特利加壓素與生長抑素治療食管胃底靜脈曲張出血的療效meta分析

李佳婧，陳道榮（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶400016）

特利加壓素與生長抑素治療食管胃底靜脈曲張出血的療效meta分析

李佳婧，陳道榮△（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶400016）

目的評價2種血管活性藥物（特利加壓素及生長抑素）在治療門脈高壓導(dǎo)致的食管胃底靜脈曲張所致的上消化道出血中的區(qū)別。方法采用Cochrane系統(tǒng)評價方法，檢索Pubmed、Medline、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫，收集1995～2015年公開發(fā)表的關(guān)于特利加壓素與生長抑素治療食管胃底靜脈曲張出血的臨床隨機對照試驗，根據(jù)制定的納入、排除標(biāo)準篩選研究，并提取研究數(shù)據(jù)，使用Revman5.3軟件進行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果最終共納入7篇研究，共包含992例肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血患者，特利加壓素組止血率為87.7%，生長抑素組止血率為84.3%，相對危險度為1.33，95%可信區(qū)間0.93～1.91，兩組止血率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論特利加壓素與生長抑素在治療食管胃底靜脈曲張破裂出血時，止血效果無明顯區(qū)別。

賴氨酸加壓素/類似物和衍生物；生長抑素；食管和胃靜脈曲張；胃腸出血；Meta分析

食管胃底靜脈曲張破裂出血是危及肝硬化患者生命最重要的原因之一，對于靜脈曲張破裂導(dǎo)致的出血，除內(nèi)鏡治療及外科干預(yù)外，內(nèi)科保守治療同樣有重要地位；在出血急性期，血管活性藥物的應(yīng)用能有效降低門脈壓力，減少血流量，從而達到止血目的［1］。特利加壓素（terlipressin）是一種天然精氨酸血管加壓素類似物，通過興奮位于血管平滑肌上的V1受體感受器發(fā)揮其收縮血管的藥理作用［2］，生長抑素（somatostatin）主要通過抑制血管活性腸肽、胰高血糖素等擴血管肽的產(chǎn)生和釋放，收縮血管，減少門脈血流，從而達到止血效果［3］。本文通過檢索1995～2015年在國內(nèi)外期刊公開發(fā)表的臨床隨機對照試驗進行meta分析，評價2種藥物在治療食管胃底靜脈曲張破裂出血方面的差異。

1　資料與方法

1.1資料

1.1.1檢索策略計算機檢索Pubmed、Medline、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫。論文發(fā)表時間限定：1995～2015年；英文檢索詞：terlipressin、somatostatin，限定詞：randomized controlled trial；中文檢索詞：特利加壓素、生長抑素、食管胃底靜脈曲張。

1.1.2納入及排除標(biāo)準

1.1.2.1納入標(biāo)準（1）研究設(shè)計類型：在國內(nèi)或國外公開發(fā)表的臨床隨機對照研究，不受發(fā)表語種限制。（2）研究對象：所有研究對象均通過B超或CT證實存在肝硬化，內(nèi)鏡診斷存在食管胃底靜脈曲張，年齡16歲以上，對研究對象均進行肝功能Child分級。（3）治療措施：特利加壓素組使用特利加壓素（首劑2mg靜脈注射，后續(xù)1mg每4小時或每6小時靜脈注射1次，直到出血停止24～48 h后停藥）；生長抑素組使用生長抑素（首劑250μg靜脈注射，后續(xù)250μg/h持續(xù)靜脈泵入）。（4）結(jié)局指標(biāo)：治療24～48 h后出血停止，無嘔血、血便，各項生命體征穩(wěn)定。

1.1.2.2排除標(biāo)準有冠心病或心律失常、原發(fā)性高血壓、支氣管哮喘、慢性腎功能不全等慢性疾病病史及妊娠者除外，且排除任何除食管胃底靜脈曲張破裂來源的消化道出血，排除使用藥物止血治療前進行過內(nèi)鏡干預(yù)止血者。

1.2方法

1.2.1文獻質(zhì)量評價采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的“偏倚風(fēng)險評估”工具進行文獻質(zhì)量評價，主要評價條目包括以下幾個方面：（1）隨機分配方法（是否使用盲法）；（2）分配方案隱藏；（3）對研究對象、治療方案實施者、研究結(jié)果測量者采取盲法；（4）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；（5）選擇性報告研究結(jié)果；（6）其他偏倚來源。

