奈達鉑或順鉑聯(lián)合紫杉醇治療晚期非小細胞肺癌和食管癌的系統(tǒng)評價

胡永梅，張浩玲，何　霞，陳　岷#（.運城市中心醫(yī)院，山西運城　044000；.四川省醫(yī)學科學院/四川省人民醫(yī)院，成都　6007）

奈達鉑或順鉑聯(lián)合紫杉醇治療晚期非小細胞肺癌和食管癌的系統(tǒng)評價

胡永梅1＊，張浩玲1，何霞2，陳岷2#（1.運城市中心醫(yī)院，山西運城044000；2.四川省醫(yī)學科學院/四川省人民醫(yī)院，成都610072）

目的：系統(tǒng)評價奈達鉑或順鉑聯(lián)合紫杉醇治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）和食管癌的療效與安全性。方法：計算機檢索PubMed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，納入奈達鉑聯(lián)合紫杉醇（TN方案）或順鉑聯(lián)合紫杉醇（TP方案）治療晚期NSCLC及食管癌的隨機對照試驗（RCT），對納入研究進行資料提取和質量評價后采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。結果：共納入7項RCT，合計505例患者。Meta分析結果顯示，兩種方案在近期療效［NSCLC：OR=1.08，95%CI（0.66，1.75），P=0.76；食管癌：OR=1.44，95%CI（0.68，3.06），P=0.34］、1年生存率［NSCLC：OR=1.21，95%CI（0.60，2.44），P=0.59］、2年生存率［NSCLC：OR=1.01，95%CI（0.38，2.68），P=0.99］、Ⅲ/Ⅳ度白細胞下降發(fā)生率［食管癌：OR=1.36，95%CI（0.62，2.96），P=0.44］、Ⅲ/Ⅳ度血小板下降發(fā)生率［NSCLC：OR=1.37，95%CI（0.64，2.92），P=0.42；食管癌：OR=0.97，95%CI（0.30，3.18），P=0.96］、Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞下降發(fā)生率［NSCLC：OR=1.38，95%CI（0.70，2.74），P=0.35］等方面比較差異均無統(tǒng)計學意義。但與TP方案相比，TN方案可顯著降低患者惡心嘔吐發(fā)生率［NSCLC：OR=0.34，95%CI（0.20，0.60），P＜0.001；食管癌：OR=0.16，95%CI（0.07，0.35），P＜0.001］和腎毒性發(fā)生率［食管癌：OR=0.10，95%CI（0.02，0.55），P=0.009］。結論：TN方案與TP方案治療晚期NSCLC和食管癌療效相當，但TN方案發(fā)生胃腸道反應及腎毒性的幾率更低。

非小細胞肺癌；食管癌；奈達鉑；順鉑；紫杉醇；Meta分析

目前，以鉑類為基礎的兩藥聯(lián)合方案是美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指定的腫瘤臨床治療指南推薦的治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的一線治療方案，順鉑也是該指南推薦的治療食管癌最有效的化療藥物之一［1］。

由于順鉑有較明顯的胃腸道反應和腎毒性，因此患者耐受性較差［2］。奈達鉑為第二代鉑類藥物，與順鉑相比，奈達鉑導致的血小板和白細胞減少均較嚴重［3］。本研究納入相關隨機對照試驗（RCT）對奈達鉑或順鉑聯(lián)合紫杉醇治療晚期NSCLC和食管癌的療效與安全性進行系統(tǒng)評價，以期為晚期NSCLC和食管癌患者鉑類化療藥物選擇提供循證參考。

1　資料與方法

1.1納入/排除標準

1.1.1研究類型國內外公開發(fā)表的RCT，文種限定為中文和英文。

1.1.2研究對象①經病理或細胞學檢驗證實的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC及食管癌患者；②周圍血象、肝功能、腎功能正常，且無化療禁忌者；③預期生存時間≥2個月。

1.1.3干預措施試驗組患者采用奈達鉑（NDP）+紫杉醇（TAX），以下簡稱“TN方案”治療，對照組患者采用順鉑（DDP）+紫杉醇（TAX），以下簡稱“TP方案”治療。兩組其他輔助治療，如預防給予地塞米松、止吐等措施完全相同。

1.1.4結局指標有效性指標：①近期療效：有效率（RR），評價標準是世界衛(wèi)生組織（WHO）實體瘤療效評價標準或其他實體瘤療效評價標準（RECIST）。②長期生存率（1年生存率、2年生存率）。③安全性指標：骨髓抑制（Ⅲ/Ⅳ度白細胞下降發(fā)生率、Ⅲ/Ⅳ度血小板下降發(fā)生率、Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞下降發(fā)生率）、胃腸道反應（惡心嘔吐發(fā)生率）和腎功能損傷（腎毒性發(fā)生率），評價標準為WHO抗癌藥物急性、亞急性不良反應分度標準。

