鹽酸納洛酮聯(lián)合丹參注射液治療新生兒缺氧缺血性腦病的臨床觀察

婁元俊，史　華，單海軍，曹彩虹（河南省中醫(yī)院兒童康復科，鄭州　450002）

鹽酸納洛酮聯(lián)合丹參注射液治療新生兒缺氧缺血性腦病的臨床觀察

婁元俊＊，史華，單海軍#，曹彩虹（河南省中醫(yī)院兒童康復科，鄭州450002）

目的：觀察鹽酸納洛酮聯(lián)合丹參注射液治療新生兒缺氧缺血性腦病（HIE）的臨床療效及安全性。方法：104例HIE患兒按照隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各52例。對照組患兒給予鹽酸納洛酮注射液0.02 mg/kg，ivgtt，qd，以及常規(guī)對癥治療；觀察組患兒在對照組基礎上給予丹參注射液4～6 ml加入10%葡萄糖注射液20 ml中，ivgtt，qd。兩組患兒療程均為7 d。比較兩組患兒臨床療效、癥狀和體征恢復情況，血清基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）9、白細胞介素（IL）6、腫瘤壞死因子（TNF）α水平，腦血流動力學參數(shù)以及不良反應發(fā)生情況。結果：兩組患兒治療前的血清MMP-9、IL-6、TNF-α及腦血流動力學參數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。觀察組患兒總有效率（92.31%）明顯高于對照組（75.00%），治療后意識障礙恢復時間、原始反射恢復時間和肌張力恢復時間均明顯短于對照組，血清MMP-9、IL-6和TNF-α水平均明顯低于對照組，收縮期峰值流速（PSFV）、舒張末期流速（EDFV）明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；觀察組患兒治療后阻力指數(shù)（RI）低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組患兒均未見明顯不良反應發(fā)生。結論：鹽酸納洛酮聯(lián)合丹參注射液可明顯改善新生兒HIE癥狀、體征恢復情況，降低血清MMP-9、IL-6、TNF-α水平，改善腦血流動力學參數(shù)水平，且安全性較好。

丹參注射液；鹽酸納洛酮注射液；新生兒缺氧缺血性腦??；療效；基質(zhì)金屬蛋白酶9；白細胞介素6；腫瘤壞死因子α；腦血流動力學參數(shù)

新生兒缺氧缺血性腦病（Hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）是指新生兒在圍生期窒息所致腦缺氧缺血性損害，具有病情嚴重、高致殘率和高死亡率等特征[1]。HIE是造成新生兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙和死亡的一個主要因素[2]，其治療方法主要為維持患兒內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，改善已損害的神經(jīng)元代謝功能，控制腦水腫、驚厥等癥狀，以及改善患兒腦細胞代謝和腦血流等[3-4]。本研究觀察了鹽酸納洛酮聯(lián)合丹參注射液治療HIE患兒的臨床療效以及對患兒基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）9、白細胞介素（IL）6、腫瘤壞死因子（TNF）α的表達和腦血流動力學的影響。

1　資料與方法

1.1納入與排除標準

納入標準：①37周≤胎齡≤42周；②新生兒阿氏（Apgar）評分1 min時≤4分，5 min時≤5分，或出生后3 h內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀且持續(xù)≥24 h，或出生時臍動脈血氣pH≤7.0；③符合中華醫(yī)學會兒科學會新生兒學組制定的《新生兒缺氧缺血性腦病診斷標準》[5]；④患兒家屬知情同意并簽署知情同意書。

排除標準：①伴肺、腎、肝、心等功能嚴重異常者；②存在精神功能異常者；③對本研究藥物過敏者。

1.2研究對象

本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過后，選取2014年1月－2015年6月我院收治的HIE患兒104例，其中男性41例，女性63例；平均胎齡（39.28±2.31）周；平均出生體質(zhì)量（3.25±0.30）kg；病情程度：輕度12例，中度72例，重度20例。按照隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各52例。兩組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1　兩組患兒一般資料比較（±s）Tab 1　Comparison of general information of children between 2groups（±s）

表1　兩組患兒一般資料比較（±s）Tab 1　Comparison of general information of children between 2groups（±s）

