小劑量雌激素在跌重性閉經(jīng)患者排卵功能恢復(fù)中的應(yīng)用

李　昕， 薛曉紅， 徐晶晶， 林金芳*

1.復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦產(chǎn)科，上?！?00011 2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院生殖中心，上海　200001

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·論著·

小劑量雌激素在跌重性閉經(jīng)患者排卵功能恢復(fù)中的應(yīng)用

李昕1， 薛曉紅1， 徐晶晶2， 林金芳1*

1.復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海200011 2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院生殖中心，上海200001

目的： 探討生理劑量雌激素替代治療跌重性閉經(jīng)后排卵恢復(fù)的影響因素及促性腺激素水平的變化。方法： 收集2008年7月—2014年6月在復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院接受雌激素替代治療的36例跌重性閉經(jīng)患者的臨床資料。分析其閉經(jīng)前體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、基礎(chǔ)BMI(發(fā)生閉經(jīng)時)、促黃體生成素(LH)和促黃體生成素釋放激素(LHRH)激發(fā)試驗(yàn)數(shù)據(jù)；雌激素治療每個周期結(jié)束的臨床檢查資料以及治療后每隔6個月的LHRH激發(fā)試驗(yàn)數(shù)據(jù)。測量患者基礎(chǔ)體溫和血清孕酮了解排卵情況。結(jié)果： 36例患者中，20例恢復(fù)正常排卵，平均治療時間為(24.1±13.6)個月；16例未恢復(fù)排卵，接受雌激素替代治療的時間為(6.65±3.36)個月?；颊呋謴?fù)正常排卵的時間與閉經(jīng)前BMI(P<0.01)和基礎(chǔ)BMI(P=0.04)負(fù)相關(guān)。閉經(jīng)前BMI每增加1 kg/m2，治療時間縮短3.6個月；基礎(chǔ)BMI每增加1 kg/m2，排卵恢復(fù)時間縮短3.1個月。20例恢復(fù)排卵患者中，17例患者BMI平均增加(1.92±2.11) kg/m2，2例未變，1例下降0.4 kg/m2；排卵未恢復(fù)患者的BMI未改變?；謴?fù)正常排卵患者的LH水平顯著增加[(5.6±1.6) mIU/mLvs(1.2±0.4)mIU/mL,P=0.005；LHRH激發(fā)試驗(yàn)中釋放水平曲線下面積(AUC)增加(44.6±10.1vs17.1±6.3,P=0.027)。結(jié)論： 跌重性閉經(jīng)患者可通過補(bǔ)充生理量雌激素恢復(fù)排卵。LH分泌水平及其對LHRH的反應(yīng)恢復(fù)是患者跌重性閉經(jīng)排卵功能重建的重要機(jī)制。閉經(jīng)前BMI或基礎(chǔ)BMI越低，患者需要雌激素替代治療的時間更長。

雌激素替代治療；跌重；閉經(jīng)

體質(zhì)量下降為標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量的15%以下時出現(xiàn)的月經(jīng)閉止，即為跌重性閉經(jīng)，常見于年輕女性，多由工作壓力、節(jié)制飲食、過度運(yùn)動及情緒低落等引起[1]。體質(zhì)量下降可通過大腦神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)直接或間接地干擾下丘腦-垂體-卵巢軸功能，從而導(dǎo)致功能型下丘腦閉經(jīng)，閉經(jīng)時間常超過6個月，雌激素及促性腺激素水平降低。跌重性閉經(jīng)女性的血促黃體生成素(LH)水平明顯低于正常月經(jīng)周期女性[2]。補(bǔ)充生理量雌激素可治療低體質(zhì)量引起的功能型下丘腦閉經(jīng)，對功能降低的下丘腦-垂體-卵巢軸起正反饋調(diào)節(jié)作用，增強(qiáng)垂體的反應(yīng)性，使卵巢功能恢復(fù)，月經(jīng)來潮。

本研究通過回顧分析36例跌重性閉經(jīng)患者的臨床資料，評估閉經(jīng)前及閉經(jīng)時體質(zhì)指數(shù)(BMI)、體質(zhì)量下降幅度、引起體質(zhì)量下降的原因等對跌重性閉經(jīng)的預(yù)后價值。

