大動脈炎的研究現(xiàn)狀與進展

鄒玉寶，蔣雄京

大動脈炎的研究現(xiàn)狀與進展

鄒玉寶，蔣雄京

大動脈炎是一種累及主動脈及其主要分支的慢性非特異性炎癥，也可累及肺動脈及分支，引起相應部位血管的狹窄或閉塞病變。本病好發(fā)于年輕女性，全球散發(fā)，好發(fā)于東南亞國家。大動脈炎為臨床少見病，本文系統(tǒng)回顧了該病臨床現(xiàn)狀與診斷醫(yī)療方面的進展，供臨床同行參考，以期減少該病的誤診和漏診。

綜述；大動脈炎

大動脈炎（aortoarteritis）是一種累及主動脈及其主要分支的慢性非特異性炎癥，首先描述這種疾病的是日本眼科醫(yī)師Takayasu［1］，1962年我國學者黃宛等［2］首先在國際上提出“縮窄性大動脈炎”這一概念，后發(fā)現(xiàn)受累部位動脈除了狹窄外，少數(shù)也可呈擴張性或動脈瘤樣改變，故統(tǒng)稱為大動脈炎。

1　病因及流行病學

目前大動脈炎的病因和發(fā)病機制仍未明確，可能涉及特定遺傳背景下的自身免疫異常，根據(jù)對該病的家族史和發(fā)病人群的遺傳學相關(guān)性研究推測，大動脈炎的發(fā)病原因是由遺傳和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果［3，4］。其中大動脈炎與人類白細胞抗原（HLA）基因的相關(guān)性是目前研究熱點。HLA的某些等位基因與某些人群中大動脈炎的相關(guān)性研究，如HLA-B39，HLA-B52，DRB1*1501和日本、韓國、印度等國家大動脈炎患者的相關(guān)性研究，證實了大動脈炎發(fā)病機制中某些遺傳因素可能起重要作用［5］。不同人群大動脈炎患者等位基因序列分析顯示高度異質(zhì)性，中國漢族大動脈炎患者基因檢測發(fā)現(xiàn)HLA-DR4、DR7、DRB4基因頻率顯著增加［6］。大動脈炎發(fā)病30歲以前約占90%，40歲以后很少發(fā)病，多見于育齡女性，男女比例約1：4，提示性激素在大動脈炎發(fā)病中可能發(fā)揮著重要作用［3，4］。大動脈炎發(fā)病主要分布于我國及東南亞，是一種全球性疾?。?，7］。該病比較少見，目前缺乏該病患病率的流行病學研究報告。

2　病理

大動脈炎的病理機制主要是細胞介導的大血管炎［8，9］，對大動脈炎組織學、病理學及臨床研究認為，大動脈炎的發(fā)病可以分為兩個階段［3，4］：第一階段是非特異的炎癥反應期；第二階段是慢性炎癥期。在大動脈炎的發(fā)病過程中，炎癥細胞是通過大動脈壁外膜進入大動脈。在這個過程中，激活的樹突狀細胞招募T細胞進入大動脈壁。T細胞能分泌干擾素γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子（TNF）和perforin等生物活性因子，招募更多的炎癥細胞進入動脈壁，改變了動脈壁的生化環(huán)境，也改變了血管內(nèi)皮細胞分泌的生物活性因子。早期表現(xiàn)為動脈壁全層的非特異性炎癥，可見淋巴細胞、漿細胞浸潤，偶見多形核中性粒細胞和多核巨細胞。隨著病程的進展，炎癥細胞和平滑肌細胞會遷移進入大動脈內(nèi)膜，形成肉芽組織并局部增生，可伴有血栓形成，動脈壁中層發(fā)生彈力纖維降解和纖維化疤痕，結(jié)果導致管腔的狹窄或閉塞，少數(shù)患者可能因炎癥破壞動脈壁中層的彈力纖維及平滑肌，使管壁的修復不足以抵擋血壓的牽拉，導致動脈擴張、動脈瘤或夾層［3，4，8-10］。

3　臨床表現(xiàn)

