充劑、潤(rùn)滑劑、助流劑及緩釋層包衣增重，確定了鹽酸安非他酮緩釋片的處方。結(jié)果當(dāng)片芯處方中采用微晶纖維素KG802、山崳酸甘油酯和膠體二氧化硅時(shí)可獲得片面較好的片芯，當(dāng)處方中緩釋層增重為4.0%時(shí)制得的緩釋片分別在0.1 mol·L-1鹽酸溶液、pH 4.5醋酸鹽和pH 6.8磷酸鹽溶出介質(zhì)中的釋放曲線與原研制劑釋放行為相似。結(jié)論篩選的鹽酸安非他酮緩釋片處方合理。

安非他酮/化學(xué);遲效制劑;藥物調(diào)劑

鹽酸安非他酮屬于氨基酮類抗抑郁藥，廣泛用于嚴(yán)重抑郁性障礙的治療[1-2]。鹽酸安非他酮通過(guò)去甲腎上腺素和多巴胺系統(tǒng)發(fā)揮作用，對(duì)蕈毒堿、組胺和腎上腺受體無(wú)阻斷作用，因此不良反應(yīng)比三環(huán)抗抑郁藥少,可用于對(duì)其他抗抑郁藥療效不顯著或耐受性差的患者[3-4]。

目前鹽酸安非他酮有三種劑型已在美國(guó)上市，分別為一種速釋片(Wellbutrin，1 d服藥3次)、一種緩釋片(Wellbutrin SR，1 d服藥2次)和另外一種緩釋片(Wellbutrin XL，1 d服藥1次)，1 d服藥1次的鹽酸安非他酮緩釋片仍未在國(guó)內(nèi)上市。鹽酸安非他酮緩釋片(Wellbutrin XL)被設(shè)計(jì)成雙層藥物釋放系統(tǒng)，外層為腸溶層，內(nèi)層為緩釋層，1 d給藥1次的緩釋片大大降低了該藥不良反應(yīng)的發(fā)生。本試驗(yàn)旨在開發(fā)1 d服藥1次的鹽酸安非他酮緩釋片，對(duì)鹽酸安非他酮緩釋片的片芯處方進(jìn)行了初步篩選，對(duì)緩釋層包衣增重進(jìn)行了研究，以期獲得一個(gè)合理的處方，用于下一步的放大研究。

1　 儀器和試藥

1.1藥品與試劑鹽酸安非他酮(浙江普洛家園有限公司)，微晶纖維素(旭化成株式會(huì)社)，山崳酸甘油酯(嘉法獅集團(tuán))，二氧化硅(贏創(chuàng)集團(tuán))，L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物(默克化工有限公司)，聚乙烯醇(默克化工有限公司)，乙基纖維素(陶氏化學(xué))，聚維酮(巴斯夫)，聚乙二醇(陶氏化學(xué))，檸檬酸三乙酯(凡特魯斯功能化學(xué)品公司)，尤特奇(贏創(chuàng)集團(tuán))，95%乙醇(太倉(cāng)新太酒精有限公司)，鹽酸安非他酮對(duì)照品(美國(guó)藥典委員會(huì)，批號(hào)：I0L057)，原研制劑緩釋片(葛蘭素史克，批號(hào)：12K034P)。

1.2儀器Mini-CG1/6濕法制粒機(jī)(創(chuàng)志機(jī)電科技發(fā)展有限公司)，F(xiàn)LZB-1.5沸騰流化床(創(chuàng)志機(jī)電科技發(fā)展有限公司)，HLS-30混合機(jī)(溫州小倫包衣技術(shù)有限公司)，ZP-10A旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(北京國(guó)藥龍立科技有限公司)，BG 1-5包衣機(jī)(中航工業(yè)北京航空制造工程研究所)，TBH 125硬度儀(ERWKA)，F(xiàn)T2脆碎儀(SOTAX)，ME303、ME3002電子天平(METTLER TOLEDO)，ELITE8溶出儀(HANSON)，e2695高效液相色譜儀(紫外檢測(cè)器2489，WATERS)。

2　方法和結(jié)果

2.1含量和釋放曲線的測(cè)定

2.1.1含量測(cè)定按照USP 39中鹽酸安非他酮緩釋片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中含量測(cè)定項(xiàng)測(cè)定含量[5]，本品每片含量應(yīng)為標(biāo)示量的90%～110%。

