Strain ultrasound elastography predicting pathological complete response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients

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(Department of Ultrasound, Shengjing Hospital ofChina Medical University, Shenyang 110004, China)

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Strain ultrasound elastography predicting pathological complete response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients

MAYan,LIJing,RENWeidong*,DENGLijun

(DepartmentofUltrasound,ShengjingHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110004,China)

ObjectiveTo evaluate the predictive diagnostic performance of strain ultrasound elastography (SUE) in pathological complete response (pCR) after neoadjuvant chemotherapy (NAC) in breast cancer patients. MethodsSixty breast cancer patients were consecutively included. The strain ratio and strain score was assessed by SUE before biopsy. Pathologic response was evaluated according to Miller-Panye grading system, and immunohistochemical analysis was recorded.Logisticregression analysis was performed to explicit the independent risk factors of pCR. The ROC curve and the area under the ROC (AUC) were calculated,Ztest was used to compare the differences between AUCs. ResultsHigh strain score was the independent risk factor for pCR. The predictive value of the strain ratio was the best among all variables, the AUC was 0.92±0.03. The difference of AUC between Ki-67 (0.60±0.08) and strain ratio was significant (P<0.01); but the difference between strain ratio and strain score (0.89±0.05) had no significant (P=0.36). ConclusionThe stiffness evaluated by SUE is variable for predicting the pCR to NAC, SUE plays an important role in individualized treatment of breast cancer.

Breast neoplasms; Elasticity imaging techniques; Neoadjuvant chemotherapy; Ultrasonography

乳腺癌是威脅女性身體健康的惡性疾病之一。新輔助治療是乳腺癌整體治療的重要組成部分，目的在于對一些局部晚期乳腺癌患者采用全身治療，使腫瘤體積縮小、分期降低，從而使不可手術的乳腺癌患者重新獲得手術治療的機會，使不適合保乳手術的患者獲得可以保乳治療的機會。乳腺癌新輔助治療包括新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy, NAC)、新輔助內(nèi)分泌治療和靶向治療，以NAC應用最為廣泛[1]。

近年來，應變力超聲彈性成像 (strain ultrasound elastography, SUE)技術通過評估組織的變形能力反映組織的硬度，從而判斷病灶的良惡性，與傳統(tǒng)的B型超聲相比顯示出其獨特的優(yōu)越性。在NAC治療前，利用SUE預測乳腺癌NAC的病理反應性，有利于盡早發(fā)現(xiàn)對化療抵抗的腫瘤，并及時調(diào)整更換治療方案，合理安排手術時機，以減少不必要的治療及化療藥物的毒副反應[1-3]。本研究旨在探討SUE在早期預測乳腺癌NAC療效中的價值。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2014年1月—2015年12月于我院乳腺外科接受NAC并最終手術的女性乳腺癌患者60例，年齡27～66歲，平均(46.9±10.2)歲，腫瘤最大徑1.0～10.0 cm，平均(4.17±1.82)cm?；颊呔鶠榕R床分期Ⅱ～Ⅲ期高級別乳腺癌，其中42例腫瘤較大或有淋巴結轉移，18例擬行保乳手術治療，均無遠處轉移。所有患者NAC治療前均經(jīng)超聲引導下粗針穿刺活檢證實為乳腺癌，且未接受其他治療。

所有患者均行6個周期NAC后進行手術治療。采用TEC化療方案，為多西他賽(75 mg/m2)、表柔比星(75 mg/m2)、環(huán)磷酰胺(500 mg/m2)；熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization, FISH)檢測示人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)陽性的患者中6例同時給予靶向藥物赫賽汀治療，首次8 mg/kg體質(zhì)量，之后6 mg/kg體質(zhì)量。以21天作為1個周期，均持續(xù)進行6個周期后21天內(nèi)進行手術切除。本研究經(jīng)本院倫理委員會審批，患者均簽署知情同意書。

1.2儀器與方法采用Hitachi HV 900超聲診斷儀，探頭頻率6～13 MHz。在腫物穿刺活檢前，行常規(guī)超聲及SUE檢查。首先行常規(guī)放射狀超聲掃查，觀察腫瘤的形態(tài)、縱橫比、邊界、回聲、周圍組織及血流等特點，記錄腫瘤的最大徑。然后啟動SUE，ROI≥病灶大小的2倍，深度為緊鄰皮膚的皮下脂肪層到肌層。實時調(diào)整探頭角度，保證探頭與皮膚垂直，且皮膚表面無明顯變形。對病灶區(qū)進行輕微振動，使壓放頻率為3～4。待圖像穩(wěn)定后存儲，測量病灶與軸位脂肪組織的彈性應變率比值(strain ratio, SR)。檢查過程中，對同一腫物至少評估兩個相互垂直切面的彈性，計算平均值，并記錄。