大動脈炎發(fā)病大多較緩慢，偶有自行緩解者。因受累血管的部位、程度和范圍不同，癥狀輕重不一，主要有全身癥狀和局部癥狀兩方面［2，3，11，12］。（1）全身癥狀：在發(fā)病早期少數(shù)大動脈炎患者（約30%）有全身不適、發(fā)熱、出汗、肌痛、嚴重胸痛或頸部疼痛（血管性疼痛，類似于急性動脈夾層）、關(guān)節(jié)炎和結(jié)節(jié)紅斑等癥狀，可急性發(fā)作，也可隱匿起病，當局部癥狀和體征出現(xiàn)后，全身癥狀逐漸減輕或消失，多數(shù)患者無上述癥狀。對大多數(shù)患者來說，早期的一些癥狀由于缺乏特異性的表現(xiàn)，診斷較為困難。（2）局部癥狀和體征：大動脈炎病變多見于主動脈弓及分支，其次為降主動脈、腹主動脈和腎動脈，肺動脈、冠狀動脈也可受累。按受累血管不同，有不同器官缺血的癥狀與體征。臨床上一般根據(jù)病變部位分為4種類型［13］：（1）頭臂動脈型（主動脈弓綜合征）；（2）胸腹主動脈型；（3）廣泛型；（4）肺動脈型。血管受累以頭臂動脈型和廣泛型最多見，約80%的患者有兩個部位以上的動脈受累。大動脈炎累及冠狀動脈的發(fā)生率約為10%，大多數(shù)患者表現(xiàn)為勞力型胸痛、胸悶或急性心肌梗死［14］；也有個別患者在血管造影時才發(fā)現(xiàn)有冠狀動脈受累，而臨床上并無明顯的心肌缺血癥狀，故有人建議在大動脈炎患者行主動脈造影時，常規(guī)行冠狀動脈造影檢查。大動脈炎常累及冠狀動脈開口或主干，很少累及中遠端［14］。大動脈炎累及主動脈瓣導致關(guān)閉不全的發(fā)生率約為10%～15%，是大動脈炎患者發(fā)生左心衰竭的主要原因之一［12，15］，阜外醫(yī)院對290例住院大動脈炎患者的心臟瓣膜研究發(fā)現(xiàn)，主動脈瓣關(guān)閉不全與大動脈炎累及主動脈根部密切相關(guān)，也可能伴隨直接侵犯瓣葉進而影響瓣膜的功能［15］。

4　實驗室檢查

大動脈炎尚無特異性血液化驗項目。血沉是反映本病活動的一項重要指標，疾病活動時血沉增快，病情穩(wěn)定后血沉恢復正常。C反應蛋白和高敏C反應蛋白（hs-CRP）其臨床意義與血沉類似，也為本病活動的指標之一［11，16］。目前認為腫瘤壞死因子、白細胞介素-6、RANTES等生物學指標可能反映本病病變活動更敏感［17，18］。另外，我國的資料提示約20%～ 40%的大動脈炎患者有結(jié)核感染史，結(jié)核菌素對發(fā)現(xiàn)活動性結(jié)核有一定參考價值［11］。少數(shù)患者在疾病活動期白細胞或血小板增高，也為炎癥活動的一種反應。可見慢性輕度貧血，高免疫球蛋白血癥比較少見。

5　影像學檢查

影像學檢查是大動脈炎診斷的必要條件，目的是明確病變動脈的部位和解剖特點，目前常用的檢查方法有［19，20］：（1）彩色多普勒超聲；（2）多排CT血管造影或磁共振成像；（3）經(jīng)動脈數(shù)字減影血管造影（DSA）或選擇性造影。近來有人認為氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）正電子發(fā)射斷層成像檢查可用于大動脈炎的早期診斷及疾病活動性的判斷［20］。

6　診斷標準

目前該病的診斷主要基于其臨床表現(xiàn)和受累血管的影像特征［11］。多采用1990年美國風濕病學會制定的大動脈炎診斷標準［21］。有研究表明此標準診斷大動脈炎的敏感性和特異件分別為90.5%和97.8%。臨床實踐中發(fā)現(xiàn)這個標準主要適合I型和Ⅲ型，往往造成漏診Ⅱ型、Ⅳ型和Ⅴ型，對僅累及主動脈瓣和冠狀動脈的病變也無法包括。隨后提出的一些診斷標準仍有不足，如對單純擴張性或動脈瘤樣病變沒有包括。這些不足會影響大動脈炎的診斷和臨床決策。參照1994年東京國際會議和1996年由Numano等提出的分型建議，我們認為采用動脈造影所見的病變部位加病變性質(zhì)進行綜合分型（表1），幾乎可以包括所有形式的大動脈炎血管損害，診斷準確性明顯提高，臨床上可能更合理實用。