1.2.2數(shù)據(jù)提取（1）納入研究的基本特征：文獻標(biāo)題、研究者信息、刊物信息及發(fā)表時間、研究對象的基本情況（對象來源、年齡、性別、診斷依據(jù)等）；（2）試驗設(shè)計：包括試驗分組情況，2種藥物使用劑量、用藥方式、用藥時間；（3）結(jié)局判斷：明確止血治療有效的標(biāo)準。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理使用Revman 5.3軟件進行數(shù)據(jù)合并，采用相對危險度（OR）及95%可信區(qū)間（95%CI）作為效應(yīng)指標(biāo)，各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗，對各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2＜50%，P＞0.10）者，采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并；否則采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1納入研究特征及質(zhì)量評價通過閱讀題目和摘要排除非隨機對照試驗、重復(fù)發(fā)表、非臨床研究文獻，再進一步閱讀全文嚴格按照納入排除標(biāo)準進一步篩選，最終納入7項研究［4-10］，共包括992例肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血患者。

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的“偏倚風(fēng)險評估”工具進行文獻質(zhì)量評價，并制作“風(fēng)險偏倚評估表”對研究偏倚做統(tǒng)一描述；納入的7項研究中，所有研究在隨機分配方面均使用盲法對研究對象進行分組；5項研究均對分配方案進行隱藏，2項研究未敘述是否使用分配方案隱藏。納入的7項研究均對研究對象、治療方案實施者、研究結(jié)果測量者采取盲法；其中5項研究結(jié)果數(shù)據(jù)完整，2項研究未敘述中途失訪研究對象退組理由。所有納入研究均未發(fā)現(xiàn)有對研究結(jié)果進行選擇性報道的現(xiàn)象。

2.2兩組止血率的meta分析納入的各研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=4%，P=0.40），meta分析應(yīng)采用固定效應(yīng)模型合并相應(yīng)的統(tǒng)計量，特利加壓素組止血率為87.7%，生長抑素組止血率為84.3%；數(shù)據(jù)合并后OR為1.33，95%CI 0.93～1.91，兩組止血率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見圖1。

圖1　兩組止血率的meta分析

2.3敏感性和發(fā)表偏倚在將各個研究逐個剔除后，最終meta分析結(jié)果未見改變，說明本次分析的結(jié)果是穩(wěn)定的，但由于本次分析納入的研究數(shù)量較少，故未使用漏斗圖對報道偏倚做評價。

2.4不良反應(yīng)納入的研究顯示，特利加壓素組不良反應(yīng)較多，以腹部痙攣痛及血壓升高為主，少數(shù)患者出現(xiàn)低鈉血癥。生長抑素組不良反應(yīng)較少，主要為惡心、嘔吐，偶可見低血糖發(fā)作，兩組的不良反應(yīng)大部分患者可自行緩解，少數(shù)患者予以對癥處理后癥狀可緩解，其中5項研究［4-6，8-9］對兩組不良反應(yīng)發(fā)生率進行了統(tǒng)計學(xué)分析，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3　討　論

食管胃底靜脈曲張破裂出血已成為直接導(dǎo)致肝硬化患者死亡的主要原因之一，在出血急性期，有多種方案可供選擇，其中藥物保守治療占重要地位。英國胃腸病學(xué)會指南研究小組在2015年針對肝硬化患者靜脈曲張出血的首版（2000版）指南進行了全面修訂，其中提到，急性出血期可使用血管加壓素、生長抑素及其類似物進行止血治療，且對特利加壓素及生長抑素的具體用藥方案進行了詳細敘述，特利加壓素推薦用量：每4小時靜脈注射2mg；生長抑素推薦用量：先給予250μg負荷量靜脈注射，隨后以每小時250μg的速度靜脈泵入，本文所納入研究均采用上述標(biāo)準劑量進行臨床試驗。