1　資料與方法

1.1一般資料收集2008年7月—2014年6月在復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院門診接受雌激素治療的36例跌重性閉經(jīng)患者的臨床資料，年齡19～36歲，平均(22.1±4.4)歲。記錄患者身高、體質(zhì)量、女性內(nèi)分泌激素水平及卵巢大小。女性內(nèi)分泌激素包括卵泡刺激素(FSH)、LH，經(jīng)促黃體生成素釋放激素(LHRH)激發(fā)試驗(yàn)測定。LHRH激發(fā)試驗(yàn)：50 mg 戈那瑞林靜脈注射后即刻、30 min和90 min測定血FSH、LH水平。經(jīng)陰道或肛門2-D超聲檢查，測量卵巢體積、卵泡直徑和個數(shù)、卵巢內(nèi)膜厚度。36例患者均簽署知情同意書。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核。

1.2跌重性閉經(jīng)診斷及排除標(biāo)準(zhǔn)跌重性閉經(jīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)閉經(jīng)超過6個月，伴有體質(zhì)量下降；(2)血清基礎(chǔ)LH≤5 mIU/mL；(3)超聲提示線性內(nèi)膜(提示內(nèi)源性低雌激素狀態(tài)[2])。排除標(biāo)準(zhǔn)：多囊性卵巢綜合征、卵巢早衰、高泌乳素血癥、腎上腺功能異常、甲狀腺功能異常疾病及至少閉經(jīng)前3周內(nèi)使用甾體激素藥物的患者。

1.3治療方案36例患者接受戊酸雌二醇(1 mg/d)治療。每6個月隨訪，包括全身體格檢查、不良反應(yīng)、BMI、超聲檢查、基礎(chǔ)體溫檢測(提供自發(fā)排卵周期或妊娠的依據(jù))。治療中，超聲檢查顯示子宮內(nèi)膜厚度達(dá)6 mm的患者連續(xù)口服醋酸甲羥孕酮(10 mg/d，共10 d)。連續(xù)6個月雌激素替代治療(estrogen-replacement therapy, ERT)后暫停1個月，再次LHRH激發(fā)試驗(yàn)?；颊呋謴?fù)自發(fā)排卵或妊娠認(rèn)定為治療成功。

2　結(jié)　果

2.1患者閉經(jīng)前后BMI及跌重性閉經(jīng)相關(guān)事件36例患者閉經(jīng)前BMI平均為(20.45±2.32)kg/m2，基礎(chǔ)BMI(發(fā)生閉經(jīng)而就診時的BMI)平均為(17.1±2.2) kg/m2；基礎(chǔ)BMI較閉經(jīng)前BMI平均下降(17.17±6.85)% ?；颊卟〕虨?個月～5年。跌重性閉經(jīng)相關(guān)因素包括：自愿節(jié)食(17例)、心理壓力(7例)、過度運(yùn)動(2例)、胃腸道疾病(3例)、減肥藥物(5例)、飲食障礙(2例)。

2.2ERT療效及其與患者年齡、BMI的相關(guān)分析36例跌重性閉經(jīng)患者中，20例患者經(jīng)ERT后月經(jīng)周期恢復(fù)，平均治療時間為(24.1±13.6)個月(7～61個月)，其中2例懷孕；16例未恢復(fù)排卵患者的治療時間為(6.65±3.36)個月(3～11)個月。排卵恢復(fù)患者和排卵未恢復(fù)患者的年齡、閉經(jīng)前BMI、基礎(chǔ)BMI、BMI下降程度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。Spearman檢驗(yàn)示，20例排卵恢復(fù)患者的排卵恢復(fù)時間與其閉經(jīng)前BMI(P<0.01)和基礎(chǔ)BMI(P=0.04)負(fù)相關(guān)(表2)。線性回歸分析示，閉經(jīng)前BMI每增加1 kg/m2，ERT時間縮短3.6個月(β=-3.6，P=0.01)；基礎(chǔ)BMI每增加1 kg/m2，ERT時間縮短3.1個月(β=-3.1，P=0.04)?；謴?fù)排卵的20例患者中，有17例患者BMI增加，2例下降，1例無明顯變化；排卵未恢復(fù)患者的BMI未改變。2.320例排卵恢復(fù)患者的激素水平20例排卵恢復(fù)患者恢復(fù)自發(fā)排卵時，LH基礎(chǔ)水平和LHRH激發(fā)試驗(yàn)中釋放水平曲線下面積(AUC)均較治療前增加，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表1　排卵恢復(fù)和排卵未恢復(fù)患者的年齡、BMI比較

