亞胺培南西司他丁鈉導(dǎo)致精神行為異常1例

呂品+李曉天+趙寧民

[摘要]在治療重癥感染患者時(shí)，選擇強(qiáng)效抗菌藥物迅速控制病情是非常有必要的，但也應(yīng)警惕抗菌藥物所導(dǎo)致的不良反應(yīng)。亞胺培南西司他丁鈉作為碳青霉烯類抗生素，具有抗菌作用強(qiáng)、抗菌譜廣、耐酶且穩(wěn)定的特點(diǎn)，可作為治療由敏感的需氧菌及厭氧菌株引起的混合細(xì)菌感染的首選藥物之一，臨床應(yīng)用廣泛。亞胺培南西司他丁鈉不良反應(yīng)發(fā)生率相比其他B一內(nèi)酰胺類抗菌藥物低，但仍有少數(shù)罕見不良反應(yīng)。本文通過分析1例藥物不良反應(yīng)事件來闡述臨床用藥的風(fēng)險(xiǎn)性，以期減少類似事件的發(fā)生。

[關(guān)鍵詞]亞胺培南西司他丁鈉；精神行為異常；抗菌藥物；藥物不良反應(yīng)

重癥感染又稱嚴(yán)重感染，它和感染性休克是全身性感染導(dǎo)致的以器官功能損害為特征的臨床綜合征。盡管近年來抗生素的研發(fā)取得了廣泛進(jìn)步，但是由于細(xì)菌耐藥問題日益嚴(yán)重，重癥感染的死亡率仍居高不下，而且抗菌藥物也顯現(xiàn)出越來越多的不良反應(yīng)的問題：例如抗生素相關(guān)的心臟毒性、變態(tài)反應(yīng)、肝損傷、腎損傷、造血系統(tǒng)損害、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)損傷等。毋庸置疑，我們?cè)谥委熤匕Y感染患者時(shí)，選擇強(qiáng)而有力的抗菌藥物迅速控制病情是非常有必要的，但是我們也應(yīng)警惕盲目濫用抗菌藥物所導(dǎo)致的種種問題：未根據(jù)患者個(gè)體選擇合適藥物導(dǎo)致嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)事件、長(zhǎng)期濫用廣譜抗菌藥物導(dǎo)致細(xì)菌耐藥進(jìn)一步惡化進(jìn)而使未來無藥可用等。本文通過分析1例藥物不良反應(yīng)事件來闡述臨床用藥的風(fēng)險(xiǎn)性，為今后安全使用抗菌藥物提供參考，減少類似事件的發(fā)生。

1臨床資料

患者，女，51歲，農(nóng)民，身高165cm，體重66kg，體重指數(shù)23.88kg/㎡。因惡心、嘔吐、腹瀉、腹臍周疼痛等癥狀，按腸源性感染治療，曾給予頭孢呋辛注射液（1.5g，q8h），左氧氟沙星注射液（0.6g，qd）抗感染治療4d，效果欠佳，遂轉(zhuǎn)入我院治療。既往慢性胃炎，未規(guī)律治療，否認(rèn)其他慢性病史以及傳染病史，否認(rèn)外傷史、輸血史，否認(rèn)失誤藥物過敏史，否認(rèn)煙酒等不良嗜好。

入院查體：T39.2℃，P 113次/min，R20次/分，BP 89/48mm Hg，神志清，精神萎靡，雙肺呼吸音粗，雙下肺肺可聞及散在濕啰音，心率113次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，腹軟，肝脾肋下未觸及，移動(dòng)性濁音陰性，腸鳴音3次/min，查血常規(guī)：WBC27.16×10個(gè)/L、NEUT 94.70%，PCT89.40pg/mL。入院診斷：重癥腸源性感染，給予亞胺培南西司他丁鈉注射液（泰能，杭州默沙東制藥有限公司，K023918）（0.5g，q6h）注抗感染治療，此外給予奧美拉唑針抑制胃酸分泌、止疼、腸外營養(yǎng)等輔助支持治療，應(yīng)用上述藥物2d后患者惡心、嘔吐、腹瀉、腹臍周疼痛等消化道癥狀較前好轉(zhuǎn)，復(fù)查血常規(guī)：WBC11.23×10個(gè)/L、NEUT 69.90%，PCT 32.00pg/mL，故認(rèn)為當(dāng)前治療手段有效，繼續(xù)上述藥物治療。

抗感染治療第5天，復(fù)查血常規(guī)：WBC14.5×10/L、NEUT 72.30%，PET 6.35pg/mL，患者腹痛、發(fā)熱癥狀明顯好轉(zhuǎn)，但新出現(xiàn)驚恐、煩躁、被害妄想等神經(jīng)系統(tǒng)異常。剛開始懷疑顱部病變或癲癇，經(jīng)顱腦MRI檢查，未發(fā)現(xiàn)異常。對(duì)患者家屬詳細(xì)詢問，也未發(fā)現(xiàn)明確的神經(jīng)系統(tǒng)障礙史。經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診，初步排除器質(zhì)性疾病，懷疑新出現(xiàn)的嚴(yán)重的精神癥狀為亞胺培南西司他丁鈉的不良反應(yīng)。給予停用亞胺培南西司他丁鈉處理并更用左氧氟沙星注射液（0 5g，qd）、頭孢唑肟注射液（2g，q12h）繼續(xù)維持治療，其他治療藥物保持不變。僅僅2d，患者精神癥狀即逐漸好轉(zhuǎn)，并于換藥后第5天恢復(fù)至正常。

