Zn高效促進(jìn)由2-甲?；郊姿岷铣?-烴基苯酞

謝國豪，周安西，胡　昕， 廖國富

(上饒師范學(xué)院 江西省普通高校應(yīng)用有機(jī)化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 江西 上饒　334001)

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·化學(xué)與化學(xué)工程·

Zn高效促進(jìn)由2-甲酰基苯甲酸合成3-烴基苯酞

謝國豪，周安西，胡昕， 廖國富

(上饒師范學(xué)院 江西省普通高校應(yīng)用有機(jī)化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 江西 上饒334001)

在四氫呋喃(THF)中，Zn高效促進(jìn)2-甲?；郊姿崤c溴代烴在35℃下反應(yīng)，高產(chǎn)率得到相應(yīng)的3-烴基苯酞。該合成方法條件溫和, 操作簡單, 原料易得, 產(chǎn)率較高, 為3-烴基苯酞的合成提供了一種新的實(shí)用方法。 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, 和HRMS分析表征。

2-甲?；郊姿?； 鋅； 3-烴基苯酞； 合成

3-烴基苯酞類化合物廣泛存在于傘形科植物及其他一些中草藥中,具有良好的生物活性[1]，部分化合物已經(jīng)被用于臨床。因此,3-烴基苯酞類化合物因其具有廣泛的藥理活性而受到化學(xué)工作者的廣泛關(guān)注。到目前為止,關(guān)于3-烴基苯酞類化合物的合成已有諸多報(bào)道[2-14]。但是,通過金屬促進(jìn)合成3-烴基苯酞類化合物的方法卻鮮有報(bào)道[15-16]。1999年,Wang和本課題組的Xie等人通過金屬Sn促進(jìn)3-羥基苯酞和烯丙基溴反應(yīng)成功合成得到3-烯丙基苯酞[17-18]。為了進(jìn)一步豐富3-烴基苯酞的合成方法，利用更為廉價(jià)的鋅粉來促進(jìn)2-甲?；郊姿岷弯宕鸁N反應(yīng)成功合成得到3-烴基苯酞(圖1)。

圖1　化合物1-3的合成Fig.1　Synthesis of compound 1-3

此外,需要注意的是,由于丁基苯酞較差的水溶性也在一定程度上限制了它在臨床上的應(yīng)用范圍。Deng等人發(fā)現(xiàn)3-丁基苯酞在體內(nèi)主要代謝物為羥基衍生物[19]。因此,3-烴基苯酞的羥基衍生物引入了親水性羥基,可增加藥物分子的親水性,有利于原型藥在體內(nèi)的吸收和代謝。另外,研究表明，一些從天然產(chǎn)物中提取出來的含3-羥基的苯酞類化合物具有良好的藥理作用,而且這類化合物還可以作為合成一些雜環(huán)化合物的中間體。因此,研究這些羥基衍生物對于尋找這類藥用植物的有效成分具有很重要的價(jià)值[20]。為此，本課題組在合成3-烯丙基苯酞的基礎(chǔ)上進(jìn)行衍生化,成功得到3-烴基苯酞的羥基衍生物(圖2)。

圖2　化合物5和6的合成Fig.2　Synthesis of compound 5 and 6

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1主要實(shí)驗(yàn)儀器與試劑

X-6精密顯微熔點(diǎn)測定儀(北京亞力恩機(jī)電技術(shù)研究院,溫度計(jì)未校正),Bruker Avance 核磁共振波譜儀(德國Bruker公司)。2-甲酰苯甲酸,鋅粉,間氯過氧苯甲酸,高氯酸,烯丙基溴,炔丙基溴,3-溴-2-甲基丙烯等均為阿拉丁試劑公司;甲醇,四氫呋喃,鹽酸,石油醚,乙酸乙酯等均為市售分析純;普通柱層析硅膠(0.058～0.075mm)。