2.1.2釋放曲線測(cè)定0.1 mol·L-1鹽酸溶液下釋放曲線測(cè)定：按照USP 39中鹽酸安非他酮緩釋片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶出測(cè)定項(xiàng)下方法四測(cè)定釋放曲線[5]，籃法，以0.1 mol·L-1鹽酸為溶劑，水浴溫度為(37.0±0.5) ℃，轉(zhuǎn)速為75 r·min-1，分別于1、2、3、4、6、8、12、16 h取樣。溶出液用液相色譜法測(cè)定，用外標(biāo)法計(jì)算每片的溶出量，本品每片在2、4、8、16 h的釋放量應(yīng)分別為標(biāo)示量的不大于20%(2 h)、20%～40%(4 h)、65%～90%(8 h)、不小于80%(16 h)。

其他pH條件下釋放曲線測(cè)定：分別以pH 4.5醋酸鹽緩沖液、pH 6.8磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)，參考上述0.1 mol·L-1鹽酸溶液下釋放曲線測(cè)定法測(cè)定，溶出不做限度要求。

2.1.3相似因子擬合法評(píng)價(jià)釋放曲線擬合因子法常用于評(píng)價(jià)藥物體外釋放曲線間的差異[6-7]，對(duì)最終制備的鹽酸安非他酮緩釋片和原研制劑的藥物體外釋放曲線進(jìn)行評(píng)價(jià)，如果f2值在50～100之間，說(shuō)明兩種制劑釋放行為的總體差異<10%，表明兩者相似，在此范圍內(nèi)，f2值越大表示越相似[8]。

2.2制備工藝片芯的制備：采用濕法制粒工藝，批量制備(每批2 000片)。按照處方稱量原輔料，鹽酸安非他酮、微晶纖維素和山崳酸甘油酯過(guò)50目篩備用。在攪拌中將聚乙烯醇加入到純化水中，90 ℃加熱至溶解，后加入鹽酸半胱氨酸鹽、聚乙二醇攪拌至溶解后得黏合劑。將內(nèi)加原輔料按照處方中順序分別加入到濕法制粒機(jī)鍋中，攪拌轉(zhuǎn)速100 r·min-1、剪切轉(zhuǎn)速1 000 r·min-1下混合10 min后，于攪拌轉(zhuǎn)速100 r·min-1、剪切轉(zhuǎn)速1500 r·min-1下3 min內(nèi)加完黏合劑，再于攪拌轉(zhuǎn)速 100 r·min-1，剪切轉(zhuǎn)速2 500 r·min-1下制粒6 min。所得濕顆粒于流化床中60 ℃干燥至干燥失重(LOD)小于1.0%，并用1.5 mm篩網(wǎng)整粒機(jī)整粒。干整后顆粒與膠體二氧化硅在混合機(jī)中10 r·min-1下混合5 min后，加潤(rùn)滑劑在混合機(jī)中10 r·min-1下混合5 min，出料。檢測(cè)含量后，壓片，然后分別包緩釋層和腸溶層。

緩釋層包衣：按照處方稱取原輔料。將乙基纖維素加入到95%乙醇中，持續(xù)攪拌直至乙基纖維素溶解后，加入聚維酮和聚乙二醇，持續(xù)攪拌直至完全溶解，過(guò)100目篩后得緩釋層包衣液。將片芯置于包衣鍋內(nèi)，設(shè)置包衣鍋轉(zhuǎn)速為8 r·min-1，入風(fēng)溫度為50 ℃，霧化壓力1 MPa，包衣液流量6 g·min-1，鍋體負(fù)壓，按處方要求控制緩釋層包衣增重。

腸溶層包衣：按照處方稱取原輔料。將尤特奇在持續(xù)攪拌狀態(tài)下加入到1/2量的95%乙醇中，將檸檬酸三乙酯、聚乙二醇和膠體二氧化硅加入到另1/2的95%乙醇中，高速均漿10 min后，加入到上述后加入尤特奇溶液中攪拌均勻，持續(xù)攪拌40 min，過(guò)100目篩后得腸溶層包衣液。將緩釋層包衣片置于包衣鍋內(nèi)，設(shè)置包衣鍋轉(zhuǎn)速為8 r·min-1，片床溫度為45 ℃，霧化壓力1.2 MPa，包衣液流量4 g·min-1，鍋體負(fù)壓，按處方要求控制腸溶層包衣增重。