表1　大動脈炎病變綜合分型

7　大動脈炎病變的活動性判斷標準

大動脈炎的炎癥活動性在不同個體表現(xiàn)差異很大，部分患者（約20%～30%）的炎癥具有自限性，并不需要長期抗炎治療，但另有部分患者的炎癥可能持續(xù)幾年甚至終生，需要長期正規(guī)的抗炎治療，不適當?shù)臏p藥或停藥可引起病情復發(fā)或加重。對該病活動性的評估，是臨床上決定是否用激素或者免疫抑制劑的主要依據(jù)。傳統(tǒng)的大動脈炎活動期生物學指標是血沉和C反應蛋白，但難以準確反映血管炎癥的情況，與病理所見并非完全一致［16，22］，腫瘤壞死因子、白細胞介素-6、RANTES等生物學指標可能更敏感。臨床上尚無判斷大動脈炎活動性的公認指標，多采用美國國立衛(wèi)生研究院提出的標準［16］：（1）部分患者發(fā)病時可有全身癥狀，如發(fā)熱、肌痛；（2）血沉升高；（3）受累血管有缺血與炎癥表現(xiàn)，如患肢間歇性活動疲勞、動脈搏動減弱或消失、血管雜音、血管痛、上肢或下肢血壓不對稱；（4）造影可見典型的血管損害。具備2項或以上初發(fā)或加重即可判斷為病變有活動性。

8　鑒別診斷

目前廣泛采用的1990年美國風濕病學會制定的大動脈炎診斷標準將年齡＜40歲發(fā)病作為大動脈炎的診斷條件之一，但＜40歲并不是確診的必要條件，因為部分患者起病隱匿，40歲以后才發(fā)現(xiàn)，以前的病史并不確定，年齡的限制可能導致疾病的漏診［7］。對大動脈炎患者監(jiān)測血沉、C反應蛋白和血小板三項炎性指標，只有約50%的患者在病程中出現(xiàn)炎性指標升高，且在女性患者中更為多見，這些影響了對病變活動性的判斷。由于大動脈炎的血管損傷在缺乏全身炎癥表現(xiàn)的情況下仍會進展，更應注意病情相對靜止的大動脈炎的早期診斷。對臨床上有上肢動脈搏動不對稱，有頸部血管雜音的青年患者，尤其是女性，應該仔細地尋找大動脈炎的證據(jù)。大動脈炎主要與纖維肌性結(jié)構(gòu)不良、先天性主動脈狹窄、動脈粥樣硬化、閉塞性脈管炎、巨細胞動脈炎、白塞氏病等鑒別［11］。

9　治療方案及原則

大動脈炎的治療分為手術(shù)治療和非手術(shù)治療［11，12，16，23］。非手術(shù)治療措施包括藥物治療、對癥支持治療。本病發(fā)現(xiàn)時如無癥狀，疾病已穩(wěn)定，對這類患者可隨訪觀察。高度懷疑有結(jié)核菌感染者，應同時抗結(jié)核治療。大動脈炎如在活動期，即使血管病變解剖上非常適合經(jīng)皮介入或外科手術(shù)治療，也應列為手術(shù)禁忌，否則介入部位的再狹窄率或亞急性血栓發(fā)生率極高，尤其是支架置入的患者；行血管搭橋患者，血管吻合口出血或假性動脈瘤發(fā)生率也很高。故必須在炎癥控制2個月以上方可考慮手術(shù)治療。常用的抗炎藥物有糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑。糖皮質(zhì)激素對本病活動是首選的主要治療藥物，及時用藥可有效改善癥狀，緩解病情，標準劑量是1 mg/（kg·d），但該劑量副作用也大。一般潑尼松30 mg/d，早晨頓服，維持3～4周后逐漸減量。通常以血沉和C反應蛋白下降至正常為減量的指標，每月減5 mg，減量后1周再查血沉和C反應蛋白，如能維持在正常范圍，表明減量有效，如又明顯上升，則需恢復至減量前水平。劑量減至每日約10 mg時，應維持3～6個月，甚至幾年，如病變無活動證據(jù)，方可嘗試停藥。如常規(guī)劑量潑尼松無效，改用每日1mg/kg。危重者可大劑量甲基潑尼松龍靜脈沖擊治療，但要注意激素引起的不良反應。免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素合用能增強抗炎療效，最常用的免疫抑制劑為環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤等。新一代的免疫抑制劑如環(huán)孢霉素A、霉酚酸酯、來氟米特等療效有待證實。在免疫抑制劑使用過程中應注意查血、尿常規(guī)和肝腎功能，以防止不良反應。