1.23-烯丙基異苯并呋喃-1(3H)-酮(1)的合成

在50mL圓底燒瓶中依次加入鄰甲酰苯甲酸(1.06g),鋅粉(0.55g),四氫呋喃(10.00mL),最后在室溫條件下緩慢滴加烯丙基溴(1.00g)至反應(yīng)瓶中。滴加完畢后,在35℃條件下反應(yīng)3h。待TLC檢測反應(yīng)至完全后,加入5mL蒸餾水淬滅反應(yīng),然后將反應(yīng)混合物進(jìn)行抽濾,并用乙醚反復(fù)洗滌殘留固體,減壓濃縮濾液,出現(xiàn)黃色油狀物。將反應(yīng)也轉(zhuǎn)入分液漏斗中,分出有機(jī)相,無機(jī)層用乙醚反復(fù)萃取至TLC跟蹤無產(chǎn)物,合并有機(jī)相,用蒸餾水洗滌(15mL×3),再用15mL飽和氯化鈉溶液洗滌,最后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮,得淺黃色油狀物。經(jīng)硅膠柱層析分離得到淺黃色油狀物1.11g,產(chǎn)率為91%。

1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)δ7.89 (dd,J=7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.68 (td,J=7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.56-7.46 (m, 2H), 5.76 (ddt,J=17.1, 10.2, 7.0 Hz, 1H), 5.53 (t,J=5.9 Hz, 1H), 5.22-5.12 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 1H), 2.65 (dtt,J=14.6, 6.5, 1.5 Hz, 1H)。13C NMR (101 MHz, Chloroform-d)δ170.2, 149.2, 133.8, 131.1, 129.1, 126.1, 125.5, 125.5, 121.9, 119.5, 80.1, 77.3, 77.0, 76.7, 38.5。

1.33-(2-甲基烯丙基)異苯并呋喃-1(3H)-酮(2)的合成

在50mL圓底燒瓶中依次加入鄰甲酰苯甲酸(1.06g),鋅粉(0.55g),四氫呋喃(10mL),最后在室溫條件下緩慢滴加2-甲基烯丙基溴(1.14g)至反應(yīng)瓶中。滴加完畢后,在35℃條件下反應(yīng)3h。待TLC檢測反應(yīng)至完全后,加入5mL蒸餾水淬滅反應(yīng),后處理與化合物1的相同。減壓濃縮,得淡黃色油狀物。經(jīng)硅膠柱層析分離得到淡黃色油狀物1.17g,產(chǎn)率為89%。

1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)δ8.00-7.84 (m, 1H), 7.67 (td,J=7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.57-7.42 (m, 2H), 5.61 (dd,J=7.6, 5.6 Hz, 1H), 5.02-4.79 (m, 2H), 2.68-2.49 (m, 2H), 1.85 (s, 3H).13C NMR (101 MHz, Chloroform-d)δ170.3, 149.7, 139.8, 133.8, 129.1, 126.0, 125.6, 122.1, 114.7, 79.5, 42.8, 22.9。

1.43-炔丙基異苯并呋喃-1(3H)-酮(3)的合成

在50mL圓底燒瓶中依次加入鄰甲酰苯甲酸(1.06g),鋅粉(0.55g),四氫呋喃(10.00mL),最后在室溫條件下緩慢滴加炔丙基溴(1.00g)至反應(yīng)瓶中。滴加完畢后,在35℃條件下反應(yīng)3h,TLC檢測反應(yīng)至完全。待反應(yīng)完全后,加入5mL蒸餾水淬滅反應(yīng),后處理與化合物1的相同。減壓濃縮,得白色固體。經(jīng)硅膠柱層析分離得到白色固體0.99g,產(chǎn)率為82%。

m.p. 91.6-93.2℃；1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)δ7.91 (d,J=7.6 Hz, 1H), 7.78-7.65 (m, 2H), 7.57 (ddd,J=8.1, 5.8, 2.5 Hz, 1H), 5.57 (dd,J=7.3, 4.9 Hz, 1H), 2.97 (ddd,J=16.8, 4.9, 2.7 Hz, 1H), 2.76 (ddd,J=16.7, 7.3, 2.6 Hz, 1H), 2.06 (t,J=2.7 Hz, 1H).13C NMR (101 MHz, Chloroform-d)δ169.7, 148.5, 134.0, 129.6, 126.0, 125.6, 122.4, 77.7, 77.5, 72.0, 24.8。

