49例質(zhì)子泵抑制劑酸反跳的臨床觀察及影響因素分析Δ

張萃鰲，王　琳，任雪松，王亞新，楊　英，袁　瑕（四川綿陽四0四醫(yī)院藥學(xué)部，四川綿陽　621000）

49例質(zhì)子泵抑制劑酸反跳的臨床觀察及影響因素分析Δ

張萃鰲＊，王琳，任雪松，王亞新，楊英，袁瑕（四川綿陽四0四醫(yī)院藥學(xué)部，四川綿陽621000）

目的：探討質(zhì)子泵抑制劑酸反跳的影響因素。方法：抽取我院2015年1－12月使用質(zhì)子泵抑制劑達(dá)1月的患者109例，自停藥起后1周進(jìn)行電話回訪，錄入患者產(chǎn)生的上消化系統(tǒng)反應(yīng)數(shù)據(jù)，并按照改良格拉斯哥消化不良評分進(jìn)行評分，分為無現(xiàn)象組（分?jǐn)?shù)＜5分）和質(zhì)子泵抑制劑酸反跳組（分?jǐn)?shù)≥5分）。將患者按照基礎(chǔ)疾病、年齡、性別、是否有吸煙飲酒史分類，進(jìn)行質(zhì)子泵抑制劑酸反跳現(xiàn)象觀察及分析。結(jié)果：完成調(diào)查患者91例，其中49例患者歸入質(zhì)子泵抑制劑酸反跳組。通過χ2檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，老年患者（χ2=5.350，P=0.021）、有吸煙飲酒史患者（χ2=4.351，P=0.037）質(zhì)子泵抑制劑酸反跳發(fā)生率較高；排除性別、基礎(chǔ)疾病影響，通過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，老年患者質(zhì)子泵抑制劑酸反跳的風(fēng)險是非老年患者的5.708倍[OR=5.708，95%CI（1.946，16.746），P= 0.002]；有吸煙飲酒史患者質(zhì)子泵抑制劑酸反跳的風(fēng)險是無吸煙飲酒史患者的15.281倍[OR=15.281，95%CI（2.748，84.965），P= 0.002]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：質(zhì)子泵抑制劑停藥后，部分患者會產(chǎn)生酸反跳現(xiàn)象，而老年患者、有吸煙飲酒史患者是高發(fā)人群，應(yīng)引起重視。

質(zhì)子泵抑制劑；酸反跳；影響因素；臨床觀察

質(zhì)子泵抑制劑（Proton pump inhibitors，PPIs）能通過阻礙胃壁細(xì)胞H+-K+-ATP酶發(fā)揮抑制胃酸分泌的作用，是目前最有效的胃酸分泌抑制劑和抗?jié)兯幬铮粡V泛應(yīng)用于消化性潰瘍、根除幽門螺桿菌（HP）、卓-艾綜合征、胃食管反流病和上消化道出血等酸相關(guān)性疾病的治療。因其具有高效、低毒等特點(diǎn)，是全球最常用的處方藥之一。PPIs酸反跳（Rebound acid hypersecretion）指使用PPIs后撤藥可引起酸反跳[1]，即胃酸分泌增加超過治療前水平，給PPIs治療的終止帶來困難。較多酸相關(guān)疾病患者不知道是否需要每天服藥，使得其長期接受PPIs治療，有導(dǎo)致PPIs酸反跳的風(fēng)險[2]。本研究觀察了我院2015年1－12月109例使用PPIs達(dá)1月的患者停藥后的上消化系統(tǒng)反應(yīng)，以探討和分析引起PPIs酸反跳的原因。

1　資料與方法

1.1資料來源

篩選2015年1－12月我院使用PPIs達(dá)1月的患者，共109例，其中死亡8例（7.34%），再次住院10例（9.17%）。完成調(diào)查患者共91例，其中男性60例，女性31例；年齡36～96歲，平均年齡（66.10±14.32）歲；老年患者（≥60歲）63例；有吸煙飲酒史患者58例；酸相關(guān)疾病49例。