2.3處方篩選鹽酸安非他酮在酸性條件下較穩(wěn)定，在處方中加入酸性調(diào)節(jié)劑可以提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性，優(yōu)選L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物[9-10]，因此片芯處方中加入一定量的L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物以防止鹽酸安非他酮發(fā)生降解。按照前述制備工藝共制備處方F1～F7，處方詳見表1。在開始實(shí)驗(yàn)時(shí)，處方F1壓片時(shí)黏沖現(xiàn)象嚴(yán)重，處方F2增加潤(rùn)滑劑硬脂酸用量后仍然有較嚴(yán)重的黏沖問(wèn)題。處方F3潤(rùn)滑劑改為山崳酸甘油酯后，黏沖稍有改善，在處方F3的基礎(chǔ)上通過(guò)單因素試驗(yàn)改換填充劑微晶纖維素的型號(hào)或增加膠體二氧化硅用量又設(shè)計(jì)了4個(gè)不同的片芯處方。壓片結(jié)果顯示，處方F4仍然有較明顯的黏沖現(xiàn)象，處方F5黏沖現(xiàn)象很輕微，表明混合時(shí)增加膠體二氧化硅后黏沖有所改善。處方F6黏沖現(xiàn)象較F3也有改善，表明填充劑微晶纖維素由型號(hào)PH101更換為KG802后黏沖有變好的趨勢(shì)。處方F7無(wú)黏沖現(xiàn)象且片面較好，表明在采用微晶纖維素KG802的基礎(chǔ)上混合時(shí)增加膠體二氧化硅對(duì)黏沖現(xiàn)象有較大改善。處方F7的硬度、脆碎度和含量等指標(biāo)均符合下一步工藝要求，片芯的檢測(cè)結(jié)果見表2。接著，將處方F7的片芯先包一層緩釋層，緩釋層由水不溶性的成膜材料乙基纖維素、致孔劑聚維酮、增塑劑聚乙二醇組成，緩釋層處方中各組分的比例參考美國(guó)專利US143327[11]并做了部分調(diào)整，緩釋層包衣分別增重3.0%、4.0%、5.0%(以聚合物增重計(jì)算)。最后，在緩釋包衣層上包一層腸溶層，腸溶材料尤特奇為丙烯酸樹脂，不溶于胃液，在十二指腸及其以下腸道溶解，尤特奇L100-55的常規(guī)聚合物包覆量為每平方厘米表面積4～6 mg，腸溶層增重2%(以聚合物增重計(jì)算)即可。見表3,4。

表1　片芯處方篩選表/mg·片-1

表2　片芯的性質(zhì)測(cè)定

表3　緩釋層包衣液處方

表4　腸溶層包衣液處方

2.4釋放曲線的測(cè)定鹽酸安非他酮緩釋片最外層包有一層腸溶層，美國(guó)藥典中并沒有要求直接測(cè)定其耐酸力，而是根據(jù)放行方法的選擇，對(duì)其在酸性介質(zhì)中的釋放曲線有限度要求。處方F7緩釋層分別增重3.0%、4.0%、5.0%的樣品(均為包完腸溶層后的樣品，下同)于不同pH溶出介質(zhì)中測(cè)定釋放度。見表5?；谥暗念A(yù)實(shí)驗(yàn)，鹽酸安非他酮緩釋片不同處方之間在pH 6.8磷酸鹽緩沖液中釋放曲線差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且鹽酸安非他酮緩釋片最外層的腸溶層在大于pH 5.5時(shí)才能夠快速溶解，因此首先考察該條件下的溶出。在處方F7緩釋層增重3.0%和5.0%時(shí)，自制制劑與原研制劑在pH 6.8磷酸鹽緩沖液中的釋放行為較緩釋層增重4.0%時(shí)曲線差異較大(見圖1)，因此其在0.1 mol·L-1鹽酸溶液和pH 4.5醋酸鹽緩沖液中的釋放行為未做考察。處方F7緩釋層增重4.0%時(shí)，在0.1 mol·L-1鹽酸溶液、pH 4.5醋酸鹽和pH 6.8磷酸鹽緩沖液中釋放曲線與原研制劑均相似，見表6，7，f2因子均大于50，分別為88、93、61，其在0.1 mol·L-1鹽酸溶液中的釋放限度也符合美國(guó)藥典要求。自制制劑F7緩釋層增重4.0%與原研制劑在0.1 mol·L-1鹽酸溶液、pH 4.5醋酸鹽和pH 6.8磷酸鹽緩沖液中1、2、3、4、6、12、16 h的釋放曲線分別見圖1～3。由自制制劑和原研制劑的釋放曲線可知，藥物是以一種pH依賴性的方式釋放的，這應(yīng)該是由于緩釋片最外層的腸溶材料在不同pH的溶解速度不同導(dǎo)致。通過(guò)比較自制制劑(處方F7，緩釋層增重4%)與原研制劑的藥物釋放曲線及f2相似因子，自制制劑的釋放曲線與原研制劑相似性很高。