組別觀察組對照組n 52 52 6 6性別（男/女），例22/30 19/33 0.362 4 ＞0.05胎齡，周39.04±2.19 39.51±2.47 1.026 7 ＞0.05出生體質(zhì)量，kg 3.20±0.31 3.29±0.29 1.528 9 ＞0.05病情程度，例輕度　中度35 37重度11 9 t P 0.739 2 ＞0.05

1.3治療方法

兩組患者均采用常規(guī)對癥治療，包括保持患兒通氣、換氣功能，控制驚厥，減輕腦水腫，維持血氣分析指標、血壓和心率在正常范圍等。對照組患兒給予鹽酸納洛酮注射液（湘北威爾曼制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20084551，規(guī)格：2 ml∶2 mg）0.02 mg/kg，ivgtt，qd。觀察組患兒在上述基礎上給予丹參注射液（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，批準文號：國藥準字Z32021228，規(guī)格：2 ml）4～6 ml加入10%葡萄糖注射液20 ml中，ivgtt，qd。兩組患兒療程均為7 d。

1.4療效評價標準[5]

①顯效：治療后患兒呼吸平穩(wěn)、面色紅潤、吸吮好，原始反射恢復，肌張力正常，心率＞100次/min，無意識障礙；②有效：治療后患兒以上癥狀和體征明顯改善；③無效：治療后患兒以上癥狀和體征均無改善，甚至加重。總有效=顯效+有效。

1.5觀察指標

①觀察兩組患兒意識障礙恢復時間、原始反射恢復時間和肌張力恢復時間；②分別于治療前后清晨采用真空靜脈采血管采集患兒空腹外周靜脈血3 ml，靜置20 min，以離心半徑10 cm、轉(zhuǎn)速3 000 r/min離心6 min，分離血清，置于－20℃保存待測，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定血清MMP-9、IL-6 和TNF-α水平；③觀察兩組患兒治療前后大腦前動脈血流動力學參數(shù)，包括收縮期峰值流速（PSFV）、舒張末期流速（EDFV）和阻力指數(shù)（RI）；④觀察兩組患兒不良反應發(fā)生情況。

1.6統(tǒng)計學方法

2　結果

2.1兩組患兒臨床療效比較

觀察組患兒總有效率（92.31%）明顯高于對照組（75.00%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2　兩組患兒臨床療效比較[例（%）]Tab 2　Comparison of clinical efficacy between 2 groups[case （%）]

2.2兩組患兒癥狀和體征恢復情況比較

觀察組患兒意識障礙恢復時間、原始反射恢復時間和肌張力恢復時間均明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表3　兩組患兒癥狀和體征恢復情況比較（±s ，d）Tab 3　Comparison of the recovery of symptoms and signs between 2groups（±s，d）

表3　兩組患兒癥狀和體征恢復情況比較（±s ，d）Tab 3　Comparison of the recovery of symptoms and signs between 2groups（±s，d）

肌張力恢復時間3.24±1.05 4.71±1.24 6.523 9 ＜0.05組別觀察組對照組n 52 52 t P意識障礙恢復時間4.03±1.29 5.87±1.56 6.554 6 ＜0.05原始反射恢復時間3.45±1.12 5.39±1.71 9.087 0 ＜0.05

2.3兩組患兒血清MMP-9、IL-6和TNF-α水平比較

兩組患兒治療前血清MMP-9、IL-6和TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組患兒治療后各項血清指標水平均降低，且觀察組患兒較對照組降低得更為明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表4。

表4　兩組患兒治療前后血清MMP-9、IL-6和TNF-α水平比較（±s）Tab 4　Comparison of serum MMP-9，IL-6and TNF-α levels between 2groups before and after treatmen（t±s）

表4　兩組患兒治療前后血清MMP-9、IL-6和TNF-α水平比較（±s）Tab 4　Comparison of serum MMP-9，IL-6and TNF-α levels between 2groups before and after treatmen（t±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

組別觀察組對照組n 52 52 t P MMP-9，ng/L治療前40.32±4.61 41.30±4.65 1.079 3 ＞0.05治療后21.39±3.47＊32.98±3.76＊16.334 8 ＜0.05 IL-6，pg/ml治療前176.29±25.21 180.39±24.31 0.844 2 ＞0.05治療后103.25±15.67＊159.28±20.19 15.809 0 ＜0.05 TNF-α，ng/ml治療前153.27±21.09 150.38±23.14 0.665 6 ＞0.05治療后98.45±12.34＊123.16±18.37＊8.051 8 ＜0.05

