周圍型非小細(xì)胞肺癌CT影像學(xué)因素預(yù)后分析

王　娟，黃　淼，齊麗萍，李曉婷，高順禹，崔　湧，楊　躍，孫應(yīng)實(shí)*

(1.北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所醫(yī)學(xué)影像科,2.胸外二科, 惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京　100142)

(1.Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research [Ministry of Education/Beijing],Department of Radiology, 2.Department of Thoracic Surgery Ⅱ, Peking University CancerHospital & Institute, Beijing 100142, China)

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周圍型非小細(xì)胞肺癌CT影像學(xué)因素預(yù)后分析

王娟1，黃淼2，齊麗萍1，李曉婷1，高順禹1，崔湧1，楊躍2，孫應(yīng)實(shí)1*

(1.北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所醫(yī)學(xué)影像科,2.胸外二科, 惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京100142)

目的探討周圍型非小細(xì)胞肺癌(NSCLCs)術(shù)前胸部CT影像學(xué)因素與預(yù)后的關(guān)系。方法回顧性收集周圍型NSCLCs患者187例，對5例行平掃CT，182例行平掃+增強(qiáng)CT。由2名醫(yī)師盲法獨(dú)立閱片，記錄腫瘤大小、腫瘤密度、空洞、毛刺、胸膜凹陷、與鄰近結(jié)構(gòu)接觸面長度及臨床N分期。采用Kaplan-Meier曲線及COX回歸模型進(jìn)行生存分析。結(jié)果57例患者死亡，中位隨訪時(shí)間53個(gè)月(4～103個(gè)月)。Kaplan-Meier單因素分析結(jié)果顯示：腫瘤大小(P<0.001)、腫瘤密度(P=0.027)、空洞(P=0.013)、毛刺(P=0.004)、與鄰近結(jié)構(gòu)接觸面長度(P=0.029)、臨床N分期(P<0.001)、血清CEA水平(P<0.001)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。COX多因素分析顯示：臨床N分期(P<0.001，HR=3.617)、腫瘤大小(P=0.001，HR=2.885)、毛刺(P=0.003，HR=2.505)是周圍型NSCLCs獨(dú)立的預(yù)后因素。結(jié)論術(shù)前胸部CT顯示臨床N分期、腫瘤大小、毛刺是周圍型NSCLCs的獨(dú)立預(yù)后因素。

癌，非小細(xì)胞肺；體層攝影術(shù)，X線計(jì)算機(jī)；預(yù)后

肺癌的死亡率高居國內(nèi)外癌癥首位[1]，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancers， NSCLCs)占80%～85%，其5年生存率僅約16.8%?？茖W(xué)與準(zhǔn)確的預(yù)后判斷對于規(guī)范化及個(gè)體化綜合治療具有重要價(jià)值。目前，非小細(xì)胞肺癌TNM分期是較為公認(rèn)的最佳評估預(yù)后的因素，但在相同的TNM亞分期中又存在異質(zhì)性。因此，其他評估預(yù)后的因素如病理類型、血管侵犯等逐漸被提出并研究[2-3]。但多數(shù)評估預(yù)后的因素均需通過外科手術(shù)獲得，無法指導(dǎo)術(shù)前治療。胸部CT作為初診肺癌患者的常規(guī)檢查，具有無創(chuàng)、早期評價(jià)腫瘤浸潤情況的優(yōu)勢。研究[4]證實(shí)胸部CT顯示腫瘤密度中磨玻璃密度(ground glass opacity， GGO)比例是重要的評估預(yù)后因素，毛刺、胸膜凹陷等CT征象與預(yù)后也有一定的相關(guān)性，但不同研究[5-7]結(jié)果并不一致。本研究旨在分析具有完整臨床病理和術(shù)前CT影像資料的周圍型NSCLCs患者，篩選與預(yù)后相關(guān)的CT影像因素，以期為肺癌患者的預(yù)后判斷提供幫助。

1　資料與方法

1.1一般資料回顧性收集2007年1月—2011年12月間于我院胸二科接受根治性肺葉切除或全肺切除+系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃、術(shù)后病理證實(shí)為周圍型NSCLCs患者187例，男95例，女92例，年齡33～81歲，平均(60.2±9.7)歲。患者術(shù)前均未接受放化療，手術(shù)均為R0切除。術(shù)后病理ⅡA期以上患者均按照美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network， NCCN)指南行術(shù)后輔助治療；術(shù)前CT影像學(xué)資料完整，與手術(shù)間隔不超過1個(gè)月；由CT影像判斷為累及段以下的周圍型肺癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：CT圖像無法滿足測量需求；原發(fā)灶伴阻塞性肺不張且二者分界不清致無法測量原發(fā)灶大?。坏诙l(fā)腫瘤病史；圍手術(shù)期(術(shù)后30天內(nèi))死亡。

