肝硬化上消化道出血給予特利加壓素連同奧曲肽療效分析

賀瓊

[摘 要] 目的：觀察特利加壓素聯(lián)合奧曲肽治療肝硬化上消化道出血臨床效果。方法：將我院2012年6月—2015年4月收治的234例肝硬化胃底/食管靜脈曲張出血患者按照隨機(jī)數(shù)字法均分為研究組和對照組。所有患者給予上消化道出血常規(guī)及對癥治療，對照組靜脈推注奧曲肽實施，研究組在對照組基礎(chǔ)上加用特利加壓素。對比兩組臨床療效，平均止血時間、平均輸血量、治療完成后的平均血紅蛋白、血細(xì)胞比容及再出血發(fā)生率，觀察兩組治療期間不良反應(yīng)。結(jié)果：研究組總有效率為86.32%，顯著高于對照組的71.79%（P<0.05）；研究組止血時間及輸血量顯著低于對照組（P<0.05）；研究組治療后血紅蛋白水平及血細(xì)胞比容顯著高于對照組（P<0.05，再出血發(fā)生率顯著低于對照組（P<0.05）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：肝硬化上消化道出血給予特利加壓素及奧曲肽聯(lián)合治療，止血迅速，能降低輸血劑量，且安全性好。

[關(guān)鍵詞] 肝硬化；上消化道出血；特利加壓素；奧曲肽

中圖分類號：R 575.2 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B 文章編號：2095-5200（2016）04-118-03

DOI：10.11876/mimt201604045

我國是世界公認(rèn)的肝炎大國[1]。肝炎后期，肝細(xì)胞組織纖維化進(jìn)展為肝硬化。肝硬化患者并發(fā)癥之一即門靜脈高壓[2]。門靜脈高壓患者，門靜脈血液回流受阻，導(dǎo)致食管/胃底靜脈曲張破裂出血。肝硬化上消化道出血患者病情極其兇險，止血方法包括三腔二囊管壓迫止血、內(nèi)鏡下止血、外科手術(shù)及藥物治療等[3-4]。藥物治療是對患者醫(yī)源性創(chuàng)傷最小的治療手段，我院近年來著重開展了肝硬化上消化道出血的藥物治療臨床專項研究，取得了一定成果，具體報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

研究報我院倫理委員會審批通過。所納入234例患者均系我院2012年6月—2015年4月確診并收治的肝硬化胃底/食管靜脈曲張出血患者。依照文獻(xiàn)[5]標(biāo)準(zhǔn)確診，排除惡性腫瘤、非肝硬化門靜脈高壓等引發(fā)的上消化道出血患者。所有患者均同意參與本次研究，并且簽署了知情同意書?；颊甙凑针S機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對照組，每組117人。兩組一般資料對比見表1，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 所有患者平臥，全面禁食，應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑遏制胃酸分泌、給予氨甲環(huán)酸或酚磺乙胺等止血，必要時輸注血制品，維持其血紅蛋白不低于70g/L[6-7]。對照組靜脈推注奧曲肽，首次給藥劑量100μg，而后根據(jù)其具體情況給予25～50μg/4h維持劑量，出血停止后逐步減量直至停藥。研究組在對照組治療基礎(chǔ)上靜脈滴注特利加壓素。首次給藥劑量為2mg，后續(xù)給藥維持劑量1～2mg/4h。

1.2.2 療效判定 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]為：①顯效：患者在接受治療24h內(nèi)血壓即恢復(fù)正常，上消化道出血癥狀徹底消失（無嘔吐或嘔吐物內(nèi)未檢測出血液、無黑便及隱血陽性），血紅蛋白恢復(fù)至正常范圍，血細(xì)胞比容高于35%；②有效：患者在接受治療72h內(nèi)血壓即恢復(fù)正常，上消化道出血癥狀有所緩解，血紅蛋白有所恢復(fù)，但仍低于正常范圍，血細(xì)胞比容高于30%；③無效：患者經(jīng)過72h治療后血壓仍然偏低，上消化道癥狀明顯，血紅蛋白與治療前相比無明顯差異。顯效和有效合計計算總有效率。

觀察兩組的平均止血時間、平均輸血量、治療完成后的平均血紅蛋白及血細(xì)胞比容及治療期間不良反應(yīng)。

1.2.3 統(tǒng)計學(xué)方法 研究數(shù)據(jù)以SPSS 19.0軟件進(jìn)行分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差形式表示，t檢驗，計數(shù)資料行卡方檢驗，P<0.05說明差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

