達(dá)比加群酯預(yù)防心房顫動(dòng)患者發(fā)生腦梗死的臨床療效及安全性分析

簡(jiǎn)立國(guó)　丁同斌　劉士超

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科　鄭州　450014

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達(dá)比加群酯預(yù)防心房顫動(dòng)患者發(fā)生腦梗死的臨床療效及安全性分析

簡(jiǎn)立國(guó)丁同斌劉士超△

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科鄭州450014

目的探討達(dá)比加群酯在預(yù)防非瓣膜性心房顫動(dòng)(房顫)患者發(fā)生腦梗死的臨床療效及安全性。方法選取2014-01—2016-01在我院住院治療的心房纖顫患者120例為研究對(duì)象，將所有患者隨機(jī)分為對(duì)照組與試驗(yàn)組，每組60例，對(duì)照組口服華法林治療，試驗(yàn)組口服達(dá)比加群酯治療，對(duì)比2組3個(gè)月內(nèi)的腦栓塞或血栓形成事件發(fā)生率、出血事件的發(fā)生率。結(jié)果3個(gè)月內(nèi)2組均未出現(xiàn)大出血、出血性腦卒中及死亡事件。達(dá)比加群酯與華法林對(duì)預(yù)防非瓣膜房顫患者腦卒中、栓塞或血栓形成事件的發(fā)生率相似，而出血發(fā)生率小于華法林(P>0.05)。結(jié)論達(dá)比加群酯在預(yù)防腦卒中事件上與華法林相似，并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)；且具有安全性好、使用簡(jiǎn)單、不需要頻繁監(jiān)測(cè)INR值等優(yōu)點(diǎn)。

達(dá)比加群酯；心房顫動(dòng)；腦卒中

房顫是目前臨床上較為常見(jiàn)的快速性心律失常之一，是并發(fā)腦梗死的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。目前，國(guó)際上在房顫的治療策略包括轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律同時(shí)維持竇律、控制心室率、抗凝防止血栓形成、預(yù)防腦梗死、預(yù)防房顫再次發(fā)作。我們最關(guān)注的抗凝治療，目前常用的抗凝抗栓藥物是華法林、阿司匹林、氯吡格雷，新型口服抗凝藥，如利伐沙班、阿哌沙班、達(dá)比加群酯，也逐漸在臨床中使用。華法林作為當(dāng)前臨床上預(yù)防房顫腦卒中發(fā)生的最為普遍的藥物，但由于其治療劑量窗窄、個(gè)體差異性較大、易受到其他藥物和食物的干擾、需不斷地監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)等缺點(diǎn)，從而造成了患者的依從性差、用藥率不高等突出問(wèn)題。 達(dá)比加群酯是一種新型的口服抗凝藥，可直接阻斷凝血酶Ⅱa因子[2]，以達(dá)到抑制血栓形成，預(yù)防腦卒中的目的；當(dāng)前，在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家，達(dá)比加群酯已開(kāi)始逐漸替代華法林而被作為非瓣膜房顫患者的抗凝治療策略，以預(yù)防腦梗死及其他栓塞事件，臨床效果滿意。近期達(dá)比加群酯也開(kāi)始在我國(guó)上市并用于臨床，然而達(dá)比加群酯對(duì)我國(guó)非瓣膜房顫患者的臨床療效及安全性并未得到充分的評(píng)估與驗(yàn)證。 因此，本文評(píng)估達(dá)比加群酯在預(yù)防非瓣膜房顫患者發(fā)生腦卒中相比華法林的作用及安全性，為廣大臨床醫(yī)生臨床用藥提供幫助。