病理類型：腺癌147例，鱗癌27例，其他類型(鱗腺癌、大細(xì)胞癌、癌肉瘤)13例。血清CEA正常116例，升高43例，缺失28例。

1.2儀器與方法采用GE LightSpeed VCT、GE Discovery 750 MSCT掃描儀，掃描范圍從肺尖至肺底，包括雙側(cè)腎上腺。管電壓120 kV，管電流200～280 mA，層厚5 mm，5例接受平掃CT檢查，182例接受平掃+增強(qiáng)CT檢查。

由2名胸部影像醫(yī)師盲法獨(dú)立閱片(分別有5年和20年經(jīng)驗(yàn))，計(jì)數(shù)變量不一致時(shí)取平均值，分類變量存在分歧時(shí)經(jīng)協(xié)商達(dá)成一致。選擇軸位圖像腫瘤最大層面分別于肺窗及縱隔窗測量腫瘤長徑(圖1)，以肺窗徑線代表腫瘤大小。以腫瘤影消失率(tumor disappearance rate， TDR)描述腫瘤密度:TDR=1-縱隔窗長徑/肺窗長徑×100%。結(jié)合冠狀位和矢狀位圖像觀察腫瘤是否存在空洞、毛刺、胸膜凹陷 (圖2～4)，并測量腫瘤與鄰近結(jié)構(gòu)(包括縱隔胸膜、側(cè)壁臟層胸膜、葉間胸膜)最長接觸面的直線距離(圖5)。依據(jù)NCCN指南，以淋巴結(jié)短徑≥10 mm判斷為轉(zhuǎn)移，但對淋巴結(jié)短徑≥10 mm的4R組淋巴結(jié)，若軸位顯示內(nèi)部可見脂肪密度同時(shí)形態(tài)為類三角形考慮為無轉(zhuǎn)移。依據(jù)第7版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)判斷患者臨床N分期。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。結(jié)局事件為肺癌相關(guān)死亡，隨訪時(shí)間為從術(shù)前胸部CT檢查至結(jié)局事件發(fā)生或末次隨訪時(shí)間(截止2015年12月10日)。采用單因素Kaplan-Meier分析及Log-rank檢驗(yàn)篩選預(yù)后相關(guān)危險(xiǎn)因素，采用COX多因素回歸分析檢驗(yàn)變量是否為獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素，并構(gòu)建預(yù)后模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

隨訪期間死亡57例，存活130例，中位隨訪時(shí)間53個(gè)月(4～103個(gè)月)，僅4例隨訪時(shí)間小于3年，余患者隨訪時(shí)間均超過3年，3年總生存率(overall survival rate， OS)83.8%，5年OS為69.6%。

2.1Kaplan-Meier單因素分析結(jié)果Kaplan-Meier單因素分析顯示，術(shù)前胸部CT顯示腫瘤大小(P<0.001)、腫瘤密度(P=0.027)、空洞(P=0.013)、毛刺(P=0.004)、與鄰近結(jié)構(gòu)接觸面長度(P=0.029)、臨床N分期(P<0.001)、血清CEA水平(P<0.001)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。腫瘤大小≤30 mm、TDR≥50%、腫瘤無空洞、無毛刺、與鄰近結(jié)構(gòu)接觸面長度<10 mm、臨床N0、血清CEA水平正常患者的預(yù)后較好。腫瘤最大徑≤30mm患者3年OS 91.0%，5年OS 81.4%，腫瘤大小>30 mm患者3年OS 75.5%，5年OS 57.2%；有毛刺患者3年OS 74.4%，5年OS 56.6%，無毛刺患者3年OS 87.0%，5年OS 74.0%；臨床N分期陽性患者3年OS 64.5%，5年OS 43.8%，臨床N0患者3年OS 93.5%，5年OS 83.3%。

圖1　患者女，59歲，左肺下葉腺癌，患者存活，生存時(shí)間60個(gè)月　A.CT顯示肺窗(肺窗:-600 HU；縱隔窗:2 000 HU)測量腫瘤長徑為 35 mm; B.相同層面縱隔窗(肺窗:40 HU；縱隔窗:400 HU)測量腫瘤長徑為27 mm　　圖2　患者男，57歲，右肺上葉腺癌　CT顯示腫瘤空洞，患者死亡，生存時(shí)間14個(gè)月　　圖3　患者男，62歲，右肺上葉腺癌　CT顯示腫瘤毛刺，患者死亡，生存時(shí)間30個(gè)月　　圖4　患者男，78歲，左肺上葉腺癌　CT顯示腫瘤胸膜凹陷，患者死亡，生存時(shí)間45個(gè)月　　圖5　患者女，66歲，右肺下葉腺癌　CT顯示腫瘤與葉間胸膜及縱隔胸膜均有接觸面，最長接觸面為與葉間胸膜接觸面，直線長度為22 mm，患者死亡，生存時(shí)間62個(gè)月