慢性期如血管阻塞危及臟器血運則需要選擇血管重建治療。經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)為大動脈炎的血管重建治療開辟了一條新的途徑，主要包括經(jīng)皮球囊擴張成形術(shù)和血管內(nèi)支架置入術(shù)，一般主張先行皮球囊擴張成形術(shù)，如失敗才考慮行血管內(nèi)支架置入術(shù)。這些經(jīng)驗在腎動脈和肺動脈病變的介入上得到證實［24，25］。對經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)無法實施或治療失敗的病變，可考慮行外科手術(shù)治療［26］。

大動脈炎如累及冠狀動脈導致左主干或前降支嚴重狹窄及閉塞，保守治療預后較差，多數(shù)患者死于心臟事件，應在炎癥控制后盡早行血運重建治療［14，27］。冠狀動脈旁路移植術(shù)是治療大動脈炎累及冠狀動脈的有效方法，對于冠狀動脈開口病變及多支病變的患者應首選冠狀動脈旁路移植術(shù)。大動脈炎常同時侵及頭臂動脈，從而累及乳內(nèi)動脈，即使現(xiàn)階段未累及，將來亦有可能累及，故大動脈炎的冠狀動脈旁路移植術(shù)中，不適宜使用乳內(nèi)動脈或其他有可能受累的動脈，而盡可能應用全靜脈化橋血管［28，29］。近年來對于單支或局限病變，有開展經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)（PTCA）或支架置入術(shù)治療大動脈炎累及冠狀動脈的報道，近期療效滿意，但遠期療效似乎不如冠狀動脈旁路移植術(shù)［14，27］。

大動脈炎累及主動脈瓣患者經(jīng)心臟瓣膜置換術(shù)后瓣周漏的發(fā)生率較高，其發(fā)生原因可能是擴大的瓣環(huán)置入人工瓣后所受的張力較大，機械瓣葉在啟閉時對自然瓣環(huán)也產(chǎn)生一定的張力，加上炎性瓣環(huán)的脆弱，人工瓣與自然瓣環(huán)不易愈合，易造成瓣周漏甚至瓣撕脫，故對于無癥狀的中度反流，瓣膜置換術(shù)一定要慎重；對于重度反流或有癥狀的中度反流，用帶瓣人工血管組件或同種帶瓣主動脈行主動脈根部置換術(shù)發(fā)生瓣周漏的幾率減?。?6］，可考慮首選。

10　預后

本病為慢性進行性血管病變，對所有大動脈炎患者均需要進行大血管影像學檢查及長期隨訪，動態(tài)觀察動脈受累情況。受累后的動脈一般側(cè)支循環(huán)形成豐富，故發(fā)生臟器缺血壞死少見。預后主要取決于高血壓的程度及重要臟器的累及情況，糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合免疫抑制劑積極治療可改善預后，但減量或停藥有復發(fā)可能，血管重建遠期再狹窄率較高［12，30］。其并發(fā)癥有腦卒中、心力衰竭、肺動脈高壓、腎功能衰竭、心肌梗死、失明等。死因主要為腦卒中、心力衰竭和肺動脈高壓，腎功能衰竭少見［12，30，31］。

［1］Takayasu M. A case with peculiar changes of the retinal central vessels. Acta Opthalmic SocietyJapan，1908，12： 554-555.

［2］黃宛，劉力生. 大動脈炎. 見： 高血壓. 劉力生主編. 人民衛(wèi)生出版社，2001. 973-1009.

［3］Johnston SL，Lock RJ，Gompels MM. Takayasu arteritis： a review. J Clin Pathol，2002，55： 481-486.

［4］Noris M. Pathogenesis of Takayasu's arteritis. J Nephrol，2001，14：506-513.

［5］Kimura A，Ota M，Katsuyama Y，et al. Mapping of the HLA-linked genes controlling the susceptibility to Takayasu’s arteritis. Int J Cardiol，2000，75（suppl 1）： S105-110.

［6］劉冼宜，初潔秋，王新婷. 大動脈炎病因與發(fā)病機制研究進展. 中華風濕病學雜志，2007，11： 44-48.

［7］Sharma BK，Siveski N，Singal PK. Takayasu’s arteritis may be underdiagnosed in North America. Can J Cardiol，1995，1： 311-316.

［8］Weyand CM，Goronzy JJ. Medium- and large-vessel vasculitis. N Engl J Med，2003，349： 160-169.

［9］Rizzi R，Bruno S，Stellacci C，et al. Takayasu's arteritis： a cellmediated large-vessel vasculitis. Int J Clin Lab Res，1999，29： 8-13.