1.2臨床治療

患者使用達(dá)1月的PPIs制劑（包括注射及口服制劑），其中雷貝拉唑6例，奧美拉唑24例，蘭索拉唑13例，泮托拉唑48例。

1.3電話回訪

患者停藥后1周進(jìn)行電話回訪，并按患者基礎(chǔ)疾病、年齡、性別、是否有吸煙飲酒史分類，再按照有無上消化系統(tǒng)反應(yīng)進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入。

1.4觀察內(nèi)容

按照出院后患者上消化系統(tǒng)反應(yīng)[（1）無反應(yīng)；（2）上消化系統(tǒng)反應(yīng)：惡心、反酸、疼痛、消化不良等]進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，并按照改良消化不良評分（Glasgow dyspepsia severity score，GDSS）[3]進(jìn)行評分，分?jǐn)?shù)≥5分歸入PPIs反跳組，且分?jǐn)?shù)越高，表示酸反跳程度越重。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)和Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1一般情況

根據(jù)改良GDSS得出，PPIs酸反跳組患者共49例，占53.85%；無反應(yīng)組患者共42例，占46.15%，具體見表1。

表1　改良GDSS評分結(jié)果Tab 1　Results of modified GDSS

2.2藥物使用情況

91例患者使用的PPIs品種有雷貝拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑，其中奧美拉唑24例，引起PPIs酸反跳的有11例（45.83%）；泮托拉唑48例，引起PPIs酸反跳的有27例（56.25%）；雷貝拉唑6例，引起PPIs酸反跳的有4例（66.67%）；蘭索拉唑13例，引起PPIs酸反跳的有7例（53.85%），具體見表2。

表2　引起PPIs酸反跳的藥物構(gòu)成比（例）Tab 2　Drug constituent ratio caused PPIs dependence（case）

2.3選擇變量對引起PPIs酸反跳的影響

臨床使用PPIs治療的患者中，因非酸相關(guān)疾病入院患者42例，回訪中有PPIs酸反跳現(xiàn)象的為24例（57.14%）；因酸相關(guān)疾病入院患者49例，回訪中有PPIs酸反跳現(xiàn)象的25例（51.02%）；男性為60例，其中有PPIs酸反跳現(xiàn)象的33例（55.00%）；女性為31例，其中有PPIs酸反跳現(xiàn)象的16例（51.61%）；老年患者63例，有PPIs酸反跳現(xiàn)象的39例（61.90%），非老年患者28例，有PPIs酸反跳現(xiàn)象的10例（35.71%）；有吸煙飲酒史患者58例，有PPIs酸反跳現(xiàn)象的36例（62.07%）；無吸煙飲酒史患者33例，有PPIs酸反跳現(xiàn)象的有13例（39.40%）。χ2檢驗(yàn)結(jié)果提示，基礎(chǔ)疾病和性別對PPIs酸反跳的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但患者年齡和吸煙飲酒史有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），具體見表3。因此，為了消除性別、基礎(chǔ)疾病對結(jié)果的影響，更準(zhǔn)確地反映年齡、吸煙飲酒史對PPIs酸反跳發(fā)生的影響，將性別、基礎(chǔ)疾病納入多因素Logistic回歸分析，對最終結(jié)果進(jìn)行調(diào)整。

表3　選擇變量對PPIs酸反跳的影響（例）Tab 3　Effects of selected variables on PPIs dependence（case）

2.4年齡對PPIs酸反跳的影響

使用PPIs治療的患者中，老年患者63例，非老年患者28例，老年患者與非老年患者比例為2.25∶1。單因素Logistic回歸提示：老年患者PPIs酸反跳的風(fēng)險是非老年患者的2.925倍；多因素Logistic回歸提示：調(diào)整性別及基礎(chǔ)疾病后，老年患者PPIs酸反跳的風(fēng)險是非老年患者的5.708倍，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），具體見表4。

