艾納香口腔護(hù)理液抗口腔黏膜潰瘍的藥效學(xué)研究△

鄒婧，王凱，李海艷，陳艷，武璞，龐玉新*

(1.中國熱帶農(nóng)業(yè)科學(xué)院 熱帶作物品種資源研究所 農(nóng)業(yè)部華南作物基因資源與種質(zhì)創(chuàng)制重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室，海南 儋州 571737；2.廣東藥學(xué)院 中藥學(xué)院，廣東 廣州 510006；3.海南省艾納香工程技術(shù)研究中心，海南 儋州 571737)

艾納香口腔護(hù)理液抗口腔黏膜潰瘍的藥效學(xué)研究△

鄒婧1，2，3，王凱1，3，李海艷1，2，3，陳艷1，2，3，武璞1，3，龐玉新1，3*

(1.中國熱帶農(nóng)業(yè)科學(xué)院 熱帶作物品種資源研究所 農(nóng)業(yè)部華南作物基因資源與種質(zhì)創(chuàng)制重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室，海南 儋州 571737；2.廣東藥學(xué)院 中藥學(xué)院，廣東 廣州 510006；3.海南省艾納香工程技術(shù)研究中心，海南 儋州 571737)

目的：探討艾納香口腔護(hù)理液在口腔黏膜潰瘍藥效學(xué)中的作用，為艾納香口腔護(hù)理液的后期臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。方法：采用改良陳謙明法對(duì)SD大鼠構(gòu)建口腔潰瘍模型，考察艾納香口腔護(hù)理液對(duì)大鼠組織的病理變化、潰瘍愈合時(shí)間及口腔潰瘍組織中的MDA、NO、NOS及SOD含量活性的影響。結(jié)果：艾納香口腔護(hù)理液組(低、中、高)的愈合時(shí)間較潰瘍組和溶劑對(duì)照組的愈合時(shí)間短，且與陽性藥物組間均無明顯差異；給藥后的第2、4天，艾納香口腔護(hù)理液組(低、中、高)較潰瘍自然愈合組NO、NOS、MDA含量顯著降低(P<0.05)；SOD含量顯著升高(P<0.05)；與正常組和陽性藥物組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)論：艾納香口腔護(hù)理液能有效縮短口腔潰瘍愈合時(shí)間，對(duì)口腔潰瘍的愈合起到了較好的促進(jìn)作用。

艾納香口腔護(hù)理液；愈合時(shí)間；NO；NOS；MDA；SOD

眾所周知，口腔潰瘍是最常見的口腔黏膜疾病之一，其患病率高達(dá)20%左右，居口腔黏膜病首位[1]。目前，關(guān)于口腔潰瘍的發(fā)病因素有較多的不同報(bào)道，由于其病因復(fù)雜，又存在著明顯的個(gè)體差異，因而推測(cè)可能是由多因素綜合作用的結(jié)果導(dǎo)致其發(fā)生[2]。而大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)踐證實(shí)，氧自由基可能是眾多導(dǎo)致口腔潰瘍因素中共同作用的樞紐環(huán)節(jié)[3-4]。

艾納香Blumeabalsamifera(L.)DC.為菊科艾納香屬多年生木質(zhì)草本植物，主要分布于我國海南、貴州、云南等省，以其全草或地上部分入藥，在多個(gè)少數(shù)民族地區(qū)有著悠久的用藥歷史，是一種重要而實(shí)用的民間藥物[5-6]。艾納香性溫味辛、苦，具有開竅醒神、鎮(zhèn)痛活血、去痰止咳、治療皮膚燒燙傷、曬后修復(fù)及透皮促滲透等多種功效，其主要含有揮發(fā)油和黃酮類成分，具有較好的抑菌止癢、抗氧化、鎮(zhèn)痛等藥理活性[7-9]。艾粉為艾納香葉片水蒸氣蒸餾法所得的提取物，其主要成分為左旋龍腦，并含樟腦、異龍腦、β-石竹烯和花椒油素等[10]。

本研究中的艾納香口腔護(hù)理液是以艾納香提取物艾粉為主要原料，將其用表面活性劑聚氧乙烯氫化蓖麻油40(RH40)及適量15%乙醇混合溶解后，與質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.2%的天然抑菌劑A.SAP、保濕劑、 甜味劑等其他添加劑按比例充分混合，再用15%乙醇定容至50 mL，靜置、濾過、灌裝，即得[11]。為了使艾納香口腔護(hù)理液更好地應(yīng)用于市場(chǎng)，保障其療效可靠，本實(shí)驗(yàn)針對(duì)艾納香口腔護(hù)理液研究了其抗口腔黏膜潰瘍的藥效學(xué)，為其在治療口腔潰瘍的療效上提供保障，并為后期臨床應(yīng)用及市場(chǎng)開發(fā)提供依據(jù)。

