觀察抗纖維化治療對“無毒”慢乙肝的作用

田發(fā)勛　于彥如　師會杰　湯松歌　邵新亞　黨志博

(1 河南省襄城縣人民醫(yī)院，襄城，461700； 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京，100029)

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觀察抗纖維化治療對“無毒”慢乙肝的作用

田發(fā)勛1于彥如1師會杰1湯松歌1邵新亞1黨志博2

(1 河南省襄城縣人民醫(yī)院，襄城，461700； 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京，100029)

目的：觀察抗纖維化治療對“無毒”慢乙肝的作用。方法：將128例乙肝肝纖維化患者隨機(jī)分為治療組與對照組每組64例；對照組給予常規(guī)西藥恩替卡韋抗病毒和護(hù)肝治療：治療組在此基礎(chǔ)上加服安絡(luò)化纖丸，2組均治療24周為1個療程，觀察2組患者治療前后主要癥狀體征、肝功能、肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)、肝臟瞬時彈性成像(Fibroscan)檢查肝臟硬度值(LSM)。結(jié)果：1)綜合療效比較：治療組顯效32例，有效28例，無效4例，總有效率93.75%；對照組分別為19、29、16例，總有效率75%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=13.33，P<0.05)。2)肝功能及肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)改善情況比較：治療組各項(xiàng)指標(biāo)的改善均優(yōu)于對照組，HN與對照組比較，t=8.51，P<0.05;HA與對照組比較，t=6.28，P<0.05;Iv-C與對照組比較，t=7.32,P<0.05;PCⅢ與對照組比較，t=6.19，P<0.05。3)肝臟瞬時彈性成像檢查肝臟硬度值改善情況：治療組優(yōu)于對照組(t=13.60，P=0.01)。結(jié)論:抗纖維化治療乙肝或肝硬化患者有效、安全、可靠，能夠顯著提高乙肝肝纖維化患者西醫(yī)常規(guī)療法的綜合療效。

抗纖維化：治療；慢乙肝；綜合療效

根據(jù)我國最新出版的《慢乙肝防治指南》中描述[1]治療活動期乙肝的最重要措施為抑制乙肝病毒的復(fù)制，防止大量乙肝病毒引起肝壞死及纖維化，進(jìn)而組織肝硬化和肝癌等并發(fā)癥的發(fā)生。除行抗病毒治療外，抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)以及抗纖維化治療也有一定作用，可明顯改善乙肝患者的生活質(zhì)量，延長壽命[2]。若能及時阻止乙肝病毒的復(fù)制，便可有效的阻止乙肝的進(jìn)一步發(fā)展，但仍有部分患者病毒雖然完全控制，仍可發(fā)展為肝硬化等[3]。循證醫(yī)學(xué)資料表明：慢性乙肝患者發(fā)展為肝硬化必然會出現(xiàn)肝纖維化，早期診斷和治療肝纖維化可以阻止疾病發(fā)展，反之，很有可能會發(fā)展成為肝硬化或肝癌，對于本病的治療目前尚無特效藥物[4]。本文中，主要探討抗病毒聯(lián)合抗纖維化治療乙肝的效果，兩者聯(lián)合可明顯降低肝纖維化的產(chǎn)生、甚或“逆轉(zhuǎn)”的病例?，F(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1診斷及納入標(biāo)準(zhǔn)本研究選取的患者均通過倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書，患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《慢性乙型肝炎防治指南》[1]和《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[5]，分別由中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會聯(lián)合修訂和中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會肝病專業(yè)委員會修訂，且具有2項(xiàng)以上肝纖維化指標(biāo)陽性[6]：1)血清透明質(zhì)酸(HA)、層黏蛋白(LN)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)；2)影像學(xué)檢查符合慢性肝炎改變；3)肝功能(TBIL、ALT、AST)異常，其中ALT超過正常值上限2倍[7]；4)乙肝病毒DNA定量檢查超過10 000 IU/L;5)年齡18～65歲；6)中醫(yī)辨證屬于肝郁脾虛夾血瘀證；7)排除肝硬化、肝癌、妊娠及哺乳期婦女，以及合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者。