表4　年齡對PPIs酸反跳的影響Tab 4　Effects of age on PPIs dependence

2.5吸煙飲酒史對PPIs酸反跳的影響

使用PPIs治療的患者中，有吸煙飲酒史患者58例，無吸煙飲酒史患者33例，有吸煙飲酒史與無吸煙飲酒史患者比例為1.76∶1。單因素Logistic回歸提示：有吸煙飲酒史患者PPIs酸反跳的風(fēng)險是無吸煙飲酒史患者的2.517倍；多因素Logistic回歸提示：調(diào)整性別及基礎(chǔ)疾病后，有吸煙飲酒史患者PPIs酸反跳的風(fēng)險是無吸煙飲酒史患者的15.281倍，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），具體見表5。

3　討論

PPIs可有效抑制胃酸分泌，是治療酸相關(guān)疾病的主要藥物，目前不僅在治療消化道出血及胃食管反流病中長期使用，且廣泛應(yīng)用于預(yù)防嚴(yán)重創(chuàng)傷、危重疾病的應(yīng)激性潰瘍和預(yù)防、治療非甾體抗炎藥（NSAIDs）相關(guān)性潰瘍等[4-5]，且使用量大、使用時間較長。但PPIs停藥后出現(xiàn)的酸反跳現(xiàn)象可以再次誘發(fā)上消化系統(tǒng)反應(yīng)，因而如何有效防治PPIs酸反跳成為抑酸治療的關(guān)鍵[6]。有臨床隨機(jī)雙盲試驗(yàn)證明了此現(xiàn)象：健康受試者接受8周、40 mg/d的PPIs治療，停止用藥后，有44%的受試者出現(xiàn)包括惡心、反酸或消化不良等不同程度的上消化系統(tǒng)反應(yīng)，持續(xù)時間最長達(dá)到2周，而安慰劑組僅有15%的受試者有上述反應(yīng)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），提示PPIs酸反跳可能與停用PPIs相關(guān)[7]。2010年，Niklasson A等[8]對健康受試者進(jìn)行了為期4周的泮托拉唑和安慰劑的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，停藥后1周，消化不良癥狀與胃泌素水平明顯相關(guān)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），又再次提示PPIs酸反跳與PPIs停藥有關(guān)，且在停藥后1周內(nèi)現(xiàn)象最明顯。因此，本研究選擇的回訪時間也為停藥后1周，經(jīng)改良GDSS[3]評估，引起PPIs酸反跳的患者有49例，無現(xiàn)象反應(yīng)的患者有42例。

表5　吸煙飲酒史對PPIs酸反跳的影響Tab 5　Effects of smoking and alcohol drinking on PPIs dependence

自1988年第一個PPIs奧美拉唑上市以來，全球已有8種PPIs上市，而國內(nèi)已上市的PPIs有5種，在本研究中所涉及長期使用的PPIs制劑包括4個品種。有文獻(xiàn)指出，PPIs的抑酸強(qiáng)弱為埃索美拉唑明顯優(yōu)于其他PPIs制劑，其次為雷貝拉唑，泮托拉唑、蘭索拉唑與奧美拉唑的抑酸強(qiáng)度相似[9]。本研究中PPIs引發(fā)酸反跳發(fā)生率最高的為雷貝拉唑（66.67%），其次為發(fā)生率相近的泮托拉唑（56.25%）、蘭索拉唑（53.85%），最后為奧美拉唑（45.83%），與文獻(xiàn)中4種PPIs抑酸強(qiáng)度成正比，說明抑酸強(qiáng)度越強(qiáng)的藥物，停藥后引起酸反跳的可能性越大。其機(jī)制可能為雷貝拉唑的解離指數(shù)（pKa）為5，而蘭索拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑的pKa分別為3.9、4.0和3.8。pKa高者離子型濃度高，pKa差1表示在新生和衰老的壁細(xì)胞中，PPIs的聚積濃度高出10倍，PPIs對細(xì)胞有更好的抑酸效果，起效也更快。