2.2COX多因素分析結(jié)果將Kaplan-Meier單因素分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的7個(gè)因素腫瘤大小、腫瘤密度、空洞、毛刺、與鄰近結(jié)構(gòu)接觸面長度、臨床N分期、血清CEA水平代入COX多因素分析，結(jié)果顯示臨床N分期(N+為1，N0為0；P<0.001，HR=3.617，95%CI 1.984～6.596)、腫瘤大小(>30 mm為1，≤30 mm為0；P=0.001，HR=2.885，95%CI 1.530～5.442)、毛刺(有為1，無為0；P=0.003，HR=2.505，95%CI 1.354～4.634)是周圍型NSCLCs獨(dú)立的預(yù)后因素。本組腫瘤大小<30 mm、臨床N0患者，即臨床T1N0共75例，Kaplan-Meier單因素分析顯示，有毛刺患者預(yù)后較無毛刺患者差(P=0.009)，無毛刺患者的5年OS 95.8%，有毛刺患者的5年OS 74.6%。

對多因素篩出的3個(gè)因素根據(jù)HR值進(jìn)行賦值：臨床N+為3分，腫瘤大小>30 mm為2分，有毛刺為2分，其他0分，經(jīng)Kaplan-Meier單因素分析，結(jié)果顯示得分0～2分5年OS為90.4%，得分≥3分5年OS為44.2%。

3　討論

本研究187例周圍型NSCLCs，經(jīng)多因素分析發(fā)現(xiàn)臨床N分期、腫瘤大小、毛刺是獨(dú)立預(yù)后因素。其中腫瘤大小是T分期的重要標(biāo)準(zhǔn)，本研究顯示毛刺可能是獨(dú)立于T、N分期之外的重要預(yù)后因素。

本組CT顯示有毛刺患者3年OS 74.4%，5年OS 56.6%，無毛刺患者3年OS 87.0%，5年OS 74.0%，無毛刺患者預(yù)后明顯優(yōu)于有毛刺患者。結(jié)節(jié)邊緣放射狀細(xì)線狀影延伸至肺實(shí)質(zhì)內(nèi)為毛刺，Zwirewich等[8]研究指出毛刺與腫瘤內(nèi)部促結(jié)締組織增生反應(yīng)及纖維化相關(guān)，可能提示進(jìn)展期肺癌，也提示腫瘤具有侵襲性。有研究[9]指出毛刺與血管侵犯、胸膜轉(zhuǎn)移等病理浸潤因素相關(guān)。國內(nèi)研究[10-12]顯示毛刺與肺癌進(jìn)展、轉(zhuǎn)移的多種生物學(xué)指標(biāo)相關(guān)，但并未直接對毛刺與患者的OS進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。關(guān)玉寶等[13]研究提出CT顯示腫瘤大小、短毛刺征、胸膜凹陷征是影響Ⅰ期NSCLCs患者的獨(dú)立預(yù)后因素，與本研究結(jié)果相符。本研究單因素及多因素分析結(jié)果顯示腫瘤大小、毛刺均是周圍型NSCLCs的獨(dú)立預(yù)后因素。

表1　Kaplan-Meier單因素分析結(jié)果(n=187)

注：*：血清CEA水平正常0～5 ng/ml，升高為>5 ng/ml

本研究COX多因素分析顯示，具有毛刺患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是無毛刺患者的2.5倍，腫瘤大小>30 mm患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是≤30 mm患者的2.9倍，二者的死亡風(fēng)險(xiǎn)相近。毛刺征與腫瘤大小并不存在相關(guān)性，101例≤30mm腫瘤有毛刺27例，86例>30 mm腫瘤有毛刺20例，二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本組臨床T1N0患者共75例，有毛刺患者的5年OS(74.6%)明顯低于無毛刺患者(95.8%)。提示即使對于較早期的周圍型NSCLCs，毛刺征象仍具有預(yù)后價(jià)值。

本組CT顯示腫瘤大小≤30mm患者5年OS 81.4%，腫瘤大小>30 mm患者5年OS 57.2%，當(dāng)腫瘤大小>30 mm時(shí)預(yù)后明顯變差，與目前NSCLCs T分期標(biāo)準(zhǔn)相符，腫瘤大小≤30mm時(shí)為T1期，> 30 mm則為T2期。在2015年最新推出的第8版TNM分期推薦意見[14]中，建議將T1期肺癌分為3個(gè)亞型，T1a為≤10 mm，T1b為<10～20 mm，T1c為<20～30 mm。劉樹庫等[15]的研究也指出腫瘤大小是Ⅰ期NSCLCs患者的預(yù)后因素。