2.4兩組患兒血流動力學參數(shù)比較

兩組患兒治療前血流動力學參數(shù)PSFV、EDFV和RI比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組患兒治療后PSFV、EDFV明顯增加，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而RI降低，與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組患兒治療后PSFV、EDFV明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而RI低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表5。

2.5不良反應

兩組患兒均未見明顯不良反應發(fā)生。

3　討論

丹參注射液治療HIE的作用機制主要為：（1）清除腦內(nèi)氧自由基，降低腦細胞壞死與腦軟化，通過微循環(huán)調(diào)節(jié)改善組織細胞對氧的利用，使自由基的生成量降低[6-7]；（2）降低腦血管阻力，提高腦供氧，增加腦血流量[8]；（3）抑制胞漿中鈣離子內(nèi)流，阻止腦血管平滑肌細胞中鈣離子濃度異常增加，緩解腦血管痙攣[9]。鄭紅玲[10]的研究表明，新生兒HIE應用鹽酸納洛酮聯(lián)合丹參注射液治療的總有效率可達93.22%，且可明顯縮短患兒HIE癥狀和體征恢復時間及住院時間。李志強[11]的研究表明，新生兒HIE應用鹽酸納洛酮聯(lián)合丹參注射液治療總有效率可達95.8%，且可明顯增加患兒神經(jīng)行為測定評分，減少后遺癥發(fā)生。邵天慶[12]的研究表明，新生兒HIE應用鹽酸納洛酮聯(lián)合丹參注射液治療臨床療效顯著，且安全、可靠。但是，上述研究僅局限于療效、改善癥狀和體征方面的考察，而本研究在此基礎上對HIE患兒血清MMP-9、IL-6、TNF-α水平以及血流動力學參數(shù)進行了研究，參考范圍更大。

表5　兩組患兒治療前后血流動力學參數(shù)比較（±s）Tab 5　Comparison of hemodynamic parameters between 2groups before and after treatmen（t±s）

表5　兩組患兒治療前后血流動力學參數(shù)比較（±s）Tab 5　Comparison of hemodynamic parameters between 2groups before and after treatmen（t±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

組別觀察組對照組n t P治療后1.02±0.25 1.06±0.23 0.859 1 ＞0.05 52 52 PSFV，cm/s治療前37.42±10.38 35.59±11.23 0.862 9 ＞0.05治療后61.03±14.52＊47.87±10.52＊5.292 6 ＜0.05 EDFV，cm/s治療前13.29±3.13 13.56±2.87 0.458 5 ＞0.05治療后20.31±2.15＊16.58±2.31＊8.523 4 ＞0.05 RI治療前1.04±0.24 1.07±0.20 0.692 5 ＞0.05

隨著對HIE的深入認識，血清MMP-9、IL-6、TNF-α與HIE的關系逐漸被臨床重視。腦缺血及再灌注后MMP上升以MMP-9上升最為明顯，其活性與腦水腫、血腦屏障通透性以及腦血管通透性明顯相關[13]。MMP-9可加重缺血腦組織毛細血管破壞，尤其是血腦屏障刺激微血管基底膜的破壞，上調(diào)的MMP-9通過降解細胞外基質(zhì)致使腦微血管結構破壞和血腦屏障損害，最終導致繼發(fā)性腦水腫與腦損傷。本研究顯示，兩組患兒治療后血清MMP-9水平均明顯下降，且觀察組患兒較對照組下降得更為明顯，提示鹽酸納洛酮聯(lián)合丹參注射液可降低HIE患兒血清MMP-9水平。

TNF-α是由單核巨噬細胞合成、分泌的一種細胞因子，在感染以及炎癥反應等病理生理過程中，TNF-α通過促進腦組織的炎性損傷致使腦水腫以及腦組織損傷。IL-6是具有廣泛免疫調(diào)節(jié)作用的一種細胞因子，與新生兒免疫功能關系密切。蔣春英等[14]研究顯示，HIE患兒血清IL-6水平迅速增加，可致使腦細胞水腫和壞死。本研究顯示，兩組患兒治療后血清IL-6 和TNF-α水平均明顯下降，且觀察組患兒明顯低于對照組，提示鹽酸納洛酮聯(lián)合丹參注射液可降低HIE患兒血清IL-6和TNF-α水平。

