天花粉治療剖宮產(chǎn)瘢痕部位妊娠的療效分析

焦海寧+劉華+劉延+薛梅+蔡蕾

[摘要]目的探討天花粉治療剖宮產(chǎn)瘢痕部位妊娠中的臨床療效。方法回顧性分析上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院婦科2012年1月～2015年8月確診12例CSP，均予天花粉治療，以研究天花粉在CSP治療中的療效。結(jié)果12例中有9例在使用天花粉后血β-hCG明顯下降，有2例血β-hCG下降緩慢，需甲氨喋呤全身化療后下降至正常，1例考慮保守治療失敗行手術(shù)治療。結(jié)論天花粉蛋白注射液應(yīng)用于治療剖宮產(chǎn)術(shù)后子宮切口瘢痕妊娠具有一定的療效，是一種理想有效的藥物，可用于輔助治療子宮切口瘢痕妊娠。

[關(guān)鍵詞]瘢痕子宮；天花粉；瘢痕妊娠

剖宮產(chǎn)瘢痕部位妊娠（cesarean scar pregnancy，CSP）是特殊類型的異位妊娠，同時也是剖宮產(chǎn)的遠期并發(fā)癥，是指具有剖宮產(chǎn)史孕婦其胚胎于子宮下段剖宮產(chǎn)切口瘢痕處著床。目前剖宮產(chǎn)率的上升已逐漸成為一個全球性問題，尤其在發(fā)展中國家尤為突出，且CSP發(fā)生率約占有剖宮產(chǎn)史的異位妊娠的6.17%，呈逐年上升趨勢。CSP臨床癥狀不一，早期診斷極其困難，若未及時診治或者處理不當(dāng)，常導(dǎo)致子宮破裂和難以控制的出血，甚至需行子宮切除手術(shù)，導(dǎo)致生育功能的喪失。本研究回顧性分析上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院婦科2012年1月～2015年8月12例CSP，予以天花粉蛋白注射液治療，探討天花粉治療CSP的臨床療效。

1資料與方法

1.1一般資料

2012年1月～2015年8月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院確診為CSP，同時使用接受天花粉蛋白注射液進行治療的12例患者為研究對象。年齡28～42歲；其確診時間距前次剖宮產(chǎn)的時間7個月～18年；6例距前次剖宮產(chǎn)時間在3年以內(nèi)，6例為3年以上；確診孕周為41～56d；其中4例B超可見有原始心管搏動。其中懷孕2次6例，孕3次4例，孕4次2例；手術(shù)方式均為子宮下段橫切口剖宮產(chǎn)術(shù)。12例患者中9例未避孕，2例工具避孕者，1例安全期避孕者。患者均無心、肺、肝、腎等慢性疾病史。患者臨床資料詳見表1。

患者主訴停經(jīng)后出現(xiàn)陰道不規(guī)則流血，淋漓不盡，偶有腹脹腹痛感。同時查血β-hCG值在1912～194683mlU/mL；均行婦科B超檢查。CSP婦科B超診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者宮腔及宮頸管內(nèi)均未見孕囊；（2）孕囊位于子宮的峽部前壁；（3）B超下可見不均質(zhì)團塊；孕囊內(nèi)可見原始心管搏動或胎心；（4）B超下可見孕囊內(nèi)部及周邊血流豐富，孕囊和膀胱壁間無正常肌層組織，厚度<5mm。以下圖1～2均為剖宮產(chǎn)瘢痕部位妊娠婦科B超影像

1.2萬法

治療前患者均行常規(guī)檢查，血、尿常規(guī)，肝腎功能，血型、DIC全套、彩色多普勒超聲（包括婦科B超及肝膽胰雙腎輸尿管B超）、EKG、血B-HCG等檢查，排除其他重要器官病變。天花粉蛋白注射液（上海金山制藥有限公司，H10870026）于使用前先行皮試，后觀察20min無異常反應(yīng)者，試探性肌肉注射0.05mg，隨后觀察患者生命體征2h，如無異常反應(yīng)，則肌肉注射2.4mg。同時于注射天花粉蛋白2.4mg前30min，予以患者肌注地塞米松5mg預(yù)防過敏，其后每8小時1次肌注地塞米松5mg，連續(xù)注射48h。天花粉注射后開始每6小時監(jiān)測脈搏、心率、血壓，觀察患者有無皮疹發(fā)熱等副反應(yīng)。觀察72h后查血B-hCG情況，隨后隔72h復(fù)查監(jiān)測血β-hCG下降情況。嚴(yán)密監(jiān)測患者有無異常陰道流血、腹痛，定期復(fù)查B超了解孕囊大小變化及其周圍血流情況。如果系人工流產(chǎn)術(shù)后明確診斷的病例，若陰道出血量較少仍考慮用上述天花粉治療，用藥原則同上。在治療過程中，若發(fā)生難以控制的陰道出血，則考慮急診手術(shù)治療。在藥物治療過程中，根據(jù)患者血β-hCG的波動情況，可考慮是夠加用氨甲喋吟（MTX）治療，甚至手術(shù)治療。