1.53-(2,3-環(huán)氧丙基)異苯并呋喃-1(3H)-酮(4)的合成[17]

稱取3-烯丙基苯酞(2.02g)溶于二氯甲烷(40mL)中,在冰水浴冷卻下,分批加入間氯過氧苯甲酸(4.28g)(75%，質(zhì)量分?jǐn)?shù))。待投料完畢后在此溫度下繼續(xù)反應(yīng)2h,而后升高至室溫條件下反應(yīng)過夜。待反應(yīng)完全后,減壓濃縮反應(yīng)液得白色固體,然后加入30mL乙醚將白色固體溶解,并將其轉(zhuǎn)移至分液漏斗中,依次用飽和碳酸氫鈉溶液(40mL×4)洗滌,蒸餾水(40mL×3)洗滌后,醚層用無水硫酸鈉干燥。濃縮后用硅膠柱層析,濃縮的淡黃色油狀物1.95g,產(chǎn)率88%。

dr=1.4;1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)δ7.92 (d,J=7.8 Hz, 1H), 7.79-7.65 (m, 1H), 7.63-7.43 (m, 2H), 5.71-5.67, 5.61-5.57 (m, 共1H), 3.29-3.25, 3.06-3.03 (m, 共1H), 2.89-2.86, 2.83-2.79 (m, 共1H), 2.71-2.69, 2.60-2.57 (m, 共1H), 2.33-2.17 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, Chloroform-d)δ170.1, 170.0, 149.2, 149.0, 134.1, 129.3, 125.8, 125.7, 125.6, 122.0, 121.8, 78.8, 78.0, 48.8, 47.9, 47.4, 46.5, 38.7, 36.8。

1.63-(2,3-羥基丙基)異苯并呋喃-1(3H)-酮(5)的合成

在50mL圓底燒瓶中依次加入化合物(42g),四氫呋喃(10mL),水(10mL)和高氯酸溶液(0.25mL),攪拌12h后,減壓旋干四氫呋喃,用乙酸乙酯萃取,有機(jī)相用蒸餾水洗滌,再用飽和碳酸氫鈉溶液洗至pH值為5～7之間,有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。濃縮后得到淡黃色油狀物,經(jīng)硅膠柱層析分離得到淡黃色油狀物1.97g,產(chǎn)率為90%,。

dr=1.4;1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)δ7.90-7.86 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.60-7.47 (m, 2H), 5.82-5.77, 5.72-5.67 (m, 共1H), 4.22-4.09 (m, 1H), 3.77-3.66 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.28-2.14 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, Chloroform-d)δ171.2, 170.8, 170.7, 150.2, 149.9, 134.3, 134.2, 129.3, 129.2, 125.8, 125.7, 125.6, 125.5, 122.1, 121.8, 79.3, 78.5, 69.4, 68.7, 66.7, 66.1, 60.4, 38.7, 38.2. HRMS (ESI): m/z: calcd for C11H13O4[M+H]+: 209.080 8; found: 209.081 3。

1.73-(3羥基2甲氧基丙基)異苯并呋喃-1(3H)-酮(6)的合成

在50mL燒杯中加入甲醇(15.00mL),用6 mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH值為3～4之間備用。在50mL圓底燒瓶中依次加入化合物4(2.00g),上述鹽酸甲醇溶液(15.00)mL，置于室溫條件下進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)完全后往反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉溶液,調(diào)節(jié)pH值為5～6,然后用乙醚30mL 進(jìn)行萃取,合并有機(jī)相,然后用蒸餾水進(jìn)行洗滌,有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥,濃縮得到淡黃色油狀物,經(jīng)硅膠柱層析分離得到淡黃色油狀物1.94g,產(chǎn)率為83%。