1 材料與儀器

1.1 動(dòng)物

Sprague-Dawley(SD)大鼠112只，SPF級(jí)，6周齡，體質(zhì)量(180±20)g，雌雄各半；購于湖南省長(zhǎng)沙市天勤生物技術(shù)有限公司，質(zhì)量合格證號(hào)：43006700005589，許可證號(hào)：SCXK(湘)2014-0011。統(tǒng)一由動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心單籠顆粒飼料飼養(yǎng)，自由飲水，室溫為(22±2) ℃，濕度平均為50%～70%。

1.2 藥物與試劑

艾納香口腔護(hù)理液(實(shí)驗(yàn)室自制)[11]；金喉健噴霧劑(貴州宏宇藥業(yè)有限公司，批號(hào)：161038)；10%水合氯醛(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)：20121026)，多聚甲醛(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)：20140512)，10 mmol·L-1甲基紫精溶液(上海將來實(shí)業(yè)股份有限公司，批號(hào)：A003350)，一氧化氮(NO，批號(hào)：20150405)、一氧化氮合酶(NOS，批號(hào)：20150330)、丙二醛(MDA，批號(hào)：20150408)、過氧化物歧化酶(SOD，批號(hào)：20150407)測(cè)定試劑盒，均購自南京建成生物實(shí)驗(yàn)材料研究所。

1.3 儀器

Axio Imager M2全自動(dòng)正置多功能顯微鏡(德國ZEISS公司)；TGL-16G高速臺(tái)式離心機(jī)(上海安亭科學(xué)儀器廠)；FSH-Ⅱ型電動(dòng)勻漿器(江蘇金壇金城國勝實(shí)驗(yàn)儀器廠)；ELX800酶標(biāo)儀(美國BioTek公司)；UV-2102PCS型紫外可見分光光度計(jì)(尤尼柯上海儀器有限公司)；CPA225D型精密電子分析天平(賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司)；RM2235型手動(dòng)輪轉(zhuǎn)式切片機(jī)(Leica公司)。

2 方法

2.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組及給藥

取SD大鼠133只，在1周適應(yīng)性飼養(yǎng)及光照節(jié)律正常后隨機(jī)均分為7組，即正常組、潰瘍自然愈合組，15%乙醇溶劑對(duì)照組，金喉健噴霧劑陽性對(duì)照組，艾納香口腔護(hù)理液低、中、高3個(gè)劑量組。正常組不做任何處理，余下的6組均采用改良后的陳謙明法進(jìn)行口腔潰瘍模型的造模[12-14]，其中潰瘍自然愈合組不給藥，讓其自然愈合；其余各實(shí)驗(yàn)組大鼠造模后24 h起每日給藥2次，每次0.6 mL，溶劑對(duì)照組噴15%乙醇溶液；陽性對(duì)照組噴金喉健；藥物組噴艾納香口腔護(hù)理液低(0.6 mg·mL-1，指艾粉的質(zhì)量濃度，下同)、中(1.2 mg·mL-1)、高(2.4 mg·mL-1)3個(gè)濃度，每組隨機(jī)取3只大鼠進(jìn)行病理切片觀察，再取8只進(jìn)行愈合時(shí)間觀察，余下8只進(jìn)行相關(guān)因子的檢測(cè)。

2.2 口腔潰瘍動(dòng)物模型的建立

本研究主要采用改良后的陳謙明法構(gòu)建口腔潰瘍動(dòng)物模型，該方法能更好地觀察動(dòng)物的一般形態(tài)、潰瘍面積及愈合時(shí)間[13]。經(jīng)腹腔注射10%水合氯醛(3 mL·kg-1)，用于麻醉SD大鼠。取其仰臥位固定于手術(shù)臺(tái)，用止血鉗撐開上下頜，用平齒鑷?yán)鲎笥覂蓚?cè)頰囊，再用5號(hào)皮試針將0.25 mL配制好的10 mmol·L-1甲基紫精溶液頭緩慢均勻地扇形注射至兩側(cè)頰囊于黏膜下層約0.8 cm處，并用預(yù)制直徑為5 mm、溫度為100 ℃鐵釘在注射處觸燙3 s。手電觀察即可見該處有約5 mm的白色損害；24 h肉眼觀察頰囊處有直徑約為5 mm的潰瘍形成，表面有黃色假膜覆蓋，周圍組織充血水腫，并有炎性分泌物滲出，大鼠口腔內(nèi)唾液分泌量增加。