表2　排卵恢復(fù)時間與患者年齡、BMI的Spearman檢驗(yàn)　n=20

表3　排卵恢復(fù)患者的激素水平　n=20，

aP=0.001、bP=0.005、cP=0.027與治療前相比. AUC:曲線下面積

3　討　論

目前，多種神經(jīng)調(diào)節(jié)劑被用來恢復(fù)閉經(jīng)患者的月經(jīng)周期。Genazzani等[3-4]已證明，納曲酮有助于恢復(fù)功能性下丘腦性閉經(jīng)患者的月經(jīng)周期。但賽庚啶對閉經(jīng)婦女促性腺激素釋放的阿片功能無影響[5]。Borges等[6]認(rèn)為，克羅米芬有助于下丘腦性閉經(jīng)年輕女性正常月經(jīng)周期的恢復(fù)。

本研究中，20例跌重性閉經(jīng)患者經(jīng)ERT后恢復(fù)排卵，表明因體質(zhì)量減小引起的促性腺激素性閉經(jīng)患者可經(jīng)ERT后恢復(fù)，也說明多數(shù)跌重性閉經(jīng)是可逆的。跌重性閉經(jīng)患者經(jīng)ERT后恢復(fù)自發(fā)排卵的平均周期為(24.1±13.6)個月。目前ERT發(fā)揮作用的機(jī)制尚未確定，可能與雌激素對丘腦和垂體的反饋調(diào)節(jié)有關(guān)。Falsetti等[7]的研究也表明，ERT對低體質(zhì)量性閉經(jīng)患者有效。本研究中另有16例跌重性閉經(jīng)患者治療后未恢復(fù)排卵。排卵恢復(fù)患者和未恢復(fù)患者的年齡、閉經(jīng)前BMI、基礎(chǔ)BMI、接受ERT期間的BMI變化差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，兩者的不同在于未恢復(fù)排卵患者ERT的時間較短。

本研究中恢復(fù)排卵患者的排卵恢復(fù)時間與閉經(jīng)前BMI、基礎(chǔ)BMI負(fù)相關(guān)，表明閉經(jīng)前BMI或基礎(chǔ)BMI較高的患者可經(jīng)ERT治療時間較短后恢復(fù)排卵。閉經(jīng)前BMI(或基礎(chǔ)BMI)可能是ERT后患者恢復(fù)排卵的預(yù)后因素之一。本研究結(jié)果提示，閉經(jīng)前BMI每增加1 kg/m2，ERT縮短3.6個月；基礎(chǔ)BMI每增加1 kg/m2，ERT縮短3.1個月。在ERT過程中，BMI的增減也影響跌重性閉經(jīng)患者的病情。雖然本研究中ERT過程中BMI變化與患者的排卵恢復(fù)時間無相關(guān)性，但在恢復(fù)排卵的20例患者中，有17例患者BMI增加，2例下降，1例無明顯變化。20例恢復(fù)排卵患者的血清基礎(chǔ)LH水平在排卵恢復(fù)時顯著增加，對LHRH的靈敏度增加。

綜上所述，跌重性閉經(jīng)由BMI變化引起，極低體質(zhì)量可抑制促性腺激素的分泌，進(jìn)而導(dǎo)致造成無排卵和閉經(jīng)[8]。因此，閉經(jīng)前和閉經(jīng)時BMI是低體質(zhì)量性閉經(jīng)患者接受ERT的重要決定因素之一。雌激素作為生殖軸的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)劑，對低體質(zhì)量性閉經(jīng)患者恢復(fù)排卵發(fā)揮重要的作用。通過恰當(dāng)?shù)娘嬍?、保持合適的體質(zhì)量，進(jìn)而維持正常的BMI對排卵至關(guān)重要。

[1]于傳鑫,李誦絃.實(shí)用婦科內(nèi)分泌學(xué)[M].2版，上海:復(fù)旦大學(xué)出版社,2006：32-48.