1.3評價指標(biāo)

患者每隔72小時復(fù)測一次血B hCG以了解天花粉的療效。若提示血β-hCG呈持續(xù)性下降趨勢，且每72小時下降幅度≥15%。B超顯示原始心管搏動消失，孕囊或包塊周圍彩色血流信號明顯消失或減少，包塊未見明顯增大，且無其他異常癥狀出現(xiàn)。

2結(jié)果

2.1臨床療效

12例患者入院前門診均已明確診斷，其中2例已于門診行人流術(shù)，術(shù)后復(fù)查B超提示宮腔內(nèi)不均質(zhì)區(qū)延伸至子宮下段剖宮產(chǎn)切口瘢痕處，內(nèi)部引出血流信號，門診考慮切口妊娠收治入院。所有患者均為天花粉過敏試驗陰性者，給予天花粉蛋白治療。其中11例患者復(fù)查婦科B超，子宮下段前壁處的孕囊呈混合性團塊樣改變，胎心及血流消失，分別于用藥后的第4、7、10、14、28、35、61、70天檢測血B hCG，此11例血B-hCG均降至正常，其中2例由于用藥前血β-hCG值高者（>40000mIU/mL），停經(jīng)時間長者血β-hCG水平下降緩慢，根據(jù)體表面積，加用氨甲喋吟80mg肌肉內(nèi)注射，qw一次，連續(xù)2次，60d后血β-hCG降至正常。

1例考慮天花粉保守治療失敗，患者前次剖宮產(chǎn)術(shù)后5年，停經(jīng)72d，入院后予以天花粉治療效果不佳，加用MTX后血β-hCG仍逐漸上升，遂行子宮動脈栓塞術(shù)后開腹子宮前壁下段腫塊切除+子宮修補+診刮術(shù)，術(shù)中見子宮體正常大小，子宮下段明顯膨出6cm×5cm×5cm腫塊，呈紫藍色，僅見子宮漿膜層覆蓋，表面血管扭曲怒張，膀胱與子宮下段輕度粘連，雙側(cè)卵巢輸卵管外觀正常。術(shù)后病理：子宮前壁下段腫塊變形胎盤，宮腔刮出物子宮內(nèi)膜增生期圖像。

2.2副反應(yīng)情況

12例患者在注射天花粉蛋白注射液后其中有2例出現(xiàn)全身皮疹，予以地塞米松肌注及開瑞坦口服后好轉(zhuǎn)，1例出現(xiàn)頭痛、四肢酸痛，均于用藥后12h后出現(xiàn)，于48～72h后癥狀逐漸消失。所有病例于注射天花粉后局部肌肉均存在不同程度的疼痛感，但均可忍受，其中有8例患者出現(xiàn)注射部位出現(xiàn)皮膚紅腫，最大約直徑5cm，予以每天局部蓉浮軟膏外敷，1周內(nèi)完全消退。

3討論

3.1剖宮產(chǎn)瘢痕部位妊娠的病理學(xué)特征

剖宮產(chǎn)瘢痕部位妊娠是最為少見的異位妊娠，同時也是剖宮產(chǎn)的遠期并發(fā)癥。剖宮產(chǎn)后切口部位若愈合不良則會形成瘢痕，此處的子宮內(nèi)膜間質(zhì)蛻膜缺乏或有缺陷，就容易成為胚胎著床的危險區(qū)，受精卵在此著床后，滋養(yǎng)細(xì)胞直接粘連并植入穿透子宮壁肌層組織。產(chǎn)生兩種可能性：一是受精卵著床于在剖宮產(chǎn)瘢痕部位，同時突向?qū)m腔生長，導(dǎo)致低置或前置胎盤；二是自剖宮產(chǎn)瘢痕部位向肌層甚至漿膜層侵入生長發(fā)育，從而導(dǎo)致子宮破裂，大出血。