2.3 潰瘍組織病理變化的觀察

各組隨機(jī)取3只SD大鼠，正常組不做處理，潰瘍自然愈合組在造模后24 h取樣，觀察組織形成潰瘍的形態(tài)；其余各實(shí)驗(yàn)組大鼠造模后24 h起每日給藥2次，每次0.6 mL，溶劑對(duì)照組噴15%乙醇溶液；陽性對(duì)照組噴金喉?。凰幬锝M噴艾納香口腔護(hù)理液低、中、高3個(gè)濃度，在肉眼觀察愈合后處死，各組在頰囊黏膜潰瘍處切取5 mm×3 mm達(dá)黏膜下層約1 mm厚的組織，用無菌0.9%氯化鈉溶液沖洗后置于4%多聚甲醛中固定，24 h后取出標(biāo)本進(jìn)行石蠟包埋，并采用HE染色制作病理組織切片并在光鏡下觀察分析。

2.4 潰瘍愈合時(shí)間觀察

從余下各組中再隨機(jī)抽取8只SD大鼠，進(jìn)行愈合時(shí)間觀察。在肉眼觀察潰瘍愈合后處死，并在頰部黏膜潰瘍處切取5 mm×3 mm達(dá)黏膜下層約1 mm厚的組織，用無菌0.9%氯化鈉溶液反復(fù)沖洗后置于4%多聚甲醛中固定，24 h后取出標(biāo)本進(jìn)行石蠟包埋，并對(duì)照各組HE染色病理組織切片圖分析，進(jìn)一步判斷其是否愈合，若病理學(xué)顯示上皮細(xì)胞基本恢復(fù)完整、無炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、形態(tài)與正常組相似即為愈合，否則記為未愈合。

2.5 潰瘍組織中NO、NOS、MDA及SOD的含量測(cè)定

每組剩余的8只實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，重復(fù)2.2造模的方法，分別在給藥第2、4天的相同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行取樣，每次隨機(jī)抽取4只，在頰囊黏膜潰瘍處切取5 mm×3 mm達(dá)黏膜下層約1 mm 厚的組織，用4 ℃的無菌0.9%氯化鈉溶液漂洗，除去血液，用濾紙拭干后稱重后將組織剪碎，置于勻漿器中并加入9倍組織質(zhì)量的0.9%氯化鈉溶液，研磨成10%的組織勻漿，隨后將勻漿液倒入離心管中，以3000 r·min-1的速度離心10 min，吸取上清液備用。按試劑盒說明書操作步驟測(cè)定各組樣品的吸光度值后，再按試劑盒說明書中的公式計(jì)算組織中NO、NOS、MDA及SOD的含量。

3 結(jié)果

3.1 潰瘍組織觀察

如圖1所示，建模前大鼠的活動(dòng)正常，體重日益增加，反應(yīng)靈活，頰囊處黏膜光滑紅潤(rùn)(見圖1A)；采用改良陳謙明法建模后，大鼠攝食量及飲水量減少，活動(dòng)量減少，體重減輕，唇邊出現(xiàn)流口水現(xiàn)象，且大便稀疏。對(duì)大鼠頰囊形成的潰瘍面進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)有凹凸不平的橢圓形黃白色假膜覆蓋，組織充血紅腫，直徑約為5～6 mm(見圖1B)；肉眼觀察到的愈合組潰瘍面基本愈合，無紅腫糜爛現(xiàn)象，與正常組織形態(tài)相似(見圖1C)；在顯微鏡下觀察到，正常組織上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整，成纖維細(xì)胞完整，細(xì)胞核明顯(見圖1D)；潰瘍組織可見上皮細(xì)胞脫落溶解，有大量的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，表面覆蓋壞死組織(見圖1E)；愈合組的上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)逐漸恢復(fù)完整，炎性細(xì)胞數(shù)量減少，與正常組的顯微形態(tài)相似。

圖1 各組別動(dòng)物黏膜組織及病理學(xué)切片圖(HE，×200)

3.2 愈合時(shí)間的統(tǒng)計(jì)

注：與潰瘍自然愈合組比較，*P<0.05；與15%乙醇溶劑對(duì)照組比較，#P<0.05。圖2 各組大鼠潰瘍平均愈合時(shí)間(n=8)