［10］Schirmer M，Duftner C，Seiler R，et al. Abdominal aortic aneurysms： an underestimated type of immune-mediated large vessel arteritis？ Curr Opin Rheumatol，2006，18： 48-53.

［11］中華醫(yī)學會風濕病學分會. 大動脈炎診治指南草案. 中華風濕病學雜志，2004，3： 502-504.

［12］楊麗睿，張慧敏，蔣雄京，等. 566例大動脈炎患者的臨床特點及預后. 中國循環(huán)雜志，2015，30： 849-853.

［13］Hata A，Noda M，Moriwaki R，et al. Angiographic findings of Takayasu arteritis： new classification. Int J Cardiol，1996，54（suppl）： S155-163. ［14］蔣雄京，楊躍進，高潤霖，等. 大動脈炎累及冠狀動脈的分析. 中華內(nèi)科雜志，2002，41： 592-594.

［15］蔣雄京，陳軼琨，吳海英，等. 大動脈炎對心臟瓣膜的影響. 中國循環(huán)雜志，1999，14： 301-302.

［16］Kerr GS，Hallahan CW，Giordano J，et al. Takayasu arteritis. Ann Intern Med，1994，120： 919-929.

［17］Park MC，Lee SW，Park YB，et al. Serum cytokine profiles and their correlations with disease activity in Takayasu's arteritis. Rheumatology，2006，45： 545-548.

［18］Noris M，Daina E，Gamba S，et al. Interleukin-6 and RANTES in Takayasu arteritis. A guide for therapeutic decisions？ Circulation，1999，100： 55-60.

［19］Gotway MB，Araoz PA，Macedo TA，et al. Imaging findings in Takayasu's Arteritis. Am J Roentgenol，2005，184： 1945-1950.

［20］Andrews J，Mason JC. Takayasu's arteritis--recent advances in imaging offer promise. Rheumatology，2007，46： 6-15.

［21］Arend WP，Michel BA，Bloch DA，et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Takayasu arteritis. Arthritis Rheum，1990，33： 1129-1134.

［22］Hoffman GS，Ahmed AE. Surrogate markers of disease activity in patients with Takayasu arteritis： a preliminary report from the International Network for the Study of the Systemic Vasculitides （INSSYS）. Int J Cardiol，1998，66： （suppl 1）： S191-195.

［23］Liang P，Hoffman GS. Advances in the medical and surgical treatment of Takayasu arteritis. Curr Opin Rheumatol，2005，17： 16-24.

［24］Peng M，Ji W，Jiang X，et al. Selective stent placement versus balloon angioplasty for renovascular hypertension caused by Takayasu arteritis：two-year results. Int J Cardiol，2016，205： 117-123.

［25］Dong H，Jiang X，Peng M，et al. Percutaneous transluminal angioplasty with selected stent implantation for symptomatic pulmonary stenosis in Takayasu arteritis. J Rheumatol，2014，41： 1856-1862.

［26］劉永民，孫立忠，胡盛壽，等. 大動脈炎外科治療的經(jīng)驗和新近展附236例報道. 中國醫(yī)刊，2004，8： 27-29.

［27］Sun T，Zhang H，Ma W，et al. Coronary artery involvement in Takayasu arteritis in 45 Chinese patients. J Rheumatol，2013，40： 493-497.

［28］Endo M，Tomizawa Y，Nishida H，et a1. Angiographic findings and surgical treatments of coronary artery involvement in Takayasu arteritis. J Thorac Cardiovasc Surg，2003，125： 570-577.

［29］Amano J，Suzuki A. Coronary artery involvement in Takayasu’s arteritis： collective review and guideline for surgical treatment. J Thorac Cardiovasc Surg，1991，102： 554-560.

［30］Maksimowicz-McKinnon K，Clark TM，Hoffman GS. Limitations of therapy and a guarded prognosis in an American cohort of Takayasu arteritis patients. Arthritis Rheum，2007，56： 1000-1009.

［31］Yang L，Zhang H，Jiang X，et al. Clinical features and outcomes of Takayasu arteritis with neurological symptoms in china： a retrospective study. J Rheumatol，2015，42： 1846-1852.

2016-04-06）

（編輯：梅平）

100037北京市，中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院國家心血管病中心阜外醫(yī)院心內(nèi)科

鄒玉寶副主任醫(yī)師博士主要從事周圍血管疾病和高血壓診治Email：zouyb1973@sina.com通訊作者：蔣雄京Email：jxj103@hotmail.com

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