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    氟苯尼考手性特性及在臨床上的應(yīng)用

    2016-10-06 08:38:50吳澤華李仕超
    豬業(yè)科學(xué) 2016年8期
    關(guān)鍵詞:氟苯尼右旋左旋

    文 麗,吳澤華,李仕超

    (浙江伊科拜克動物保健品有限公司,上海 200040)

    氟苯尼考手性特性及在臨床上的應(yīng)用

    文 麗,吳澤華,李仕超

    (浙江伊科拜克動物保健品有限公司,上海 200040)

    氟苯尼考自20世紀(jì)90年代陸續(xù)在日本、歐美及中國等上市以來,已廣泛用于水產(chǎn)、禽類、豬、牛、羊等動物的細(xì)菌性疾病防治。該藥抗菌譜廣、吸收迅速、體內(nèi)分布廣泛,在體內(nèi)無殘留或殘留較低,特別是不會導(dǎo)致再生障礙性貧血的發(fā)生。近幾年來,隨著養(yǎng)殖業(yè)的迅速發(fā)展及各國對食品安全的重視,人們對氟苯尼考的研究越來越重視,本文就氟苯尼考特性及在臨床上的應(yīng)用加以綜述。

    1 氟苯尼考概述

    1.1 理化特征

    氟苯尼考(Florfenicol,F(xiàn)L)又稱氟甲砜霉素,為酰胺醇類第三代廣譜動物專用抗菌藥,其性狀為白色或類白色粉末或結(jié)晶性粉末;無臭。在二甲基甲酰胺中極易溶解,在甲醇中溶解,在冰醋酸中略溶,在氯仿中極微溶解,在水中幾乎不溶。

    1.2 作用機(jī)理

    氟苯尼考主要是一種抑菌劑,通過與核糖體50S亞基結(jié)合,抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。對多種革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌及支原體等有較強(qiáng)的抗菌活性??诜昭杆?,分布廣泛,半衰期長,血藥濃度高,維持時(shí)間長。

    2 氟苯尼考手性探究及抑菌作用

    2.1 手性探究

    氟苯尼考的化學(xué)結(jié)構(gòu)中有2個(gè)手性中心,因此存在4種光學(xué)異構(gòu)體,而在實(shí)際生產(chǎn)中,通過控制工藝合成可得到2個(gè)光學(xué)異構(gòu)體。這兩種構(gòu)型中,氟苯尼考(1R、2S)的左旋體構(gòu)型具有抗菌活性,而右旋光學(xué)異構(gòu)體(1S、2R)構(gòu)型本身并無活性,而且還有可能抑制氟苯尼考的抗菌活性。因此左旋體含量的高低會直接影響氟苯尼考的藥效。氟苯尼考的分子結(jié)構(gòu)及抗菌作用機(jī)理如圖1。這也使得一些不規(guī)范廠家生產(chǎn)一些化驗(yàn)合格賣價(jià)低但含左旋氟苯尼考低的產(chǎn)品沖擊著市場。

    氟苯尼考在生產(chǎn)中,存在等同的左旋物質(zhì)和右旋物質(zhì)(無用或有毒),而對我們有用和存在實(shí)際意義的只有左旋物質(zhì),為避免生產(chǎn)中不必要的浪費(fèi)(生產(chǎn)出右旋物質(zhì))以及避免對人或動物的危害,彭志乾等以D-蘇式-2-氨基-1-[對-甲砜基(苯基)-1,3-丙二醇為起始的原料,以手性有機(jī)鋅、YH-3為催化劑,與二氯乙腈進(jìn)行不對稱的催化合成,將對稱于左旋的右旋物質(zhì)催化成有用的左旋物質(zhì),從而對氟苯尼考進(jìn)行合成和結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化,減少了副產(chǎn)物生成,是對合成新工藝的探討。

    趙梅仙等選用Chiralpak AD-H建立了氟苯尼考對映異構(gòu)體的高效液相色譜手性拆分方法,探討了不同種類的醇類添加劑和堿性添加劑對其分離的影響。該方法能夠快速、準(zhǔn)確地檢測氟苯尼考光學(xué)異構(gòu)體的含量,對工業(yè)生產(chǎn)中氟苯尼考的質(zhì)量控制具有重要的實(shí)際意義[1]。

    2.2 氟苯尼考結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性及抑菌作用[2]

    2.2.1 穩(wěn)定性

    稱取5.12 mg氟苯尼考原料,用2.5 mL的丙二醇溶解,放入超聲清洗機(jī)中超聲10 min,使其完全溶解,加入2.5 mL滅菌蒸餾水,再放入超聲儀中20 min至藥品完全混勻,將氟苯尼考配成1 024 μg/mL,室溫靜置12 h和36 h后測含量,結(jié)果如圖2,可以看出氟苯尼考的結(jié)構(gòu)在有機(jī)溶劑與水存在的條件下是保持穩(wěn)定的。

    2.2.2 抑菌作用

    采用二倍稀釋法測定氟苯尼考對大腸桿菌的最小抑菌濃度(MIC),實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),隨著時(shí)間的增長,氟苯尼考的MIC值隨之增大,最終抑菌作用消失,其MIC值隨時(shí)間的變化如表1。

    表1 氟苯尼考的MIC值變化

    圖1 氟苯尼考的分子結(jié)構(gòu)及抗菌作用機(jī)理示意圖

    總結(jié):通過圖2和表1可以看出其氟苯尼考結(jié)構(gòu)含量并未隨時(shí)間而發(fā)生變化,但是其抑菌活性隨著時(shí)間的延長而消失。由此我們推測氟苯尼考溶于水中以后可能發(fā)生了結(jié)構(gòu)的變化,使得左旋的氟苯尼考可能變成了右旋的氟苯尼考,從而使其抑菌活性消失但是結(jié)構(gòu)含量并未發(fā)生變化。由此我們也可以得出結(jié)論,氟苯尼考溶液現(xiàn)配現(xiàn)用比較好,最好12 h內(nèi)飲用完。