根據(jù)分組情況，各大鼠口腔黏膜潰瘍的愈合時(shí)間統(tǒng)計(jì)見圖2。潰瘍自然愈合組在第8天的時(shí)候開始出現(xiàn)愈合，第11天的時(shí)候痊愈，平均愈合天數(shù)為9.63 d；15%乙醇溶劑對(duì)照組同樣在第8天的時(shí)候開始出現(xiàn)愈合，第11天的時(shí)候痊愈，平均愈合天數(shù)為9.25 d；金喉健噴霧劑陽性對(duì)照組在第4天的時(shí)候開始出現(xiàn)愈合，第7天的時(shí)候痊愈，平均愈合天數(shù)為5.50 d；艾納香口腔護(hù)理液低、中、高3個(gè)劑量組在觀察后的第4天開始出現(xiàn)愈合，第7天時(shí)痊愈，平均愈合天數(shù)分別為5.88、5.25、5.00 d。金喉健陽性對(duì)照組及艾納香口腔護(hù)理液低、中、高組的潰瘍平均愈合時(shí)間均比潰瘍自然愈合組和15%乙醇溶劑對(duì)照組短(P<0.05)；艾納香口腔護(hù)理液低、中、高組之間的愈合時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3.3 第2、4天取樣的各組樣品組織中NO、NOS、MDA及SOD的含量比較

按照試劑盒說明對(duì)第2天不同組別樣品組織中的NO、NOS、MDA及SOD的含量進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各給藥組與潰瘍自然愈合組比較，組織中的NO、NOS及MDA含量活性顯著降低(P<0.05)，其中高濃度組的NOS含量降低明顯(P<0.01)，陽性對(duì)照組及艾納香口腔護(hù)理液低、中、高組的MDA含量降低明顯(P<0.01，P<0.001)；同時(shí)發(fā)現(xiàn)陽性對(duì)照組及艾納香口腔護(hù)理液低、中、高組與潰瘍自然愈合組比較，組織中的SOD的含量顯著升高(P<0.05)。與正常對(duì)照組比較，陽性對(duì)照組及艾納香口腔護(hù)理液低、中、高濃度組織中的NO、NOS、MDA及SOD含量則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 第2天各組樣品組織中NO、NOS、MDA及SOD的含量比較 /μmol·g-1

注：與正常組比較，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；與潰瘍自然愈合組比較，#P<0.05，##P<0.01，###P<0.001；下同。

按照試劑盒說明對(duì)第4天不同組別樣品組織中的NO、NOS、MDA及SOD的含量進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)陽性對(duì)照組及艾納香口腔護(hù)理液低、中、高組與潰瘍自然愈合組比較，組織中的NO、NOS及MDA含量活性顯著降低(P<0.05)，其中艾納香口腔護(hù)理液低、中、高濃度組的NO含量降低明顯(P<0.01)，陽性對(duì)照組及艾納香口腔護(hù)理液中、高組的NOS含量降低明顯(P<0.01)；同時(shí)發(fā)現(xiàn)陽性對(duì)照組及艾納香口腔護(hù)理液低、中、高濃度組的SOD含量顯著升高(P<0.05)，其中艾納香口腔護(hù)理液高濃度組的SOD含量升高明顯(P<0.01)。與正常對(duì)照組比較，陽性對(duì)照組及艾納香口腔護(hù)理液低、中、高濃度組織中的NO、NOS、MDA及SOD含量則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 第4天各組樣品組織中NO、NOS、MDA及SOD的含量比較 /μmol·g-1

4 討論

本文中的艾納香口腔護(hù)理液是以艾納香提取物為主要原料藥，輔以乙醇、甘油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、A.SAP、木糖醇、食用香精等相應(yīng)輔料組成[11]，為客觀地評(píng)價(jià)其療效，本文通過對(duì)該護(hù)理液的口腔潰瘍藥效學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行研究，觀察組織病理切片的形態(tài)及不同的給藥濃度下對(duì)潰瘍的愈合時(shí)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，艾納香口護(hù)理液處理后的組別在第4天開始出現(xiàn)愈合，所需時(shí)間短于潰瘍自然愈合組和15%乙醇溶劑對(duì)照組(P<0.05)，其中以艾納香口腔護(hù)理液高濃度組(2.4 mg·mL-1)的愈合時(shí)間最短；艾納香口腔護(hù)理液低、中、高組之間的愈合時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明艾納香口腔護(hù)理液在治療口腔潰瘍上有一定的療效。