dr=1.2;1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)δ7.92-7.88 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 5.82-5.77, 5.73-5.69 (m, 共1H), 4.28-4.22, 4.19-4.12 (m, 共1H), 3.55-3.30(m, 5H), 3.00, 2.89 (s, 共1H), 2.22-1.99 (m, 2H).13C NMR (101 MHz, Chloroform-d)δ170.5, 170.3, 150.3, 149.9, 134.1, 129.2, 129.1, 125.8, 125.7, 122.2, 121.8, 78.7, 78.3, 76.7, 76.2, 67.4, 67.0, 59.1, 59.0, 39.2, 38.2. HRMS (ESI):m/z: calcd for C12H15O4[M+H]+: 223.096 5; found: 223.096 1。

2　結(jié)果與討論

2.12-甲?；郊姿釤N基化反應(yīng)

選用2-甲?；郊姿崤c烯丙基溴的反應(yīng)為模型反應(yīng),考察Zn粉的促進(jìn)效果及其他因素對反應(yīng)的影響。首先,基于Sn促進(jìn)合成3-烯丙基苯酞的研究,選取n(2-甲?；郊姿?∶n(烯丙基溴)∶n(鋅粉)為1∶1.2∶1.2，在THF溶劑中35℃條件下進(jìn)行反應(yīng),以91%的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物。然后，通過單因素優(yōu)化法對反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間進(jìn)行了考察。發(fā)現(xiàn)降低反應(yīng)溫度時(shí),反應(yīng)3h后反應(yīng)不完全;而升高溫度至50℃對產(chǎn)物收率影響不大;此外,延長反應(yīng)時(shí)間對反應(yīng)無明顯影響。在確定了反應(yīng)條件之后，對該反應(yīng)中鹵代烴進(jìn)行了考察。當(dāng)鹵代烴為2-甲基-3-溴丙烯或炔丙基溴時(shí)(見表1),分別以89%和82%的收率得到對應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物。當(dāng)鹵代烴為碘甲烷或氯代烴時(shí),則沒有得到對應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物。

表1底物擴(kuò)展

Tab.1Screen of the substrate

序號RBr產(chǎn)物收率/%191289382

2.23-烴基苯酞的羥基衍生物的合成

3-烴基苯酞的羥基衍生物的合成是經(jīng)過兩個(gè)過程完成,首先是經(jīng)過環(huán)氧化反應(yīng),用有機(jī)過氧酸對烯烴進(jìn)行環(huán)氧化反應(yīng)時(shí)目前較為常見的一種方法,通常情況下,烯烴分子中含有給電子基團(tuán),而過氧酸中含有吸電子基團(tuán)時(shí),反應(yīng)更容易進(jìn)行。3-烯丙基苯酞是一個(gè)末端烯烴,環(huán)氧化反應(yīng)比非末端烯烴更困難。因此，本文采用適當(dāng)過量的間氯過氧苯甲酸對3-烯丙基苯酞進(jìn)行環(huán)氧化,確保其雙鍵充分被氧化,得到對應(yīng)的環(huán)氧化合物,從而有利于反應(yīng)產(chǎn)率的提高和簡化后期分離工作的難度。其次是對環(huán)氧化合物進(jìn)行開環(huán)反應(yīng),無論是水解開環(huán)或者是醇解開環(huán),都是在酸性條件下進(jìn)行,該反應(yīng)過程特別需要注意pH值的控制;特別是醇解開環(huán)的過程,堿性開環(huán)與酸性開環(huán)所得產(chǎn)物不同。這是因?yàn)榄h(huán)氧化合物的開環(huán)反應(yīng)是一種特殊的親核取代反應(yīng)。在酸性條件下,環(huán)氧化合物首先質(zhì)子化使碳氧鍵削弱,將較差的離去基團(tuán)烷氧負(fù)離子轉(zhuǎn)變?yōu)檩^好的離去基團(tuán)醇。然后,親核試劑進(jìn)攻中心碳原子,使碳氧鍵斷裂發(fā)生開環(huán)[21-22]。在這種親核取代反應(yīng)中,反應(yīng)的主要?jiǎng)恿κ撬釋Νh(huán)氧化合物的質(zhì)子化,使碳氧鍵削弱,而使親核性較弱的親核試劑也可以順利進(jìn)行反應(yīng)。在堿性條件下,環(huán)氧化合物不能質(zhì)子化，碳氧鍵比較牢固,離去基團(tuán)烷氧負(fù)離子的離去傾向比較弱,不利于開環(huán)反應(yīng)的進(jìn)行[23]，反應(yīng)動(dòng)力來源于強(qiáng)的親核試劑對中心碳原子的進(jìn)攻。因此，較強(qiáng)的親核試劑才能順利進(jìn)行反應(yīng)。另外,堿性條件下碳氧鍵斷裂應(yīng)在取代基較少的一邊,因?yàn)榭臻g位阻更小,更有利于親核試劑的進(jìn)攻;而酸性條件下斷裂連接取代基較多的一側(cè),因?yàn)槿〈蕉?，越有利于正電荷的穩(wěn)定。