1.2一般資料所有病例均為我院我科自2010年6月至2015年6月間，門診或住院患者中采用安絡(luò)化纖丸(剔除服用其他抗纖維化藥品)治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者,采用隨機(jī)數(shù)字表法將符合標(biāo)準(zhǔn)的乙肝肝纖維化患者128例隨機(jī)分為治療組與對照組每組64例。治療組中男34例，女30例；年齡38～57歲，平均年齡(47.2±8.5)歲；病程4.5～13年，平均年齡(8.56±3.75)年；其中慢性乙型肝炎輕度29例，中度21例，重度14例。對照組中男32例，女32例；年齡37～59歲，平均年齡(47.9±8.8)歲；病程4.8～12年，平均年齡(8.14±3.46)年；其中慢性乙型肝炎輕度32例，中度22例，重度10例。2組病例在年齡、性別、病程及病情等方面基線值一致，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3治療方法對照組：1)護(hù)肝治療：給予復(fù)方甘草酸苷注射液及還原型谷胱甘肽注射液靜脈滴注，4周后停止輸液，給予復(fù)方甘草酸苷片50 mg，3次/d口服。2)抗病毒治療：給予恩替卡韋分散片(維力青，江西青峰藥業(yè)有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字：H20100141)，0.5 mg/d,口服。療程24周。治療組：在以上治療的基礎(chǔ)上，加用安絡(luò)化纖丸(森隆藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：Z20010098)，6 g/次，2次/d口服。剔除服用過其他抗纖維的中成藥或中草藥的患者，療程同對照組。

1.4觀察指標(biāo)2組治療前后分別檢測HBV DNA(熒光定量PCR法)定量、肝功能(TBIL、ALT、AST)、肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)血清透明質(zhì)酸(HA)、層黏蛋白(LN)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)、肝脾彩超超及肝臟瞬時彈性成像(Fibroscan)檢測肝臟硬度值(LSM)[8]。

1.5療效標(biāo)準(zhǔn)參考《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]，制定如下療效標(biāo)準(zhǔn)：1)顯效:癥狀及體征消失或明顯改善，肝功能、肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)及肝臟瞬時彈性成像檢查肝臟硬度值降至正?；蛳陆?0%以上；2)有效:癥狀及體征均有好轉(zhuǎn)，肝功能及肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)及肝臟瞬時彈性成像檢查肝臟硬度值超出正常值上限部分下降30%以上；3)無效:療程結(jié)束后，未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)者為。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)分析軟件處理。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn),計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。

2　結(jié)果

2.12組患者綜合療效比較治療組有效率高達(dá)93.75%，明顯高于對照組的75%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1　2組患者綜合療效比較[例(%)]

注：*與對照組比較，P<0.05。

2.22組患者肝功能療效比較2組治療前后ALT、AST和TBIL均有明顯改善，但治療組的指標(biāo)改善更多，效果更好，與對照組相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2　2組治療后肝功能指標(biāo)改善情況比較±s)

注:*與對照組比較，t=7.40,P=0.04;△與對照組比較，t=8.70,P=0.04;▲與對照組比較，t=6.26,P=0.04。

2.32組患者肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)改善情況治療組患者經(jīng)治療后改善顯著，與治療前相比差異顯著，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對照組治療前后差異則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組患者肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)對比發(fā)現(xiàn)，2組差異明顯，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.42組治療前后肝臟瞬時彈性成像檢查肝臟硬度值比較治療組治療前后差異顯著，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對照組差異則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組患者的肝臟硬度值比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表3　2組治療后肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)改善情況比較±s)

注：*與對照組比較，t=8.51，P=0.04;△與對照組比較，t=6.28，P=0.04;▲與對照組比較，t=7.32,P=0.04;□與對照組比較，t=6.19，P=0.04。

表4　2組治療前后肝臟瞬時彈性成像檢查

注：*和▲表示與治療前比較，t1=12.73,P1=0.02；t2=1.39,P2=0.09;△與對照組比較，t=13.60，P=0.01。

2.5不良反應(yīng)觀察2組治療期間均未見明顯不良反應(yīng)。

3　討論

肝纖維化是乙型肝炎病毒不斷的在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，病毒產(chǎn)生的抗原刺激宿主的免疫系統(tǒng)，反復(fù)攻擊感染的肝細(xì)胞，使肝細(xì)胞受損、變性、壞死或凋亡，并同時啟動抗損傷修復(fù)機(jī)制[10]?？箵p傷系統(tǒng)(如肝竇內(nèi)皮HSEC、星狀細(xì)胞HSC)一旦啟動激活，即是無病毒復(fù)制，也可通過自分泌或旁分泌途徑激活相關(guān)的炎性反應(yīng)因子并呈瀑布式擴(kuò)展，使細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)不斷的持續(xù)穩(wěn)定增加聚積，促進(jìn)纖維間隔形成并向假小葉方向發(fā)展，這種損傷與抗損傷的纖維化修復(fù)模式，貫穿于慢性肝病的各個階段，是肝硬化形成的基本病理過程[11]。