剖宮產(chǎn)瘢痕部位的纖維結(jié)締組織并無收縮功能，若直接進行負(fù)壓吸宮術(shù)進行治療，擴張的血竇將無法自行收縮達到止血目的，導(dǎo)致無法預(yù)知的大出血，甚至出現(xiàn)即刻子宮破裂，危及生命。CSP一經(jīng)一旦確診，切記不可盲目行負(fù)壓吸宮術(shù)，應(yīng)即刻詳細(xì)詢問病史，進行檢查，同時制定詳盡的方案以終止妊娠。

3.2剖宮產(chǎn)瘢痕部位妊娠的臨床診斷

剖宮產(chǎn)瘢痕部位妊娠主要表現(xiàn)為停經(jīng)后異常陰道流血，點滴狀淋漓不盡，可有腹痛腹脹等不適，同時伴血B hCG升高。目前國內(nèi)外對CSP診斷，大多參照1997年Godin等提出的婦科B超影像標(biāo)準(zhǔn)，婦科B超提示宮腔及宮頸管內(nèi)未見孕囊；孕囊位于子宮峽部前壁；B超下可見不均質(zhì)團塊或孕囊內(nèi)可見原始心管搏動或胎心。孕囊若在剖宮產(chǎn)瘢痕部位持續(xù)生長，容易導(dǎo)致子宮破裂，引起腹腔內(nèi)大出血危及患者生命。

CSP的絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞會浸潤子宮肌層，破壞局部血管，導(dǎo)致患者出現(xiàn)異常陰道流血。人工流產(chǎn)術(shù)時，發(fā)生陰道大出血者，醫(yī)師必須警惕剖宮產(chǎn)瘢痕部位妊娠，由于該處子宮肌層極薄，且絨毛直接粘連并植入穿透子宮壁肌層組織，術(shù)時容易損傷血管，且子宮肌層的纖維結(jié)締組織并無收縮功能，不能有效收縮止血導(dǎo)致大出血。本研究有2例已于門診行人工流產(chǎn)術(shù)，術(shù)后復(fù)查B超提示宮腔內(nèi)不均質(zhì)區(qū)延伸至子宮下段剖宮產(chǎn)切口瘢痕處，內(nèi)部引出血流信號，門診考慮切口妊娠收治入院，給予天花粉蛋白治療。

3.3剖宮產(chǎn)瘢痕部位妊娠的治療

剖宮產(chǎn)瘢痕部位妊娠有兩種治療方案，一是行根治性手術(shù)，切除子宮；二是保守治療，包括藥物治療或保守性手術(shù)。前者導(dǎo)致患者喪失生殖器官，后者則療程長，效果較差?，F(xiàn)今社會，隨著剖宮產(chǎn)率逐漸升高，該病的患者年齡呈下降趨勢，有強烈的保留生育能力的要求，保守性治療逐漸增加，其根本目的在于殺死胚胎組織、保留子宮。

保守治療方法包括MTX、米非司酮或天花粉等藥物保守治療，B超引導(dǎo)下清宮術(shù)，或?qū)m腔鏡下病灶清除，子宮動脈栓塞介入治療，子宮局部病灶切除加子宮修補術(shù)。目前多數(shù)采用MTX藥物保守治療或者行子宮動脈栓塞術(shù)，待血B HCG降至正?；蚪咏r行B超引導(dǎo)下清宮或腹腔鏡監(jiān)視后在宮腔鏡下清宮術(shù)，但仍不乏出現(xiàn)術(shù)中大出血情況。剖宮產(chǎn)瘢痕部位妊娠時子宮下段肌層組織不同程度的變薄凸向膀胱，呈現(xiàn)不完全破裂狀態(tài)，術(shù)中極易子宮穿孔，從而損傷膀胱。