特利加壓素是一種前體物質(zhì)，進入體循環(huán)后經(jīng)氨基肽酶的作用迅速轉(zhuǎn)化成有活性的賴氨酸加壓素，其半衰期可達6 h，給藥幾分鐘內(nèi)可使肝靜脈壓力梯度（HVPG）降低約20%［11］，其主要機制可能是直接與血管外平滑肌的V1受體結(jié)合，收縮血管，減少進入門靜脈的血流量，快速有效降低門脈壓力達到止血效果。特利加壓素對血管的收縮作用具有選擇性，其能選擇性地收縮胃腸道的毛細血管床，而對于肝內(nèi)靜脈及腎血管的收縮作用并不明確，在降低門脈壓力的同時，有效地增加腎小球濾過率，目前在治療肝腎綜合征方面，其效果是肯定的［12-15］。有研究表明，特利加壓素在控制急性期出血方面是有效的，但并不能改善總體生存率，在單純用于治療門脈高壓性出血時建議出血停止后可停藥［16］，但具體停藥時機尚有待大規(guī)模臨床研究評估。

生長抑素不同于血管加壓素，其不直接作用于血管，主要通過抑制胰高血糖素、血管活性腸肽等擴血管肽等的產(chǎn)生和釋放，達到收縮血管、降低門脈壓力的作用［17］，不同于特利加壓素，其半衰期極短，對于門脈高壓患者，生長抑素能迅速使門脈壓力降低約50%，門脈壓力降低的同時伴曲張靜脈壓力的下降，單次用藥持續(xù)時間約5min，持續(xù)靜脈泵入可達到持久而緩和地降低肝靜脈壓力梯度的作用，在肝硬化患者體內(nèi)，血管活性物質(zhì)（一氧化氮、胰高血糖素、血管活性腸肽、血管緊張素、去甲腎上腺素）的過度激活也參與了門脈高壓的形成，而生長抑素對多種血管活性物質(zhì)的釋放有抑制作用［18］。因此，生長抑素降低門脈壓力、達到止血的效果是多種機制參與的過程。

目前已有許多研究證實，特利加壓素作為血管活性藥物治療食管胃底靜脈曲張導(dǎo)致的上消化道出血是安全有效的［1-2，13，18］；在臨床工作中，特利加壓素在治療肝腎綜合征方面已得到較為廣泛的應(yīng)用，但由于其對外周血管有一定收縮作用，會引起手足疼痛，且易產(chǎn)生血壓波動及腹部痙攣疼痛等情況，故目前國內(nèi)該藥在治療靜脈曲張破裂出血方面尚未得到大規(guī)模應(yīng)用。本文通過收集近年來相關(guān)的臨床研究，通過meta分析合并數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，2種藥物止血率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；但因本文納入研究較少、病例數(shù)有限，有2項研究［7，10］在生長抑素組的用藥方式上有一定差異，部分中文研究［5，10］在是否使用盲法、分配隱藏等方面的處理方式不明確，研究結(jié)果的可靠性受一定影響，故2種藥物的差異仍有待更多大樣本、多中心的隨機雙盲臨床對照研究進一步證實。

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Meta analysis on effectof terlipressin and somatostatin in treatmentof acute gastroesophageal varicealhemorrhage

LiJiajing，Chen Daorong△（Department of Gastroenterology，F(xiàn)irst Affiliated Hospital，Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）

【Abstract】Objective To evaluate the difference between the two kinds ofvasoactive agent terlipressin and somatostatin in treating acute gastroesophageal variceal hemorrhage caused by portal hypertension.MethodsBy adopting the Cochrane sys tematic evaluationmethod，the randomized controlled trials（RCT）of terlipressin and somatostatin in the treatmentofacute gastroesophageal variceal hemorrhage published during 1995－2015 were retrieved from Pubmed，Medline，CNKI，Wanfang database，Chinese biomedical and medical database and screened according to the predefined inclusion and exclusion criteria，then the study datawere extracted and performedmeta analysis by the Revman 5.3 software.Results7 RCTwere finally included，involving 992 patientswith liver cirrhosis and gastroesophageal variceal hemorrhage，the hemostasis rate was 87.7%in the terlipressin group and 84.3%in the somatostatin group，the relative risk ratiowas1.33，95%credibility interval（CI）was［0.93，1.91］，thedifference in hemostasisbetween the twogroupswasnotstatistically significant（P＞0.05）.ConclusionTerlipressinand somatostatin haveno obviousdistinction in the treatmentofacute gastroesophagealvaricealhemorrhage.

Lysine vasopressin/analogs&derivatives；Somatostatin；Esophageal and gastric varices；Gastrointestinalhemorrhage；Meta-analysis

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.02.004

A

1009-5519（2016）02-0170-03

李佳婧（1991-），碩士研究生，主要從事消化內(nèi)科臨床工作。

，E-mail：chendrcdr@qq.com。

2015-09-15）