本組CT顯示臨床N分期陽性患者5年OS 43.8%，明顯低于臨床N0患者(83.3%)。N分期是肺癌患者重要的預(yù)后因素，病理N分期較臨床N分期與預(yù)后的關(guān)系更為密切，雖然臨床N分期與病理N分期的符合率并不高，僅約55%[16]，但N0的符合率可達(dá)73.1%，而N1符合率6.5%，N2符合率46.3%，可見胸部CT對判斷淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移準(zhǔn)確率較高，但對判斷N1、N2的準(zhǔn)確率并不高。本研究臨床N1、臨床N2患者的預(yù)后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但二者與臨床N0患者間的生存均存在明顯差異，因此，本研究將二者合并為臨床N分期陽性。胸部CT判斷淋巴結(jié)陰性患者的預(yù)后明顯優(yōu)于淋巴結(jié)陽性患者。

對于上述3個(gè)周圍型NSCLCs獨(dú)立的預(yù)后因素，本研究通過建立評分系統(tǒng)，<3分為CT顯示淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移，同時(shí)為大小≤30 mm無毛刺腫瘤，或淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移，但腫瘤大小>30 mm或僅有毛刺，其5年OS為90.4%；≥3分為CT顯示淋巴結(jié)陽性，或淋巴結(jié)陰性但為大小>30 mm有毛刺腫瘤，其5年OS明顯降低，僅為44.2%。本研究多因素篩出的獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素均為術(shù)前胸部CT表現(xiàn)，僅需通過術(shù)前一次檢查獲得，簡便易行，有助于為臨床治療提供早期有價(jià)值的信息。

本研究單因素分析發(fā)現(xiàn)胸部CT顯示腫瘤密度、空洞、與鄰近結(jié)構(gòu)接觸面長度、血清CEA水平是周圍型NSCLCs重要的預(yù)后因素，但多因素分析中這4個(gè)因素并未被篩出。腫瘤密度與預(yù)后的研究[6]較多。本研究腫瘤密度TDR≥50%者10例，生存率明顯優(yōu)于TDR<50%患者(P=0.027)，與既往研究[6]相符。多因素分析并未篩出此因素的原因，考慮與本組TDR≥50%患者數(shù)較少有關(guān)。

本研究的不足：腫瘤密度中TDR≥50%患者數(shù)較少，且未結(jié)合PET/CT腫瘤的相關(guān)特點(diǎn)，與入組患者年份較早，對GGO病變的處理不積極、行術(shù)前PET/CT檢查的患者少有關(guān)；對臨床N分期的判斷未能結(jié)合胸部MR或PET/CT檢查進(jìn)一步提高臨床N分期的準(zhǔn)確性。

綜上所述，術(shù)前胸部CT顯示臨床N分期、腫瘤大小、毛刺是周圍型NSCLCs的獨(dú)立預(yù)后因素；CT顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小>30 mm、有毛刺患者的預(yù)后較差。

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ObjectiveTo evaluate the prognostic value of preoperative chest CT findings of peripheral non-small cell lung cancers (NSCLCs). MethodsTotally 187 patients with peripheral NSCLCs were retrospectively investigated, 5 cases underwent plain CT scan, 182 cases underwent enhanced CT scan. CT images were reviewed by 2 radiologists blindly. Tumor size, attenuation, cavitation, spiculation, pleural indentation, the length of the interface between tumor and neighboring structures and clinical N staging were recorded. The prognostic factors were analyzed byKaplan-Meiermethod and COX proportional hazards regression model. ResultsTotally 57 patients died, the median time of follow up was 53 months (4—103 months). Univariate analysis revealed tumor size (P<0.001), attenuation (P=0.027), cavitation (P=0.013), speculation (P=0.004), the length of the interface between tumor and neighboring structures (P=0.029), clinical N staging (P<0.001), serum CEA level (P<0.001) were significant prognostic factors of peripheral NSCLCs. Multivariate analyses revealed clinical N staging (P<0.001, HR=3.617), tumor size (P=0.001, HR=2.885), spiculation (P=0.003, HR=2.505) were independent prognostic factors. ConclusionClinical N staging, tumor size, spiculation shows on preoperative chest CT are independent prognostic factors of peripheral NSCLCs patients.

Carcinoma, non-small-cell lung; Tomography, X-ray computed; Prognosis

(1.KeyLaboratoryofCarcinogenesisandTranslationalResearch[MinistryofEducation/Beijing],DepartmentofRadiology, 2.DepartmentofThoracicSurgeryⅡ,PekingUniversityCancerHospital&Institute,Beijing100142,China)

10.13929/j.1672-8475.2016.07.006

R734.2; R814.42

A

1672-8475(2016)07-0411-05

WANGJuan1,HUANGMiao2,QILiping1,LIXiaoting1,GAOShunyu1,CUIYong1,YANGYue2,SUNYingshi1*