研究組死亡1例，對照組死亡2例，研究組總有效率為86.32%，顯著高于對照組的71.79%（P<0.05）。

研究組止血時間及輸血量顯著少于對照組（P<0.05），研究組治療后的血紅蛋白水平及血細(xì)胞比容顯著高于對照組（P<0.05），再出血發(fā)生率顯著低于對照組（P<0.05），見表2。研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為5.13%，與對照組的3.42%相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

肝硬化上消化道出血治療有多種方案可供選擇。三腔二囊管壓迫止血通過物理壓迫止血，能夠壓迫封閉破裂血管，止血速度非?？臁Ｈ欢?，氣囊放氣后再出血的風(fēng)險也非常高，同時還可誘發(fā)吸入性肺炎、窒息、心律失常等并發(fā)癥[8]，故該療法在臨床上多定位為緊急止血手段，而并不能作為根本遏制出血的臨床方案。外科手術(shù)為其他手段止血效果不佳時采用的，并非首選治療方案。臨床應(yīng)用胃鏡止血的報道屢見不鮮[9-10]，胃鏡既能夠進(jìn)行診斷，同時也可進(jìn)行止血治療，內(nèi)鏡下可局部灌注凝血酶或去甲腎上腺素，可給予血管電凝止血，或是將魚肝油酸鈉、乙氧硬化醇等注入出血灶周圍血管。

上消化道出血的傳統(tǒng)治療多局限于出血灶局部干預(yù)。隨著臨床醫(yī)學(xué)逐漸引入了治療整體觀，對肝硬化上消化道出血的止血治療也逐漸由出血灶局部轉(zhuǎn)移到了出血根本誘因——肝硬化所致門靜脈高壓上來。改善門靜脈血流的通暢度、降低門靜脈高壓、遏制門脈血流灌注就成了治療上消化道出血的全新著眼點(diǎn)。奧曲肽是人工合成的高仿內(nèi)源性生長抑素，能夠發(fā)揮生長抑素類似的生理藥理作用[11]。其藥理作用主要體現(xiàn)在：1）遏制肝星狀細(xì)胞活性。肝星狀細(xì)胞在正常肝組織內(nèi)呈靜息狀態(tài)，一旦遭受炎癥或藥物（含酒精）損傷即可激活，在促進(jìn)肝纖維化的同時刺激肝組織細(xì)胞收縮，增強(qiáng)肝竇內(nèi)壓，使門靜脈阻力增大。奧曲肽通過遏制肝星狀細(xì)胞的生理激活，可間接性地緩解肝組織收縮、降低肝竇內(nèi)壓，最終減輕門靜脈阻力，緩解門靜脈高壓；2）抑制血管內(nèi)皮生長因子活性。血管內(nèi)皮生成因子能夠誘導(dǎo)炎癥病理性血管生成，改變肝內(nèi)血液循環(huán)結(jié)構(gòu)，造成肝內(nèi)血流動力學(xué)異常，引發(fā)門靜脈高壓。奧曲肽能夠抑制血管內(nèi)皮生長因子的活性來遏制病理性血管生成，優(yōu)化肝內(nèi)血流動力學(xué)，降低門靜脈高壓；3）抑制胰高血糖素、胃泌素分泌。肝硬化患者其肝臟激素滅活功能顯著衰減，使過量的胰高血糖素蓄積在血液內(nèi)。胰高血糖素能夠擴(kuò)張血管，促進(jìn)全身血容量增加，相應(yīng)地顯著增加門靜脈血容量，誘發(fā)門靜脈高壓。胃泌素能夠增強(qiáng)胃腸蠕動，增加內(nèi)臟血流灌注，增加門靜脈血容量，誘發(fā)門靜脈高壓。奧曲肽能夠遏制人體相關(guān)內(nèi)分泌系統(tǒng)對這兩種活性調(diào)節(jié)激素的分泌來減輕全身血容量、控制內(nèi)臟血流量，降低門靜脈壓力。因而，應(yīng)用奧曲肽可從根本上遏制上消化道出血誘因[12]。