換藥12d后，復(fù)查血常規(guī)：WBC 4.9×10個(gè)/L、NEUT 62.30%，PCT 0.03pg/mL，患者未再出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹瀉、腹臍周疼痛等癥狀，給予出院，住院期間未再出現(xiàn)類似精神異常癥狀。

亞胺培南西司他丁鈉注射液很少引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)障礙，本例患者在應(yīng)用亞胺培南西司他丁鈉注射液抗感染治療5d后出現(xiàn)驚恐、煩躁、被害妄想等神經(jīng)系統(tǒng)異常，給予換藥處理后于2d后好轉(zhuǎn)。因此可確定本例患者是由于應(yīng)用亞胺培南西司他丁鈉注射液而引發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)異常。

2討論

患者診斷明確，考慮為重度腸源性感染，治療策略以抗感染為主，并輔以相關(guān)對(duì)癥支持治療，其腸源性感染的病原體通常為混合菌感染所致，多見厭氧菌、革蘭氏陰性桿菌，選擇抗菌藥物原則上需要覆蓋其主要致病菌，亞胺培南西司他丁鈉作為碳青霉烯類抗生素，具有抗菌作用強(qiáng)、抗菌譜廣、耐酶且穩(wěn)定的特點(diǎn)，可作為治療由敏感的需氧菌及厭氧菌株引起的混合細(xì)菌感染的首選藥物之一。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染所致精神障礙是指由病原體（包括病毒、寄生蟲、細(xì)菌、螺旋體、真菌等）侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)的實(shí)質(zhì)、被膜及血管等引起腦功能紊亂所致的精神障礙，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染所致精神障礙經(jīng)常跟藥物所致精神障礙混淆。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染所致精神障礙常采用強(qiáng)化抗感染/病毒治療，加用抗精神病藥物、抗抑郁藥、抗癲癇藥等，而藥物所致精神障礙則采用更換藥物或停用藥物解決。本例患者一開始也被誤診為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染所致器質(zhì)性精神障礙。

根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)資料顯示，亞胺培南西司他丁鈉不良反應(yīng)發(fā)生率相比其他β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物低，最常見的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀以及血栓性靜脈炎，偶爾可發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)方面的癥狀。產(chǎn)生精神行為異常的機(jī)制目前尚不清楚。多數(shù)研究認(rèn)為可能是由于β-內(nèi)酰胺類抗生素通過結(jié)合抑制性介質(zhì)Y-氨基丁酸（GABA）從而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)。亞胺培南西司他丁鈉對(duì)GABA的親和力高于其他β-內(nèi)酰胺類，故引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀相對(duì)其他藥物較多。由于抗菌藥物很少會(huì)引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)障礙，而且臨床癥狀也較輕，因此此類患者經(jīng)常被誤診。一般抗菌藥物常見的神經(jīng)系統(tǒng)障礙是失眠、煩躁、焦慮等神經(jīng)癥狀，較少出現(xiàn)幻覺等精神癥狀，本例患者癥狀較重，已出現(xiàn)被害妄想等幻覺，嚴(yán)重影響后續(xù)治療。本例患者神經(jīng)癥狀與精神癥狀同時(shí)出現(xiàn)，更容易被誤診為器質(zhì)性精神障礙。

亞胺培南西司他丁鈉導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)常見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和（或）腎功能損害的患者，因此對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者或者腎.功能損傷患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用，并且嚴(yán)格按腎功能狀況給藥。本例患者腎功能正常，給藥劑量也不大（0.5g，q6h），因此很容易誤診為原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)障礙。該患者既往無神經(jīng)系統(tǒng)障礙史，腎功能也正常，選擇亞胺培南西司他丁鈉是合理有效的。因此在腎功能正?；颊咧袘?yīng)用碳青霉烯類抗菌藥物時(shí)也應(yīng)警惕其中樞系統(tǒng)的不良反應(yīng)?；颊呷缛艏韧霈F(xiàn)類似表現(xiàn)時(shí)，可選擇其他抗菌藥物如美羅培南同時(shí)嚴(yán)格按照抗菌藥物藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)給藥。此外，亞胺培南西司他丁鈉為時(shí)間依賴型抗生素，在應(yīng)用亞胺培南西司他丁鈉期間可通過延長(zhǎng)給藥時(shí)間、增加給藥間隔，比增加單次給藥劑量可以更有效減少其不良反應(yīng)的發(fā)生。

抗菌藥物是臨床最常用的一類藥物，包含諸多種類，其抗菌機(jī)制、抗菌譜范圍、藥物分布代謝排泄特點(diǎn)也不盡相同，在臨床應(yīng)用中應(yīng)該根據(jù)藥物的特點(diǎn)同時(shí)緊密結(jié)合患者的病理生理特點(diǎn)選擇最合適的藥物，這需要臨床醫(yī)務(wù)工作人員不斷提高自身業(yè)務(wù)水平；而且21世紀(jì)正面臨著耐藥菌種盛行的危險(xiǎn)，更要求醫(yī)務(wù)人員做到有效使用且不濫用抗菌藥物，嚴(yán)格控制感染的爆發(fā)流行；最后也提示抗菌藥物的合理使用需要社會(huì)各界人士的共同監(jiān)管，嚴(yán)格執(zhí)行處方調(diào)配制度，不得私自銷售給患者抗菌藥品，只有各方的相互配合，才可以使藥物更有效、更安全地為人類服務(wù)。