1　資料和方法

1．1一般資料選取2014-01—2016-01在我院收治的120例非瓣膜性房顫為研究對(duì)象，依據(jù)隨機(jī)編碼表依次進(jìn)行編碼，奇數(shù)為對(duì)照組，偶數(shù)為試驗(yàn)組，每組60例。2組基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)常規(guī)十二導(dǎo)聯(lián)心電圖或者24 h動(dòng)態(tài)心電圖確診為房顫；(2)CHA2DS2-VASc積分不低于2分；(3) 凝血指標(biāo)在正常參考值范圍內(nèi)；(4)6個(gè)月內(nèi)均未發(fā)生腦卒中、出血性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 合并患有以下疾病：風(fēng)濕性心瓣膜病、先天性心臟病、人工心臟瓣膜、心臟手術(shù)、急性心肌梗死、心包炎、心肌炎、甲狀腺功能亢進(jìn)等。 (2)存在應(yīng)用抗凝藥的禁忌證：外傷、重度肝腎功能損害、近期外科手術(shù)、中重度高血壓且血壓>160/100 mmHg 、凝血功能異常及其他出血性疾病等。

1．2方法試驗(yàn)組給予達(dá)比加群酯抗凝110 mg，2次/d；對(duì)照組給予華法林抗凝治療，起始劑量為 3.0 mg，1次/d，根據(jù)INR值水平以0.5 mg為初始劑量來(lái)逐漸調(diào)整華法林的臨床應(yīng)用，同時(shí)在起始3 d重疊應(yīng)用依諾肝素鈉6 000 IU，2次/d，直至INR值達(dá)到目標(biāo)值范圍內(nèi)(2.0～3.0)，開(kāi)始服用華法林的第4天、第6天、第8天監(jiān)測(cè)INR，INR穩(wěn)定在目標(biāo)值范圍內(nèi)，改為1周1次，在INR值(2.0～3.0)內(nèi)且連續(xù)平穩(wěn)至少3次，以后可間隔4周抽血查次。

1．3觀察指標(biāo)(1)3個(gè)月內(nèi)的出血情況：出血評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：①輕微出血：患者出現(xiàn)牙齦出血、皮膚出血或者瘀斑或在隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)痰中帶血、血尿等。 ②少量出血：患者現(xiàn)肉眼血尿、咯血或者嘔血、血便、黑便等。 ③大量出血：一次出血量 >300 mL 或出血性腦卒中。 (2)血栓形成評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)為出現(xiàn)血栓性疾?。孩偎ㄈ蜓ㄐ纬?；②缺血性腦卒中。

2　結(jié)果

3個(gè)月內(nèi)2組均未出現(xiàn)大出血、出血性腦卒中及死亡等病例。 2組患者腦卒中、栓塞或血栓形成事件的發(fā)生率相似，P>0.05。見(jiàn)表2。

表1　2組基線資料比較　[n(%)]

表2　2組腦卒中、栓塞或血栓形成事件、出血事件的發(fā)生率比較　[n(%)]

3　討論

近年來(lái)，非瓣膜性房顫的抗凝治療引起了醫(yī)學(xué)界的高度重視[3]。華法林雖然已取得明確證據(jù)，但由于其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)和臨床應(yīng)用藥的復(fù)雜性，即使在美國(guó)和歐洲，其使用率也只有60%左右。在我國(guó)華法林的臨床應(yīng)用率較歐美更低，近期的一項(xiàng)注冊(cè)研究顯示，中國(guó)高危非瓣膜房顫的抗凝治療率不高。在這種情況下努力提高使用華法林的抗凝意識(shí)并增強(qiáng)管理外，新型抗凝藥物是一個(gè)很有希望的途徑[4]。達(dá)比加群酯膠囊是一種新型口服抗凝藥，抗凝效果不輸于華法林，且出血風(fēng)險(xiǎn)低于華法林，使用簡(jiǎn)單，不需要頻繁監(jiān)測(cè)INR值，其安全性及有效性在本研究中得到了驗(yàn)證。

華法林的使用不足與其本身的特點(diǎn)有關(guān)。華法林半衰期較長(zhǎng)，起效很慢，與蛋白的結(jié)合率較高，不同人種和個(gè)體間代謝有很大區(qū)別。受藥物和食物影響大，有效和安全劑量窗較窄，需頻繁監(jiān)測(cè)INR和調(diào)整藥物劑量，從而嚴(yán)重降低華法林臨床使用率。而達(dá)比加群酯作為新型口服抗凝藥物就避免了上述缺點(diǎn)。