采用5分法對SUE圖像進行彈性評分：1分為腫瘤全部發(fā)生變形，圖像顯示為綠色；2分為腫瘤大部分發(fā)生變形，但仍有小部分未變形，圖像顯示為綠色和藍色，并以綠色為主；3分為腫瘤邊界發(fā)生變形，中心未變形，圖像顯示病灶中心為藍色，周邊為綠色；4分為腫瘤全部無變形，圖像顯示病灶整體為藍色；5分為腫瘤全部和周邊組織都無變形，圖像顯示病灶和周邊組織為藍色。1～3分認為是低彈性評分；4～5分認為是高彈性評分。

以上超聲檢查由1名具有5年以上乳腺彈性超聲診斷經(jīng)驗的醫(yī)師完成。

1.3病理評價對穿刺活檢的乳腺癌標本進行雌激素受體(estrogen receptor, ER)、孕激素受體(progestrone receptor, PR)、HER2以及Ki-67免疫組化檢測。于400倍光鏡下隨機觀察10個視野，將陽性細胞計數(shù)所占細胞比例的平均值作為陽性細胞百分比，ER、PR癌細胞核陽性細胞>1%則認為陽性；Ki-67>14%認為Ki-67高表達；經(jīng)HER2按陽性率情況分為0～3級，其中≤1級認為HER2陰性，≥2級則進行FISH檢測，如提示擴增，則為陽性，反之仍為陰性。依據(jù)2013年乳腺癌St Gallen專家共識[4]，所有標本被分為Luminal A、Luminal B、HER2和三陰型4種分子亞型。

術后對NAC病理反應性進行判斷，參照Miller-Panye分級法：1級，浸潤癌細胞基本無改變或僅個別癌細胞發(fā)生改變，癌細胞數(shù)量總體未減少；2級，浸潤癌細胞輕度減少，但總數(shù)量仍高，癌細胞減少<30%；3級，浸潤癌細胞減少30%～90%；4級，浸潤癌細胞顯著減少>90%，僅殘存散在的小簇狀癌細胞或單個癌細胞；5級，原腫瘤瘤床部位已無浸潤癌細胞，但可存在導管原位癌，即病理完全緩解(pathological complete regress, pCR)。1～4級為非pCR，5級為pCR。病理評估由1名具有10年乳腺疾病病理診斷經(jīng)驗的醫(yī)師完成。

2　結果

60例患者均為乳腺浸潤性癌，其中浸潤性導管癌54例，浸潤性小葉癌6例。

根據(jù)Miller-Panye分級，60例乳腺癌NAC后手術病理結果為1級9例，2級18例，3級11例，4級6例，5級16例。非pCR44例，pCR16例。

將可能影響pCR結局的變量進行單因素分析，提示彈性評分、SR、高彈性評分(4～5分)、Ki-67高表達(>14%)，在pCR和非pCR間的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。經(jīng)多元Logistic回歸分析，只有高彈性評分是pCR的獨立影響因素(OR=0.04，95%CI 0～0.37，回歸系數(shù)=-3.35，P<0.01)。pCR(Miller-Panye分級5級)的SUE圖像見圖1。

以pCR為金標準，將彈性評分、SR、Ki-67指數(shù)作為變量繪制ROC曲線，SR的AUC最大，為0.92±0.03，95%CI 0.83～0.98；彈性評分的AUC為0.89±0.05，95%CI 0.78～0.96；Ki-67指數(shù)的AUC為0.60±0.08，95%CI 0.47～0.73(圖2)；彈性評分、SR與Ki-67指數(shù)的AUC差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.01)，SR與彈性評分的AUC差異無統(tǒng)計學意義(P=0.36)；SR的最佳診斷界點為8.7，敏感度為100%，特異度為75%，彈性評分的最佳診斷界點為3分，敏感度為88%，特異度為75%。

3　討論

本研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌高彈性評分是NAC后pCR結局的獨立影響因素，通過評估乳腺癌的SR及彈性評分，SUE可對NAC后病理pCR結局進行有效地預測，且診斷效能明顯高于Ki-67指數(shù)等免疫組化指標。

圖1　患者，46歲，穿刺活檢證實為浸潤性導管癌　NAC前SUE的彈性評分2分，SR為2.09，NAC后Miller-Panye分級為5級

圖2　彈性評分、SR和Ki-67指數(shù)預測NAC后PCR的ROC曲線

早期預測腫瘤對化療的敏感性，有助于評價化療療效、調(diào)整后續(xù)治療策略。目前，影像學方法、免疫組化標志物、基因檢測均已應用于乳腺癌NAC的評估及預測。臨床常用的無創(chuàng)影像學方法包括超聲及MRI以早期預測NAC反應性，但均存在一定的局限性：常規(guī)MRI主要通過乳腺腫瘤的大小、腫瘤增強效應、表觀彌散系數(shù)、波譜及癌周間質(zhì)增強效應評估乳腺癌惡性程度及NAC反應性[5-6]；常規(guī)B型超聲僅僅從病灶形態(tài)、大小、回聲等方面評估乳腺癌NAC中的生物效應，預測評估能力明顯低于MRI[6]。而最近的研究[7]認為超聲彈性檢測對NAC后乳腺殘位癌評估效能較好，提示SUE等彈性成像在乳腺癌NAC的反應性監(jiān)測，早期評估中也具有重要作用。