有文獻(xiàn)報道，長期使用PPIs治療的患者中斷藥物治療后的1年內(nèi)，僅有27%可成功停藥，而患基礎(chǔ)酸相關(guān)疾病的患者停藥后胃酸分泌更高，其酸反跳程度更嚴(yán)重，終止抑酸治療更困難[10]。但在本研究中發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)酸相關(guān)疾病與PPIs酸反跳的關(guān)系無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），可能與患者使用PPIs時間長短有關(guān)系（文獻(xiàn)中使用PPIs長達(dá)4年），在下一步的研究中會擴(kuò)大樣本量，并延長用藥時間，觀察長期使用PPIs的患者停藥后產(chǎn)生PPIs酸反跳與患者是否有酸相關(guān)疾病有關(guān)系。

對于老年患者酸相關(guān)疾病的治療，過去一直認(rèn)為老年人胃酸水平低，無須抑酸治療。而現(xiàn)在有研究認(rèn)為，基礎(chǔ)胃酸分泌并不隨年齡的增長而減少[11]，胃酸依然是老年患者酸相關(guān)疾病的主要致病因素，因此對于多數(shù)老年酸相關(guān)疾病患者，應(yīng)用抗酸藥仍然是必要的選擇[12]。但對于抗酸藥種類、劑量及時間的選擇，應(yīng)更加謹(jǐn)慎及個體化。本研究所選取的病例中，老年患者有63例，在停用PPIs后其中39例均有不同程度的PPIs酸反跳現(xiàn)象，并且與非老年患者PPIs酸反跳發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明老年患者PPIs停藥后出現(xiàn)的酸反跳現(xiàn)象更嚴(yán)重，從而會延長老年患者對PPIs的使用，造成PPIs抑酸治療停藥不成功。

長期吸煙會刺激胃酸的大量分泌，抑制幽門括約肌功能，導(dǎo)致膽汁反流，影響胃腸功能的正常發(fā)揮[13]。有研究顯示，低濃度酒精（啤酒、葡萄酒）對長期慢性飲酒人群的胃酸分泌起到強(qiáng)烈刺激作用，而高濃度酒精則不刺激胃酸分泌，或達(dá)到輕微的抑制作用，因此慢性飲酒患者酸分泌能力表現(xiàn)各異，可正常、增強(qiáng)或減弱[14]。總體來說，長期吸煙飲酒人群胃酸分泌較非吸煙飲酒人群多。本研究所選取的病例中有吸煙飲酒史患者58例，在停用PPIs后，其中36例均有不同程度的PPIs酸反跳現(xiàn)象。Logistic回歸分析提示，其與無吸煙飲酒史患者PPIs酸反跳發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明吸煙飲酒人群在PPIs停藥后更容易產(chǎn)生酸反跳的現(xiàn)象，造成此類人群的停藥困難問題。

本研究說明，老年、有吸煙飲酒史患者更易發(fā)生PPIs酸反跳，再次誘發(fā)酸相關(guān)癥狀出現(xiàn)，也提示這幾類人群在臨床使用PPIs時需注意把握適應(yīng)證，實(shí)行個體化給藥，在避免增加患者醫(yī)療預(yù)算的同時，也防止在PPIs的終止治療上帶來困難。由于本研究在樣本數(shù)量及PPIs時限上仍具有局限，故此結(jié)論需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本、延長給藥時間加以驗(yàn)證。

[1]Hunfeld NGM，Geus WP，Kuipers EJ.Systematic review：rebound acid hypersecretion after therapy with proton pump inhibitors[J].Aliment Pharmacol Ther，2007，25 （1）：39.

[2]王興中，夏海燕.質(zhì)子泵抑制劑不良反應(yīng)分析及其原因探討[J].中國藥物與臨床，2013，13（12）：1 590.

[3]EL-Omar EM，Banerjee S，Wirz A，et al.The Glasgow Dyspepsia Severity Score：a tool for the global measurement of dyspepsia[J].Eur J Gastroenterol Hepatol，1996，8 （10）：967.

[4]朱愛國，王建，張桂芬.我院2011－2013年質(zhì)子泵抑制劑應(yīng)用分析[J].中國藥房，2015，26（14）：1 914.

[5]范芳芳，鄭麗麗，趙生俊.基于ABC法和DDD法分析我院2010－2012年質(zhì)子泵抑制劑的應(yīng)用情況[J].中國藥房，2015，26（11）：1 473.