恩替卡韋是目前國內(nèi)，可獲得的且公認(rèn)的抗病毒作用最強(qiáng)、耐藥率最低、應(yīng)答最快的新藥[12]；臨床實(shí)踐證明仿制的國產(chǎn)維力青也有相似的療效且較進(jìn)口貨經(jīng)濟(jì)；抗病毒治療是抗纖維化的病因治療，但對已形成的纖維病變結(jié)構(gòu)作用有限[13]。中醫(yī)文獻(xiàn)中沒有“肝纖維化”病名，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可以歸屬肝著、脅痛、黃膽、積聚等疾病范疇。張秉芬等報道：由于安絡(luò)化纖丸成分是地黃、三七、水蛭、僵蠶、地龍、白術(shù)、郁金、牛黃、瓦楞子、牡丹皮、大黃、生麥芽、雞內(nèi)金、水牛角濃縮粉，輔料為倍他環(huán)糊精藥物組成，具有健脾養(yǎng)肝、涼肝活血、軟堅(jiān)散結(jié)[14]。可用于治療乙肝肝纖維化(早、中期肝硬化)。我們通過長期臨床觀察,認(rèn)為所為的“肝纖維化”大部分相當(dāng)于中醫(yī)“肝郁脾虛、瘀血內(nèi)阻”為基本病機(jī)的肝著癥，治療大法應(yīng)該為疏肝健脾、活血化瘀[15]。安絡(luò)化纖丸能夠防止肝纖維化的形成，減少肝內(nèi)瘀血、促進(jìn)免疫調(diào)節(jié)、降低乙肝患者肝纖維化的發(fā)生率。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，安絡(luò)化纖丸的抗纖維化可能與其增強(qiáng)基質(zhì)金屬蛋白、纖維溶解等酶的生物活性有關(guān)，進(jìn)而達(dá)到降解已形成并沉積的ECM，從而使肝臟恢復(fù)原有的生理結(jié)構(gòu)及功能，實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)肝纖維化的可能[16]。

本研究結(jié)果表明：在抗乙肝病毒、護(hù)肝治療基礎(chǔ)上加用安絡(luò)化纖丸，即將有強(qiáng)效快速的抗乙肝病毒藥恩替卡韋(從源頭抑制了肝纖維化形成的啟動因子)與抗肝纖維化中藥(對已形成的纖維化病理結(jié)構(gòu)，給以降解、消溶、逆轉(zhuǎn))強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，對于慢生乙型肝炎后早、中期肝硬化的療效是目前最佳最優(yōu)的組合。取得了延緩或阻止這部分患者向肝硬化進(jìn)展甚或逆轉(zhuǎn)等預(yù)期目的。已故的美國的著名肝病專家Hans popper教授說過：“誰能阻止肝纖維化，誰就能治愈大多數(shù)肝病患者”的預(yù)言成為現(xiàn)實(shí)[17]！為此吾輩應(yīng)：仿屠氏之道，承黃歧之訓(xùn)，用國藥之效，逆纖維之時，療國人之疾，耀國醫(yī)之華，恵肝疾之眾”。

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(2016-06-30收稿責(zé)任編輯：徐穎)

Clinical Effect of Anti-fibrosis Treatment on “Non-toxic” Chronic Hepatitis B

Tian Faxun1，Yu Yanru1，Shi Huijie1，Tang Songge1，Shao Xinya1，Dang Zhibo2

(1People′sHospitalofXiangchengCounty,HenanProvince,Xiangcheng461700,China；2BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029,China)

Objective: To observe the effect of anti-fibrosis treatment on the chronic hepatitis B. Methods: Total 128 cases of hepatitis B with hepatic fibrosis and were randomly divided into treatment group and control group; the control group was given conventional western medicine; treatment group was given Anluo Huaxian Pill on the basis of control group, two groups were treated for 24 weeks. The symptoms and signs, liver function, hepatic fibrosis serological markers, liver instantaneous elasticity imaging (FibroScan) examination of the liver hardness value (LSM) were observed. Results: There were 32 cases markedly effective and 28 cases effective in the treatment group and 4 cases invalid, the total effective rate was 93.75%, the control group was 75%, the difference between the two groups was significant(t=13.33). The results of liver function and liver fibrosis serum index: the improvement of the treatment group was better than that of the control group. As for the result of the liver stiffness value by transient elastic imaging of the liver: the treatment group was better than that of the control group. Conclusion: Anti-fibrosis treatment is effective, safe and reliable, and can significantly improve curative effect of hepatitis B liver fibrosis.

Anti-fibrosis; Treatment; Chronic hepatitis B; Comprehensive effect

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目——基于“痰、瘀、虛”理論的中醫(yī)藥干預(yù)肝纖維化肝竇毛細(xì)血管化機(jī)制研究(編號：81460707)

R256.4；R242

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.08.030