2.3可能的反應(yīng)機(jī)理

該反應(yīng)可以通過兩種途徑來實(shí)現(xiàn):其一,與3-羥基苯酞和格氏試劑的反應(yīng)類似,首先溴代烴與金屬鋅反應(yīng)得到有機(jī)鋅試劑,同時(shí)由2-甲?；郊姿岬玫?-羥基苯酞,而后3-羥基苯肽與有機(jī)鋅試劑作用從而得到3-烴基苯酞(Path A)[14]。其二,與銦促進(jìn)2-甲酰基苯甲酸烯丙基化反應(yīng)相似[16],同樣由溴代烴與金屬鋅反應(yīng)得到有機(jī)鋅試劑,然后與2-甲?；郊姿岱磻?yīng),經(jīng)過親核加成、分子內(nèi)酯化反應(yīng),最后離去Zn(OH)Br，從而得到3-烴基苯酞(Path B)。

圖3　可能的反應(yīng)機(jī)理Fig.3　Proposed mechanism

3　結(jié)　語

建立了一種Zn促進(jìn)的由2-甲?；郊姿崤c溴代烴反應(yīng)高效制備3-烴基苯酞的方法。與傳統(tǒng)制備3-烴基苯酞的方法相比,該方法不需要在無水無氧條件下進(jìn)行且本法具有反應(yīng)時(shí)間短、反應(yīng)條件溫和、后處理簡單、產(chǎn)物產(chǎn)率高等特點(diǎn)。此外，對3-烯丙基苯酞進(jìn)行衍生化反應(yīng):通過環(huán)氧化反應(yīng)、水解或醇解開環(huán)反應(yīng),從而成功獲得相對應(yīng)的3-烴基苯酞羥基衍生物。

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(編輯陳鐿文)

An efficient Zn-mediated synthesis of 3-alkyl phthalide from 2-formylbenzoic acid

XIE Guo-hao, ZHOU An-xi, HU Xin, LIAO Guo-fu

(Key Laboratory of Applied Organic Chemistry, Higher Institutions of Jiangxi Province,Shangrao Normal University, Shangrao 334001， China)

A simple and efficient method for the conversion of 2-formylbenzoic acid to the corresponding 3-Alkyl Phthalide by using Zinc in THF was developed. The method proposed here has multiple advantages, such as mild condition, easy procedure, cheap ingredients and high yield, which provide a new and practical protocol for the synthesis of 3-Aliphatic Phthalide. The structures of products were characterized by1H NMR,13C NMR, and HRMS.

2-formylbenzoic acid; zinc; 3-alkyl phthalide; synthesis

2015-04-11

江西省教育廳科技基金資助項(xiàng)目(GJJ09642)

謝國豪，男，江西上饒人，上饒師范學(xué)院教授，從事藥物合成研究。

O261.256.4

A

10.16152/j.cnki.xdxbzr.2016-02-012