[6]陳維娜，張小晉.質(zhì)子泵抑制劑與酸反跳[J].世界華人消化雜志，2010，18（28）：2 951.

[7]Reimer C，S?ndergaard B，Hilsted L，et al.Proton-pump inhibitor therapy induces acid-related symptoms in healthy volunteers after withdrawal of therapy[J].Gastroenterology，2009，137（1）：80.

[8]Niklasson A，Lindstr?m L，Simrén M，et al.Dyspeptic symptom development after discontinuation of a proton pump inhibitor：a double-blind placebo-controlled trial[J].Am J Gastroenterol，2010，105（7）：1 531.

[9]劉波，姚鴻蘋.臨床常用質(zhì)子泵抑制劑的研究進(jìn)展[J].西北藥學(xué)雜志，2014，29（3）：328.

[10]Bj?rnsson E，Abrahamsson H，Simrén M，et al.Discontinuation of proton pump inhibitors in patients on longterm therapy：a double-blind，placebo-controlled trial[J].Aliment Pharmacol Ther，2006，24（6）：945.

[11]張曉莉，鄭松柏.消化系統(tǒng)老化與臨床[J].中國臨床醫(yī)生雜志，2015，43（3）：191.

[12]賀文娟.老年消化性潰瘍的臨床特點(diǎn)[J].醫(yī)學(xué)研究與教育，2015，32（2）：74.

[13]姚漁晨.戒煙干預(yù)對消化性潰瘍患者臨床治療效果的影響分析[J].中國繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，2016，8（3）：212.

[14]何紹珍，任建林.乙醇對胃黏膜作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J].世界華人消化雜志，2005，13（21）：2 591.

（編輯：晏妮）

Efficacy Observation andAnalysis for Influential Factors of 49CasesAcid Rebound in Proton Pump Inhibitors

ZHANG Cui’ao，WANG Lin，REN Xuesong，WANG Yaxin，YANG Ying，YUAN Xia（Dept.of Pharmacy，Sichuan Mianyang 404 Hospital，Sichuan Mianyang 621000，China）

OBJECTIVE：To investigate the acid rebound in proton pump inhibitors（PPIs）and its influential factors.METHODS：Totally 109 patients who treated with PPIs for 1 month in our hospital during Jan.-Dec.2015 were collected，and telephone visit was conducted after 1 week withdrawal to the data of dyspeptic symptoms were input and scored by modified Glasgow Dyspepsia Sererity Score，then divided into no phenomenon group（＜5 scores）and acid rebound in proton pump inhibitors group（≥5 scores）.All patients were classified by basic diseases，age，gender，whether smoking and alcohol drinking，and phenomenon of acid rebound in PPIs were observed and analyzed.RESULTS：Totally 91 patients were observed，49 were classified as acid rebound in PPIs group.χ2test showed elderly patients（χ2=5.350，P=0.021）and people with smoking and alcohol drinking（χ2=4.351，P=0.037）were associated with the increased risk of acid rebound in PPIs；exclusion of the effects of gender and basic disease，Logistic regression analysis showed the risk of acid rebound in PPIs in elderly patients were 5.708 times to non-elderly patients[OR=5.708，95%CI（1.946，16.746），P=0.002]；people with smoking and alcohol drinking was 15.281 times to non-smoking and alcohol drinking[OR=15.281，95%CI（2.748，84.965），P=0.002]，the difference was statistically significant（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Parts of patients show acid rebound after stopping PPIs，while elderly patients and patients with smoking and alcohol drinking are the high-risk population，which should be paid attention to.

Proton pump inhibitors；Acid rebound；Influential factor；Clinical observation

R975+.2；R969文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

1001-0408（2016）23-3207-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.23.13

綿陽市衛(wèi)生局科研課題立項(xiàng)（No.201422）；四川綿陽四0四醫(yī)院院長科研基金立項(xiàng)項(xiàng)目（No.2014-6）

＊副主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。電話：0816-2336453。E-mail：zhangcuiao404@sohu.com

2016-02-03

2016-03-29）