達(dá)比加群酯是前體藥物，在體內(nèi)幾乎需要全部代謝為具有活性的藥物達(dá)比加群。其半衰期為12～14 h，80%經(jīng)腎臟排泄。由于全部轉(zhuǎn)化，所以生物利用度只有6.5%。該藥起效迅速，服藥的劑量和抗凝作用可預(yù)測(cè)，因此不需要監(jiān)測(cè)。至今只發(fā)現(xiàn)很少藥物相互作用。在高危房顫血栓栓塞預(yù)防中進(jìn)行了RE-LY試驗(yàn)[5]。這是在房顫領(lǐng)域第一個(gè)取得成功詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)的非華法林抗凝藥。RE-LY試驗(yàn)共入組具有至少1項(xiàng)危害因素的非瓣膜性房顫患者18 113例，其中中國(guó)人入選541例。所有患者被隨機(jī)分為3組，達(dá)比加群酯300 mg，每天分2次服用。卒中和體循環(huán)栓塞發(fā)生率較華法林下降35%，不僅達(dá)到非劣效，而且證實(shí)了優(yōu)效。其發(fā)生大出血的比率與華法林相似。在分析聯(lián)合終點(diǎn)的組分中，150 mg組明顯減少腦梗死，這是所有新興抗凝藥中唯一證實(shí)可減少腦梗死治療。

達(dá)比加群酯是一類非肽類凝血酶抑制劑，可通過(guò)特異性和選擇性地抑制凝血酶的活性而發(fā)揮抗凝作用，防止血栓形成，從而達(dá)到預(yù)防腦卒中發(fā)生的目的。2010-10美國(guó)FDA批準(zhǔn)達(dá)比加群用于非瓣膜房顫患者的腦卒中、血栓栓塞事件的預(yù)防；直到2013-02，中國(guó)國(guó)家食品藥品管理局批準(zhǔn)該藥進(jìn)入我國(guó)，并深受我國(guó)醫(yī)生及患者的歡迎。目前已在全球100多個(gè)國(guó)家開(kāi)始應(yīng)用，結(jié)合本臨床研究，充分說(shuō)明了達(dá)比加群預(yù)防非瓣膜房顫患者發(fā)生腦卒中的有效性及安全性；它有效避免了華法林存在的缺點(diǎn)，提高了房顫患者對(duì)抗凝藥物的依從性，從整體上降低腦卒中及其他栓塞的發(fā)生率，以期望降低中國(guó)非瓣膜房顫患者的致殘率，改善房顫患者的預(yù)后及延長(zhǎng)患者生存期限。

由本試驗(yàn)結(jié)果可知，達(dá)比加群酯在預(yù)防腦卒中、血栓栓塞事件上與華法林相似，而出血事件并未增加；且具有安全性好、使用簡(jiǎn)單、不需要頻繁監(jiān)測(cè)INR值等優(yōu)點(diǎn)。

[1]楊聲坤，簡(jiǎn)立國(guó)．老年非瓣膜病性心房纖顫并發(fā)缺血性腦卒中52例臨床分析[J]．中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2015，18(3)：94-95．

[2]Ogawa S，Korctsune Y，Yasaka M，et al．Antithmmbotic therapy inatrial fibrillation：Evaluation and positioning of new oral anticongulant agents[J]．Circ J，2011，75(7)：1 539-1 547．

[3]黃從新，張澍，馬長(zhǎng)生，等．心房顫動(dòng)：目前的認(rèn)識(shí)和治療建議2012[J]．中華心律失常學(xué)雜志，2012，16(4)：246-289．

[4]王璇，王祖祿，楊桂棠，等．達(dá)比加群酯用于心房顫動(dòng)射頻導(dǎo)管消融術(shù)后 抗凝治療有效性及安全性研究[J]．中華心律失常學(xué)雜志，2015，19(2)：99-103．

[5]Agnelli G，Buller HR，Cohen A，et al．Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism[J]．N Engl J Med，2013，368(8)：699-708．

(收稿2016-02-12)

劉士超，鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科，E-mail：lscgood1026@163.com

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1673-5110(2016)18-0123-02