此外，本文分別對(duì)造模給藥后的第2、4天各組織中的NO、NOS、MDA及SOD的含量變化進(jìn)行了檢測(cè)。NO具有傳遞和調(diào)節(jié)介質(zhì)的作用，是細(xì)胞信息傳遞過程中重要的調(diào)節(jié)因子，它能與氧自由基作用，在機(jī)體的炎癥反應(yīng)過程中引起組織細(xì)胞的損傷和增值，延遲潰瘍愈合；NOS在NO的合成過程中至關(guān)重要，在潰瘍急性期，組織中的NO和NOS與正常組比較均有所增高，隨著潰瘍逐漸愈合，NO和NOS的含量均減少，呈現(xiàn)出下降的趨勢(shì)，說明在潰瘍愈合的過程中炎癥反應(yīng)逐漸減輕，在一定程度上反映了潰瘍愈合的效果顯著；研究發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者的SOD比正常人要低，而脂質(zhì)過氧化物含量顯著升高，說明SOD的活性反映了機(jī)體清除氧自由基的能力，揭示在復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的發(fā)病機(jī)制中大量產(chǎn)生的氧自由基以及SOD活性下降可能是引起組織破壞的重要環(huán)節(jié)；而MDA是脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的最終產(chǎn)物，會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)SOD活性進(jìn)一步降低，從而使?jié)兏訃?yán)重。因此測(cè)定SOD和MDA的含量變化，可以間接地反映出氧自由基在體內(nèi)的生成和清除情況，以及對(duì)組織損傷程度在體內(nèi)抗氧化防御作用的功能狀況[12]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)大鼠造模成功后，NO、NOS及MDA的含量明顯升高，SOD活性明顯下降；在給藥后第2、4天，艾納香口腔護(hù)理液低、中、高組的NO、NOS及MDA的含量顯著降低(P<0.05)，SOD活性顯著升高(P<0.05)。而艾納香口腔護(hù)理液組與金喉健陽性藥物組間無明顯差異，說明該艾納香口腔護(hù)理液在治療口腔潰瘍的作用上與陽性藥物組療效相似。

綜上所述，艾納香口腔護(hù)理液能有效縮短口腔潰瘍的愈合時(shí)間，對(duì)組織中的NO、NOS、SOD及MDA的含量有一定影響，在口腔潰瘍的治療上具有一定的促進(jìn)作用，在0.6～2.4 mg·mL-1的濃度范圍內(nèi)對(duì)治療口腔潰瘍上有一定的療效。本實(shí)驗(yàn)為艾納香口腔護(hù)理液在治療口腔潰瘍療效方面的研究提供了參考，并為后期臨床應(yīng)用及市場(chǎng)開發(fā)提供依據(jù)。

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StudyonOralMucosaUlcerPharmacodynamicsofBlumeaMouthwash

ZOU Jing1，2，3，WANGKai1，3，LIHaiyan1，2，3，CHENYan1，2，3，WUPu1，3，PANGYuxin1，3*

(1.TropicalCropsGeneticResourcesInstitute，ChineseAcademyofTropicalAgriculturalSciences/KeyLaboratoryofCropGeneResourcesandGermplasmEnhancementinSouthernChina，Danzhou571737，China；2.SchoolofTraditionalChineseMedicine，GuangdongPharmaceuticalUniversity，Guangzhou510006，China；3.HainanProvincialEngineeringResearchCenterforBlumeaBalsamifera，Danzhou571737，China)

Objective：To provide reference for the later clinical application of Blumea mouthwash，the effect of Blumea mouthwash in the oral mucosa ulcer pharmacodynamics was investigated.Methods：Oral ulcer model of SD rats was constructed by using the modified method of the Chen Qian Ming.The histopathological changes，the ulcer healing time and the influence about the content and activation activity of malondialdehyde(MDA)，nitric oxide(NO)，nitric oxide synthase(NOS)and superoxide dismutase(SOD)in oral ulcer tissues of Blumea mouthwash were evaluated.Results：The healing time of Blumea mouthwash(low，medium，high)group wasshorter than that of the control group，while there wasno significant difference between the mouthwash group and the positive drug group.After administration of the first 2，4 days，the content of NO、NOS、MDA of Blumea mouthwash(low，medium，high)group significantly decreased relative to the ulcer group(P<0.05).The content of SOD significantly increased(P<0.05).And compared with normal and positive drug group，there is no statistical significance(P> 0.05).Conclusion：The experimental results suggest that Blumea mouthwash could shorten the ulcer healing time effectively，and is beneficial for the healing of ulcer.

Blumea mouthwash；healing time；NO；NOS；MDA；SOD

2016-02-23)

國家自然科學(xué)基金(81374065)；貴州省黔科合重大專項(xiàng)(2013-6011)

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龐玉新，博士，副研究員，研究方向：南藥資源研究與開發(fā)，Tel：(0898)23300268，E-mail：blumeachina@126.com

10.13313/j.issn.1673-4890.2016.12.012