[2]Meczekalski B, Genazzani AR, Genazzani AD, et al. Clinical evaluation of patients with weight loss-related amenorrhea: neuropeptide Y and luteinizing hormone pulsatility[J]. Gynecol Endocrinol, 2006,22(5):239-243.

[3]Genazzani AD, Gastaldi M, Volpe A, et al. Spontaneous episodic release of adenohypophyseal hormones in hypothalamic amenorrhea[J]. Gynecol Endocrinol, 1995,9(4):325-334.

[4]Genazzani AD, Petraglia F, Gastaldi M, et al. Naltrexone treatment restores menstrual cycles in patients with weight loss-related amenorrhea[J]. Fertil Steril, 1995,64(5):951-956.

[5]Genazzani AD, Strucchi C, Malavasi B, et al. Effects of cyproheptadine clorhydrate, a serotonin receptor antagonist, on endocrine parameters in weight-loss related amenorrhea[J]. Gynecol Endocrinol, 2001,15(4):279-285.

[6]Borges LE, Morgante G, Musacchio MC, et al. New protocol of clomiphene citrate treatment in women with hypothalamic amenorrhea[J]. Gynecol Endocrinol, 2007,23(6):343-346.

[7]Falsetti L, Gambera A, Barbetti L, et al. Long-term follow-up of functional hypothalamic amenorrhea and prognostic factors[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2002,87(2):500-505.

[8]王晨曦.神經(jīng)性厭食引起功能性下丘腦閉經(jīng)的作用機(jī)制[J].醫(yī)學(xué)綜述, 2013,19(13):2393-2395.

[本文編輯]廖曉瑜， 賈澤軍

Effect of small dosage of estrogen on ovulation functional recovery of patients with weight-loss related amenorrhea

LI Xin1, XUE Xiao-hong1, XU Jing-jing2, LIN Jin-fang1*

1. Department of Gynecology and Obstetrics, The Gynecology and Obstetrics Hospital, Fudan University, Shanghai200011, China 2. Center of Reproductive, Renji Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200001, China

Objective： To explore the effect of small dosage of estrogen on ovulation functional recovery of patients with weight-loss related amenorrhea and clarify the variation of gonadotropin. Methods： The clinical data of 36 patients with weight loss-related amenorrhea were collected and analyzed. The body mass index (BMI) before amenorrhea, basic BMI (during amenorrhea), luteinizing hormone (LH)and luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) provocation test data were collected. Clinical examination data of each period in estrogen treatment and LHRH provocation test data in each 6 months after treatment were collected. The basal body temperature was measured and serum progesterone was used to detect ovulation. The factors affecting the time of ovulation recovery were analyzed by statistic comparing. Results： Amone 36 patients, 20 cases were back to normal ovulation, with the average time of (24.1±13.6)months, while the treatment period of estrogen replacement therapy in 16 non-recovered cases was only (6.65±3.36)months. Patients back to normal ovulation time was negatively correlated with former BMI (P<0.01) and basal BMI (P=0.04). With the increasing of 1 kg/m2of former BMI, the treatment period can reduced 3.6 months, and the ovulation recovery time was reduced of 3.1 months. In the 20 recovered patients, arerage BMI of 17 patients increased (1.92±2.11) kg/m2, 2 patients did not change, 1 case was decreased of 0.4 kg/m2. The BMI variation of not recovered patients was not observed. The LH level was significantly increased of ([1.2±0.4] mIU/mLvs[5.6±1.6] mIU/mL,P=0.005) of patients back to normal ovulation. Area under the curve (AUC) of LH in LHRH provocation test was significantly increased (17.1±6.3vs44.6±10.1,P=0.027). Conclusions： Weight loss-related amenorrhea could restore ovulation by estrogen replacement therapy. LH self-secretion level and reaction recovery of gonadotrophin releasing hormone are the key mechanism of the re-build of the ovulation function. The former or basal BMI needs longer period to recover ovulation.

estrogen replacement therapy; weight loss; amenorrhea

2016-06-15[接受日期]2016-08-17

上海市衛(wèi)生局基金(20134264). Supported by Foundoation of Shanghai Municipal Health Bureau (20134264).

李昕，博士，副主任醫(yī)師. E-mail: lxsure@fudan.edu.cn

Corresponding author). Tel: 021-33189900, E-mail: linjinfang@shmu.edu.cn

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20160808

R 711.1.75

A