1.1.5排除標準①重復發(fā)表的文獻；②納入研究數(shù)據(jù)無法采用的研究，聯(lián)系研究者仍無法獲得有效數(shù)據(jù)的研究。

1.2檢索策略

計算機檢索PubMed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2015年9月11日。中文檢索式：“（奈達鉑or捷佰舒or奧先達or魯貝or泉鉑）and（順鉑or DDP）and（紫杉醇or泰素or PTX）”；英文檢索式：“（NDP or nedaplatin）and（cisplatin or DDP）and（paclitaxel or PTX）”。檢索采用關鍵詞與自由詞相結合的方式。

1.3文獻篩選

由兩位評價員獨立按納入與排除標準篩選并交叉核對文獻，如遇分歧，咨詢第三方協(xié)助判斷。如果納入研究資料缺乏，盡量與作者聯(lián)系以獲取相關數(shù)據(jù)。

1.4資料提取和質量評價

兩位評價員獨自提取相關數(shù)據(jù)，如有分歧交叉核對確認。采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0［4］推薦的RCT的偏倚風險評估工具評價納入研究的質量，包括隨機方法、分配隱藏、盲法、結局數(shù)據(jù)完整性、選擇性報道研究結果、其他偏倚。最后，將納入研究分為3級。A級：6項評價標準全部滿足，文章偏倚對研究結果產生影響的可能性最小。B級：6項指標中只有一項指標未描述或不正確，文章偏倚對研究結果產生影響的可能性為中等。C級：6項指標中只有一項指標使用正確，文章偏倚并對結果產生影響具有高度可能性。

1.5統(tǒng)計學方法

采用Cochrane協(xié)作網提供的Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用比值比（OR）及95%置信區(qū)間（CI）為效應量，研究結果間異質性采用χ2檢驗。當P＞0.1，I2≤50%時，采用固定效應模型對各研究進行Meta分析；反之，采用隨機效應模型分析。最后，進行敏感性分析以檢驗結果穩(wěn)定性。

2　結果

2.1納入研究基本信息

按照檢索策略，初檢出相關文獻158篇，其中英文文獻32篇，中文文獻126篇，經過初步閱讀摘要和全文后，按照納入與排除標準進行篩選，最終納入7項研究［1，5-10］，均為中文文獻，合計505例患者。納入的7項研究中有3項為中晚期食管癌［1，9-10］，4項為中晚期NSCLC［5-8］。6項研究報道了具體病理類型，鱗癌、腺癌分別為243例和179例［1，6-10］。所有納入研究基線均可比。

2.2納入研究質量評價

納入研究均為RCT，除1項研究報道了隨機方法、分配隱藏和退出例數(shù)以外［8］，其余各項研究均未報道具體的隨機方法、分配隱藏情況、盲法情況、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報道結果和其他偏倚情況。納入研究質量評價結果均為C級。

2.3Meta分析結果

2.3.1有效率2項Ⅲ/Ⅳ期食管癌相關研究報道了有效率［1，10］；3項Ⅲ/Ⅳ期NSCLC相關研究報道了有效率［5-6，8］。各研究間均無統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型分析，詳見圖1、圖2。Meta分析結果顯示，對于Ⅲ/Ⅳ期食管癌，兩組患者有效率比較差異無統(tǒng)計學意義［OR=1.44，95%CI（0.68，3.06），P=0.34］；對于Ⅲ/Ⅳ期NSCLC，兩組患者有效率比較差異亦無統(tǒng)計學意義［OR=1.08，95%CI（0.66，1.75），P=0.76］。

圖1　Ⅲ/Ⅳ期食管癌患者有效率的Meta分析森林圖Fig 1　Forest plot of Meta-analysis of short-term efficacy in patients withⅢ/Ⅳesophageal cancer

圖2?、?Ⅳ期NSCLC患者有效率的Meta分析森林圖Fig 2　Forest plot of Meta-analysis of short-term efficacy in patients withⅢ/ⅣNSCLC

2.3.2長期生存率2項Ⅲ/Ⅳ期NSCLC相關研究報道了1年生存率和2年生存率［5，7］，各研究間無統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型分析，詳見圖3、圖4。Meta分析結果顯示，兩組患者1年生存率［OR=1.21，95%CI（0.60，2.44），P=0.59］、2年生存率比較差異均無統(tǒng)計學意義［OR=1.01，95%CI（0.38，2.68），P=0.99］。

圖3?、?Ⅳ期NSCLC患者1年生存率的Meta分析森林圖Fig 3　Forest plot of Meta-analysis of 1-year survival rate in patients withⅢ/ⅣNSCLC

圖4?、?Ⅳ期NSCLC患者2年生存率的Meta分析森林圖Fig 4　Forest plot of Meta-analysis of 2-year survival rate in patients withⅢ/ⅣNSCLC