乳腺癌的進展侵襲不僅僅是單一癌細胞自我增殖生長，也是癌細胞與細胞外微環(huán)境間的生物性“對話” (cross-talk)相互作用過程。在細胞外微環(huán)境中，間質(zhì)細胞及細胞外基質(zhì)起重要的作用。癌細胞外組成在NAC反應性中也有不可替代的作用。離體研究[8]表明，較高的基質(zhì)硬度增加潛在的化療抵抗風險。Zustiak等[9]對MDA-MB-231和MCF-7多個乳腺癌細胞系測試，發(fā)現(xiàn)硬質(zhì)培養(yǎng)環(huán)境可降低乳腺癌細胞對化療藥物的敏感性，而癌細胞對化療藥物的抵抗可能與PI3K和JNK信號通路激活有關[10]。間質(zhì)的成纖維細胞特征基因組對NAC反應性也有預測作用[11]。總之，癌細胞基質(zhì)構成異常可增加NAC抵抗風險。本研究中，通過SUE硬度評估對pCR預測效能較好，與既往研究[8]結果相一致。但癌細胞增殖的標志物與彈性成像是否可相互補充，進而提高NAC病理反應性的預測效能，還需進一步研究。

在某些病理或分子亞型中，SUE的預測效能是否存在差異尚不得知。本研究中，小葉癌、Luminal A、三陰及HER2亞型的患者數(shù)較少，不足以按照病理分型的亞組分析。剪切波彈性成像、聲輻射力脈沖成像等其他超聲彈性技術是否同樣適用于本研究結論有待進一步探討。乳腺癌本身存在異質(zhì)性，同一腫瘤內(nèi)部的硬度也不完全均勻一致，應變力彈性成像對腫瘤的硬度評估存在一定的缺陷；目前有研究[12]認為三維剪切波彈性成像可更加真實地反映組織的總體彈性及硬度分布情況，尚不明確其是否可更好地預測NAC反應性。有研究[13]通過正電子發(fā)射計算機斷層顯像證實，NAC前腋窩淋巴結轉移情況是pCR及病理抵抗的重要因素，而超聲無法對所有NAC前淋巴結轉移情況及硬度進行精準評估[14]，而穿刺活檢不能確定所有陽性淋巴結，可能存在病灶遺漏。因此，明確乳腺癌的硬度是否與淋巴結轉移情況相關，SUE對pCR的預測作用是否同樣適用于包含淋巴結情況的NAC病理評分系統(tǒng)還有待進一步研究。

總之，本研究提示通過SUE評估腫瘤硬度在乳腺癌的個體化精準治療中有重要的地位。

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中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院院內(nèi)課題(MD63)。

馬燕(1983—)，女，遼寧沈陽人，在讀博士，講師，主治醫(yī)師。研究方向：乳腺及淺表小器官疾病的超聲診斷。

任衛(wèi)東，中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院超聲科，110004。E-mail： renwd01@163.com

2016-03-11

2016-05-19

10.13929/j.1672-8475.2016.07.007

應變力超聲彈性成像預測乳腺癌患者新輔助化療后病理完全緩解

馬燕，李晶，任衛(wèi)東*，鄧力軍

(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院超聲科，遼寧 沈陽110004)

目的評估應變力超聲彈性成像(SUE)技術預測乳腺癌患者新輔助化療(NAC)后病理完全緩解(pCR)的效能。方法 收集乳腺癌患者60例，采用SUE評估NAC前腫瘤的彈性評分和彈性應變率比值，記錄腫瘤穿刺活檢的免疫組化結果，術后病理參照Miller-Panye分級法評估病理反應性，采用Logistic回歸分析獲得影響NAC后pCR的獨立影響因素。繪制不同指標預測pCR結局的ROC曲線，并計算曲線下面積(AUC)，Z檢驗比較不同指標的AUC。結果 高彈性評分是pCR的獨立影響因素。彈性應變率比值的預測效能最佳，AUC為0.92±0.03，且與Ki-67(0.60±0.08)的AUC比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；而彈性應變率比值與彈性評分(0.89±0.05)的AUC差異無統(tǒng)計學意義(P=0.36)。結論 SUE評估乳腺癌硬度可預測NAC后pCR結局，在乳腺癌的個體化精準治療中有重要作用。

乳腺腫瘤；彈性成像技術；新輔助化療；超聲檢查

R737.9; R445.1

A

1672-8475(2016)07-0416-05

E-mail： horsebird@163.com