圍生期窒息是致新生兒發(fā)生HIE的主要原因，窒息后腦血流動力學的改變與腦損傷密切相關[15]。本研究顯示，觀察組患兒治療后血流動力學參數(shù)PSFV、EDFV明顯高于對照組，提示鹽酸納洛酮聯(lián)合丹參注射液可改善HIE患兒血流動力學。兩組患兒均未見明顯不良反應發(fā)生，說明鹽酸納洛酮與丹參注射液聯(lián)用安全性較好。

綜上所述，鹽酸納洛酮聯(lián)合丹參注射液可明顯改善新生兒HIE癥狀、體征恢復情況，降低血清MMP-9、IL-6、TNF-α水平，改善腦血流動力學參數(shù)水平，且安全性較好。但本研究還存在一些不足之處，如樣本量較小、觀察時間相對較短、觀察指標相對較少，有必要在后續(xù)研究中做進一步多中心、大樣本的深入研究。

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[15]曲海新，郭衛(wèi)平，袁二偉，等.新生兒缺氧缺血性腦病患兒的腦血流改變及其在預后評估中的臨床價值[J].中國醫(yī)藥導報，2015，12（23）：75.

（編輯：陶婷婷）

Clinical Observation of Naloxone Hydrochloride Combined with Danshen Injection in the Treatment of Neonatal Hypoxic Ischemic Encephalopathy

LOU Yuanjun，SHI Hua，SHAN Haijun，CAO Caihong（Dept.of Children Rehabilitation，Henan Hospital of TCM，Zhengzhou 450002，China）

OBJECTIVE：To observe clinical efficacy and safety of naloxone hydrochloride combined with Danshen injection in the treatment of neonatal hypoxic ischemic encephalopathy（HIE）.METHODS：104 patients with HIE were randomly divided into observation group and control group with 52 cases in each group.The control group was treated with Naloxone hydrochloride injection 0.02 mg/kg，ivgtt，qd and conventional symptomatic treatment；while observation group was additionally treated with Danshen injection 4-6 ml+10%Glucose injection 20 ml，ivgtt，qd，on the basis of the control group.Treatment course of 2 groups lasted for 7 d.Clinical efficacy，symptom and sign recovery of 2 groups were compared，as well as levels of serum MMP-9，IL-6 and TNF-α，cerebral hemodynamic parameters and ADR.RESULTS：There was no statistical significance in MMP-9，IL-6，TNF-α and cerebral hemodynamic parameters before treatment（P＞0.05）.The total effective rate of observation group（92.31%）was significantly higher than that of control group（75.00%）；after treatment，the recovery time of consciousness disturbance，primitive reflex and muscle tension in the observation group were shorter than those in the control group；the levels of serum MMP-9，IL-6 and TNF-α in observation group were significantly lower than those in control group；peak systolic flow velocity（PSFV），end-diastolic flow velocity（EDTV）were higher in the observation group than in the control group，with statistical significance（P＜0.05）；resistance index（RI）was lower than in control group，but without statistical significance（P＞0.05）.No ADR was observed in 2 groups.CONCLUSIONS：Naloxone hydrochloride combined with Danshen injection can significantly promote HIE and signs recovery，reduce the levels of serum MMP-9，IL-6 and TNF-α，and improve hemodynamic parameters with good safety.

Danshen injection；Naloxone hydrochloride injection；Neonatal hypoxic ischemic encephalopathy；Therapeutic efficacy；MMP-9，IL-6；TNF-α；Cerebral hemodynamic parameters

R917文獻標志碼A

1001-0408（2016）23-3264-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.23.33

＊主治醫(yī)師，碩士。研究方向：兒童康復。電話：0371-60908829。E-mail：jakejimly@yeah.net

副主任中醫(yī)師，碩士。研究方向：小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病。電話：0371-60908829。E-mail：shjbz@126.com

2015-12-04

2016-06-25）