特利加壓素又稱三甘氨酰賴氨酸加壓素，該藥進(jìn)入血液后其結(jié)構(gòu)中的甘氨?；l(fā)生水解，使活性加壓素得以釋放[13]。其作用主要體現(xiàn)在1）收縮內(nèi)臟血管平滑肌。特利加壓素進(jìn)入體內(nèi)激活為活性加壓素后能夠結(jié)合血管平滑肌上相關(guān)受體，使細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中鈣離子濃度顯著上升，實現(xiàn)血管平滑肌的整體收縮，誘導(dǎo)肝動脈收縮，使肝動脈血流灌注強(qiáng)度減輕，最終緩解門靜脈高壓[14]；2）抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)。特利加壓素使內(nèi)臟外部全身血管血容量增加，進(jìn)而促進(jìn)腎臟的血液灌注，使尿鈉排泄效率顯著增強(qiáng)，降低血液內(nèi)腎素-血管緊張素-醛固酮濃度，降低血壓，最終降低門靜脈壓力。

本次研究中，研究組總有效率顯著高于對照組，止血時間顯著加快，主要由于奧曲肽發(fā)揮生理調(diào)節(jié)、免疫調(diào)節(jié)和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)作用，而特利加壓素通過與奧曲肽藥理作用路徑完全不同但藥理目的相似的全新路徑，與奧曲肽聯(lián)合應(yīng)用，能夠更顯著地緩解門靜脈高壓[15]。具有顯著的臨床應(yīng)用價值。本次研究只觀察了近期再出血率，應(yīng)進(jìn)一步補(bǔ)充中長期臨床隨訪數(shù)據(jù)，對該方案進(jìn)行更為全面的評估。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].中華肝臟病雜志，2011，19（1）：13-24.

[2] 李建生， 劉文斌. 肝炎后肝硬化門脈高壓癥治療現(xiàn)狀[C]// 全國第四次肝臟病學(xué)術(shù)研討會暨安徽省第八次肝臟病學(xué)術(shù)年會. 2006.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會. 肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治共識（2008，杭州）[J]. 中華消化雜志， 2008， 28（8）：551-558.

[4] 唐凈. 肝硬化門靜脈高壓癥的臨床研究[D].蘇州： 蘇州大學(xué)， 2004.

[5] 池肇春. 現(xiàn)代消化道出血診治指南[M]. 軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社， 2005.

[6] Lin HJ，Lo WC，Lee FY，et al. A prospective randomized comparativetrial showing that omeprazole prevents rebleeding in patients with bleeding peptic ulcer after successful endoscopic therapy [J]. Arch Intern Med，2008，158（1）：54-58.

[7] Silverstein FE，Gilbert DA，Tedesco FJ，et al. The national ASGE survey on upper gastrointestinal bleeding. Part I. Study design and baseline data[J].Gastrointest Endosc，2001，27（3）：73-79.

[8] 王國富. 改良三腔管壓迫法治療上消化道出血[J]. 南通大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版， 1995（4）：632-632.

[9] 李偉華. 非靜脈曲張性上消化道出血內(nèi)鏡診治回顧分析[D]. 大連：大連醫(yī)科大學(xué)， 2014.

[10] 劉錚. 急診內(nèi)鏡對肝硬化合并上消化道出血的診斷與治療價值[D]. 石家莊：河北醫(yī)科大學(xué)， 2015.

[11] COUTANCE G， SAPLACAN V， BELIN A， et al.Octreotide for recurrent intestinal bleeding due to ventricular assist device[J]. Asian Cardiovasc Thorac Ann，2014，22（3）：350-352.

[12] KUNJARA S， GREENBAUM AL， SOCHOR M， et al. Effects of long-acting somatostatin analogues on redox systems in rat lens in experimental diabetes[J]. Int J Exp Pathol， 2014， 95（2）： 95-100.

[13] SANER FH， CANBAY A， GERKEN G， et al. Pharmacology， clinical efficacy and safety of terlipressin in esophageal varices bleeding， septic shock and hepatorenal syndrome[J]. Expert Rev Gastroenterol Hepatol， 2007， 1（2）： 207-217.

[14] MART?N-LLAH? M， P?PIN M， GUEVARA M， et al.Terlipressin and albumin vs albumin in patients with cirrhosis and hepatorenal syndrome： a randomized study[J].Gastroenteroloy， 2008， 134（5）：1352 -1359.

[15] Krag A，Borup T， Moller S， et al.Efficacy and safety of terlipressin in cirrhotic patients with variceal bleeding or hepatorenal syndrome[J].Adv Ther， 2008， 25（11）： 1105 -1140.