    3 氟苯尼考用量在臨床上的使用情況

    從用藥角度看,一般氟苯尼考用作保健用途40 mg/kg已經(jīng)足夠,但市面上經(jīng)??梢哉业浇ㄗh用100~200 mg/kg的各種氟苯尼考制劑產(chǎn)品, 這可能與原料含低濃度左旋氟苯尼考有關(guān)。近年來豬藍(lán)耳病在中國豬場尤其是發(fā)生豬高致病性藍(lán)耳病之后依然處于不穩(wěn)定狀態(tài)。所以有很大部分母豬(亞健康母豬)會分娩出弱仔豬,而這些弱仔豬在斷奶前已被條件性致病細(xì)菌如副豬嗜血桿菌、鏈球菌等所感染。如果我們依然用40 mg/kg作預(yù)防劑量,這些弱仔豬會因采食量不夠或無法與健康豬爭吃等原因無法吸收足夠藥量而在第5、6周開始發(fā)病,所以氟苯尼考必須用60 mg/kg作為最低用藥濃度,保證每頭仔豬都吃到足夠的藥量。這不僅是質(zhì)量問題,是用藥技巧問題。根據(jù)市場反映,如在保育舍用氟苯尼考40 mg/kg,中大豬階段經(jīng)常會有零星呼吸道病的發(fā)生,這就是用藥量不足的原因。

    氟苯尼考化學(xué)結(jié)構(gòu)中有2個(gè)手性中心,左旋體含量的高低會直接影響氟苯尼考的藥效,左旋氟苯尼考與普通氟苯尼考藥敏試驗(yàn) MIC值對比如表2[3]。而目前《中國獸藥典》氟苯尼考制劑含量的檢測方法采用高效液相色譜法,對其旋光度未作定性要求。但實(shí)際上左旋體含量的高低會直接影響氟苯尼考的藥效,所以盡管豬場添加了足夠濃度的氟苯尼考,由于左旋體含量不高,仍然會造成藥效仍然不理想。

    圖2 氟苯尼考結(jié)構(gòu)含量保持穩(wěn)定

    4 氟苯尼考制劑

    市場銷售的主要氟苯尼考制劑有注射液(5%、10%和30%))、粉(2%、5%、10%、20%)、溶液(5%、10%)和預(yù)混劑(2%)4種劑型。全國有1 000多家動保藥廠生產(chǎn),共有5 000多個(gè)氟苯尼考制劑文號,各種各樣層次不齊的產(chǎn)品琳瑯滿目,魚龍混雜,難以鑒別好壞。

    優(yōu)質(zhì)的原料是確保產(chǎn)品良好臨床表現(xiàn)的前提要素。目前在中國獸藥原料藥市場極需規(guī)范整頓的大背景下,各種各樣層次不齊的原料琳瑯滿目,如果沒有專業(yè)的背景,很難從眾多的同名同質(zhì)原料中選擇。

    氟苯尼考原料在臨床中發(fā)揮作用的是左旋的氟苯尼考,《中國獸藥典》氟苯尼考原料標(biāo)準(zhǔn)采用旋光度法測定其光學(xué)純度,但旋光法測試的誤差大,不利于產(chǎn)品質(zhì)量控制。但一般廠家沒有專業(yè)的儀器設(shè)備,根本無從得知左旋還是右旋的含量高低,因而同樣是檢測含量是98%的氟苯尼考原料,但會出現(xiàn)價(jià)格非常大差距的現(xiàn)象。

    為了確保氟苯尼考制劑的藥效,需精選左旋蘇式氟苯尼考原料,保證高光學(xué)左旋純度,左旋氟苯尼考含量大于99%,每批原料在到達(dá)工廠后都必須先進(jìn)行一系列含量測定鑒別后,才能入庫使用,這也造成市面上的氟苯尼考制劑藥效和價(jià)格參差不一。

    氟苯尼考由于其固有的在水中幾乎不溶的特性,普通氟苯尼考制劑中氟苯尼考分子和輔料分子處于分散狀態(tài),即使輔料水溶,產(chǎn)品依舊水溶性差,生物利用度低,藥效差。

    常見的固體分散技術(shù)是解決氟苯尼考水溶性的其中工藝之一,固體分散主要是將難溶于水的氟苯尼考原料在水溶性載體中形成分子分散體系,以提高氟苯尼考的溶解性能,增加氟苯尼考的溶解速度和胃腸道對藥物的吸收速度,從而提高氟苯尼考的生物利用度。

    氟苯尼考用藥劑量小,毒性低,對環(huán)境污染小,抗菌譜廣,尤其是常用抗菌藥的耐藥菌株仍對其敏感。所以說氟苯尼考制劑是畜牧業(yè)和水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)中一種比較理想的藥物。

    表2 左旋氟苯尼考與普通氟苯尼考藥敏試驗(yàn) MIC 值 μg/mL

    [1] 趙梅仙,張傳良,馬佳穎,等.氟苯尼考對映異構(gòu)體手性拆分及其光學(xué)純度的測定[J].分析測試學(xué)報(bào),2013,32(4):459-462.

    [2] 羅娟.氟苯尼考溶液的穩(wěn)定性及其 -環(huán)糊精包合物研究[D].重慶:西南大學(xué),2015.

    [3] 肖建森,劉在青,宋鳳香,等. CN201310322969.6:一種動物專用復(fù)方左旋氟苯尼考注射液及其制備方法[P]. 2014-01-15. http://d.wanfangdata. com.cn/Patent/CN201310322969.6/

    2016-01-28)

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