3　討論

考慮到硬脂酸鎂為弱堿性，可能對(duì)鹽酸安非他酮的穩(wěn)定性有影響，潤(rùn)滑劑首先選用了硬脂酸，壓片時(shí)發(fā)現(xiàn)存在嚴(yán)重的黏沖問(wèn)題。因此本研究首先對(duì)片芯的黏沖問(wèn)題進(jìn)行了初步研究，潤(rùn)滑劑由硬脂酸改為山崳酸甘油酯后，黏沖問(wèn)題稍有改善，可能是由于山崳酸甘油酯較硬脂酸來(lái)說(shuō)其抗摩擦、抗黏附的性能更好；填充劑微晶纖維素由型號(hào)PH101更換為KG802后黏沖現(xiàn)象略有改善，可能是由于KG802的成型性較高，得到的高硬度片子和較好的光滑度可以減少黏沖現(xiàn)象的發(fā)生；混合時(shí)增加膠體二氧化硅對(duì)黏沖現(xiàn)象有一定改善，可能是由于膠體二氧化硅在分散黏性方面也有一定作用，與潤(rùn)滑劑聯(lián)合使用，對(duì)片子的外觀光潔度、黏沖有一定提高。最終篩選出的處方制備的鹽酸安非他酮緩釋片，其片芯含量、脆碎度、硬度、外觀等符合需求，解決了壓片時(shí)的黏沖問(wèn)題。接著，本試驗(yàn)對(duì)緩釋層的增重進(jìn)行了研究，緩釋層為微孔膜，由水不溶性的成膜材料乙基纖維素、致孔劑聚維酮、增塑劑聚乙二醇組成，緩釋層包衣增重對(duì)藥物的釋放影響關(guān)鍵，在藥品到達(dá)小腸時(shí)腸溶層溶解后控制著藥物的釋放速率，藥物釋放過(guò)快或過(guò)慢都可能導(dǎo)致與原研制劑生物等效性的不一致。最終制備的鹽酸安非他酮緩釋片緩釋層增重4.0%時(shí)，其在0.1 mol·L-1鹽酸溶液、pH 4.5醋酸鹽緩沖液和pH 6.8磷酸鹽緩沖液三種不同溶出介質(zhì)中獲得了與原研制劑相似的釋放曲線，f2因子均大于50，表明自制制劑與原研制劑具有相似的體外釋放行為，能夠達(dá)到腸溶緩釋的效果。下一步我們將針對(duì)該產(chǎn)品的穩(wěn)定性進(jìn)行研究，同時(shí)進(jìn)一步考察在放大過(guò)程中是否仍然存在黏沖現(xiàn)象。

表5　鹽酸安非他酮緩釋片在pH 6.8介質(zhì)中的釋放曲線測(cè)定結(jié)果

表6　鹽酸安非他酮緩釋片在0.1 mol·L-1鹽酸介質(zhì)中的釋放曲線測(cè)定結(jié)果

表7　鹽酸安非他酮緩釋片在pH 4.5介質(zhì)中的釋放曲線測(cè)定結(jié)果

圖1　鹽酸安非他酮緩釋片在pH 6.8介質(zhì)中的釋放曲線比較

圖2　鹽酸安非他酮緩釋片在0.1 mol·L-1鹽酸介質(zhì)中的釋放曲線比較

圖3　鹽酸安非他酮緩釋片在pH 4.5介質(zhì)中的釋放曲線比較

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Formulation and in-vitro release evaluation of bupropion hydrochloride extended-release tablet

LU Huifen,REN Junle,WANG Ruiqiang,et al

(HebeiYilingMedicineResearchInstitute,Shijiazhuang,Hebei050035,China)

ObjectiveTo formulate the core tablets and evaluate the weight gain of sustained release layer for bupropion hydrochloride extended-release tablets.MethodsThrough adjusting the fillers,lubricants,glidants of core tablet formulation and weight gain of sustained release coating， the formula of bupropion hydrochloride extended-release tablet was established according to the physical parameters of core tablets and the release profile respectively.ResultsFormulation with microcrystalline cellulose KG802,glyceryl behenate and colloidal silicon dioxide indicated an ideal appearance of core tablet.Formulation with a 4.0% weight gain of sustained release layer obtained similar release profile in 0.1 mol·L-1HCl,pH 4.5 acetate and pH 6.8 phosphate medium compared to innovator drug respectively.ConclusionsThe selected formula of bupropion hydrochloride extended-release tablet was suitable.

Bupropion/chemistry;Delayed-action preparations;Drug compounding

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.08.010

2016-04-06，

2016-05-10)