天花粉蛋白是核糖體蛋白，其通過損傷胎盤絨毛合體滋養(yǎng)細(xì)胞，促使其脫落壞死，阻塞絨毛間隙的血流，從而迅速降低甾體激素和血β-hCG，絨毛及蛻膜組織的變性壞死，會促進合成與釋放內(nèi)源性前列腺素，導(dǎo)致胚胎死亡，誘發(fā)宮縮導(dǎo)致流產(chǎn)。同時由于能殺傷滋養(yǎng)層細(xì)胞，破壞絨毛，故能減少細(xì)胞惡變機率，進入人體后，可廣泛分布于各種組織中，一般腎、肝分布較多，肌肉注射后15min在血液中出現(xiàn)，2～4h達到高峰，第8小時遞減一半。尿中的含量變化與血中趨勢基本一致。因天花粉蛋白與其他藥流藥物不同，其直接作用于絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞，使得崩解的細(xì)胞填塞絨毛間隙，導(dǎo)致間隙血流停滯。因此胎盤剝離時出血量甚少，且對天花粉蛋白的免疫、病理、及臨床的系統(tǒng)研究證明其胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞有明顯抑制作用，故天花粉主要用于葡萄胎、胎盤植入、異位妊娠及切口妊娠等病理性妊娠的治療，研究顯示用天花粉蛋白治療后的異常妊娠患者完全流產(chǎn)者出血量在100mL以下，不完全流產(chǎn)者出血量均<300mL。故選用天花粉蛋白治療CSP，流血量明顯減少，減輕患者痛苦，縮短病程及住院時間，血HCG轉(zhuǎn)陰更快。

患者應(yīng)用天花粉蛋白后，容易出現(xiàn)短期內(nèi)發(fā)熱皮疹等過敏反應(yīng)，其根本原因在于天花粉蛋白作為大分子的植物蛋白，具有強大的抗原性，會激發(fā)人體的免疫反應(yīng)。少數(shù)患者還會出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏性休克、急性肺水腫、腦水腫、凝血功能障礙或者心力衰竭危及生命。本研究中，12例均為天花粉過敏試驗陰性者，給予天花粉蛋白治療。其中11例患者復(fù)查婦科B超，子宮下段前壁處的孕囊呈混合性團塊樣改變，胎心及血流消失，血β-hCG降至正常。1例考慮保守治療失敗，遂行子宮動脈栓塞術(shù)后開腹子宮前壁下段腫塊切除+子宮修補+診刮術(shù)。有2例注射天花粉蛋白注射液出現(xiàn)全身皮疹，予以積極對癥處理，嚴(yán)密監(jiān)測患者生命體征，1周后不良反應(yīng)均消失，未發(fā)生過敏性休克。研究顯示嚴(yán)格規(guī)范用藥流程，做好過敏性測試，嚴(yán)密監(jiān)測生命體征，天花粉蛋白是一種安全有效的治療CSP的方法。

3.4剖宮產(chǎn)瘢痕部位妊娠的預(yù)后及預(yù)防

隨著剖宮產(chǎn)率不斷提高，其遠期并發(fā)癥也呈上升趨勢，故現(xiàn)今社會，必須嚴(yán)格掌握剖宮產(chǎn)指征，鼓勵并提倡自然分娩，剖宮產(chǎn)子宮切口不宜選擇過低，切口縫合不留憩室，術(shù)后注意避孕。未及時診治的剖宮產(chǎn)瘢痕部位妊娠容易導(dǎo)致子宮破裂而發(fā)生腹腔內(nèi)出血，危及患者生命。即使搶救及時，患者也有可能從此失去生育功能，因此更應(yīng)加強監(jiān)測。Robert等建議子宮下段剖宮產(chǎn)瘢痕處妊娠均應(yīng)以及時終止妊娠為宜，且人流術(shù)前更應(yīng)通過B超檢查，探查孕囊著床的位置，如若著床于剖宮產(chǎn)切口瘢痕處，首先判斷孕囊內(nèi)部及周邊血流是否豐富，若存在CSP可能則采取天花粉治療。當(dāng)刮宮時發(fā)生難以控制的大出血，則首先考慮有植入可能，積極處理，必要時行全子宮切除止血。

綜上所述，天花粉蛋白治療CSP可減少出血量、縮短血清β-HCG下降時間等，對治療CSP具有一定的療效，是一種理想有效的藥物，可用于輔助治療CSP。CSP是最為少見的異位妊娠，同時也是剖宮產(chǎn)的遠期并發(fā)癥，故本研究CSP的病例數(shù)較少，但隨著剖宮產(chǎn)率的上升，近來CSP發(fā)生率呈逐年上升趨勢，故隨后會繼續(xù)對此進行大樣本量的研究，為臨床治療CSP提供依據(jù)。