2.3.3骨髓抑制發(fā)生率3項Ⅲ/Ⅳ期食管癌相關研究報道了Ⅲ/Ⅳ度白細胞下降發(fā)生率［1，9-10］，各研究間無統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，兩組患者Ⅲ/Ⅳ度白細胞下降發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義［RR= 1.36，95%CI（0.62，2.96），P=0.44］。

2項Ⅲ/Ⅳ期食管癌相關研究報道了Ⅲ/Ⅳ度血小板下降發(fā)生率［9-10］；3項Ⅲ/Ⅳ期NSCLC相關研究報道了Ⅲ/Ⅳ度血小板下降發(fā)生率［5-7］。各研究間無統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型分析，詳見圖6、圖7。Meta分析結果顯示，對于Ⅲ/Ⅳ期NSCLC，兩組患者Ⅲ/Ⅳ度血小板下降發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義［OR=1.37，95%CI（0.64，2.92），P=0.42］；對于Ⅲ/Ⅳ期食管癌，兩組患者Ⅲ/Ⅳ度血小板下降發(fā)生率比較差異亦無統(tǒng)計學意義［OR=0.97，95%CI（0.30，3.18），P=0.96］。

圖5?、?Ⅳ期食管癌患者Ⅲ/Ⅳ度白細胞下降發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 5　Forest plot of Meta-analysis of the incidence ofⅢ/Ⅳleukopenia in patients withⅢ/Ⅳesophageal cancer

圖6　Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者Ⅲ/Ⅳ度血小板下降發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 6　Forest plot of Meta-analysis of the incidence ofⅢ/Ⅳthrombocytopenia in patients withⅢ/ⅣNSCLC

圖7?、?Ⅳ期食管癌患者Ⅲ/Ⅳ度血小板下降發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 7　Forest plot of Meta-analysis of the incidence ofⅢ/Ⅳthrombocytopenia in patients withⅢ/Ⅳ esophageal cancer

2項Ⅲ/Ⅳ期NSCLC相關研究報道了Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞下降發(fā)生率［6-7］，各研究間無統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型分析，詳見圖8。Meta分析結果顯示，兩組患者Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞下降發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義［OR=1.38，95%CI （0.70，2.74），P=0.35］。

圖8　Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞下降發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 8　Forest plot of Meta-analysis of the incidence ofⅢ/Ⅳneutropenia in patients withⅢ/ⅣNSCLC

2.3.4胃腸道反應3項Ⅲ/Ⅳ期食管癌相關研究報道了惡心嘔吐發(fā)生率［1，9-10］；2項Ⅲ/Ⅳ期NSCLC相關研究報道了惡心嘔吐發(fā)生率［6-7］。各研究間無統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型分析，詳見圖9、圖10。Meta分析結果顯示，對于Ⅲ/Ⅳ期NSCLC，試驗組患者惡心嘔吐發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［OR=0.34，95%CI（0.20，0.60），P＜0.001］；對于Ⅲ/Ⅳ期食管癌，試驗組患者惡心嘔吐發(fā)生率亦顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［OR=0.16，95%CI（0.07，0.35），P＜0.001］。2.3.5腎功能損傷2項Ⅲ/Ⅳ期食管癌相關研究報道了腎毒性發(fā)生率［1，9］，各研究間無統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型分析，詳見圖11。Meta分析結果顯示，試驗組患者腎毒性發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［OR=0.10，95%CI（0.02，0.55），P=0.009］。

圖9?、?Ⅳ期NSCLC患者惡心嘔吐發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 9　Forest plot of Meta-analysis of the incidence of nausea and vomiting in patients withⅢ/ⅣNSCLC

圖10?、?Ⅳ期食管癌患者惡心嘔吐發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 10　Forest plot of Meta-analysis of the incidence of nausea and vomiting in patients withⅢ/Ⅳesophageal cancer

圖11　Ⅲ/Ⅳ期食管癌患者腎毒性發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 11　Forest plot of Meta-analysis of the incidence of nephrotoxicity in patients withⅢ/Ⅳesophageal cancer

2.4敏感性分析

各項指標納入研究的異質性不明顯，提示本研究的結論較為穩(wěn)定。

3　討論

本次Meta分析結果提示，針對Ⅲ/Ⅳ期NSCLC及食管癌，試驗組近期療效（RR）、遠期療效、骨髓抑制方面與對照組比較差異均無統(tǒng)計學意義。試驗組惡心嘔吐發(fā)生率（食管癌：38.2%vs.63.9%，P＜0.001，NSCLC：45.90%vs.76.59%，P＜0.001）、腎毒性發(fā)生率均顯著低于對照組（食管癌：1.60%vs/19.70%，P＜0.01），差異有統(tǒng)計學意義。

本次系統(tǒng)評價存在一定的局限性：（1）納入的7項RCT均為中文文獻，且存在退出/失訪情況；（2）大部分納入的文獻樣本量較小，質量偏低。雖然均為RCT，但大部分研究對隨機的方法、隱藏分組以及盲法的設置描述不清，僅有1項采用了數(shù)字表法進行隨機分組，可能導致偏倚；（3）由于納入與排除標準和治療措施存在一定臨床異質性，納入研究存在不同程度的選擇性偏倚、發(fā)表偏倚、實施偏倚和測量偏倚，可能影響結果的論證強度。

綜上所述，TN方案與TP方案治療晚期NSCLC和食管癌療效相當，但TN方案發(fā)生胃腸道反應及腎毒性幾率更低。受納入研究方法學質量的限制，此結論有待高質量、大樣本的RCT進一步驗證。

［1］袁琳，趙明宏.TN方案與TP方案治療中晚期食管癌臨床觀察［J］.吉林醫(yī)學，2013，34（29）：6 010.

［2］Lippe P，Silva RR，Giuliodori L，et al.Advanced nons-mall cell lung cancer：effective and well tolerated weekly gemcitabine and cisplatin regimen：a pilotstudy［J］.Minerva Med，2000，91（3/4）：53.

［3］Ogawa MA，Riyoshi Y.New anticancer drugs under clinical trial［J］.Hematol Oncol Clin North Am，1994，8（2）：277.

［4］Higgins JP，Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions，version 5.1.0［EB/OL］.（2011-03）［2015-08］.http://www.cochrane-handbook.org.

［5］李明毅，梁穎，黃河，等.紫杉醇聯(lián)合不同鉑類治療晚期NSCLC臨床研究［J］.疑難病雜志，2009，8（8）：465.

［6］孫超，時會云，袁東朋.紫杉醇聯(lián)合NDP方案和聯(lián)合DDP方案治療NSCLC的臨床療效觀察［J］.海南醫(yī)學，2010，21（11）：28.

［7］邱冬，李杭，姜桂林.奈達鉑聯(lián)合紫杉醇與順鉑聯(lián)合紫杉醇治療晚期NSCLC的隨機對照研究［J］.臨床醫(yī)藥實踐，2013，22（8）：563.

［8］陳麗昆，徐光川，管忠震，等.奈達鉑或順鉑聯(lián)合紫杉醇治療晚期NSCLC的隨機對照研究［J］.中華腫瘤雜志，2007，29（6）：437.

［9］黃俊婷.紫杉醇聯(lián)合奈達鉑方案治療晚期食管癌療效觀察［J］.當代醫(yī)學，2014，20（5）：137.

［10］劉楊，邵鵬.紫杉醇聯(lián)合奈達鉑治療晚期食管癌的臨床研究［J］.實用臨床醫(yī)藥雜志，2014，18（7）：81.

（編輯：申琳琳）

Efficacy and Safety of Nedaplatin or Cisplatin Combined with Paclitaxel in the Treatment of Advanced Lung Cancer and Esophageal Cancer：ASystematic Review

HU Yongmei1，ZHANG Haoling1，HE Xia2，CHEN Min2（1.Yuncheng Central Hospital，Shanxi Yuncheng 044000，China；2.Sichuan Academy of Medical Sciences/Sichuan Provincial People’s Hospital，Chengdu 610072，China）

OBJECTIVE：To systematically review the efficacy and safety of nedaplatin or cisplatin combined with paclitaxel in the treatment of advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）and esophageal cancer.METHOD：Retrieved from PubMed，CJFD and Wanfang Database，randomized controlled trials（RCT）about nedaplatin combined with paclitaxel（TN）or cisplatin combined with paclitaxel（TP）in the treatment of advanced NSCLC and esophageal cancer were collected.Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software after data extract and quality evaluation.RESULTS：Totally 7 RCTs were included，involving 505 patients.Results of Meta-analysis showed，there were no significant differences in the short-term efficacy［NSCLC：OR=1.08，95%CI （0.66，1.75），P=0.76；esophageal cancer：OR=1.44，95%CI（0.68，3.06），P=0.34］，1-year survival rate［NSCLC：OR=1.21，95%CI（0.60，2.44），P=0.59］，2-year survival rate［NSCLC：OR=1.01，95%CI（0.38，2.68），P=0.99］，the incidence ofⅢ/Ⅳleukopenia［esophageal cancer：OR=1.36，95%CI（0.62，2.96），P=0.44］，incidence ofⅢ/Ⅳthrombocytopenia［NSCLC：OR=1.37，95% CI（0.64，2.92），P=0.42；esophageal cancer：OR=0.97，95%CI（0.30，3.18），P=0.96］and incidence ofⅢ/Ⅳ neutropenia［NSCLC：OR=1.38，95%CI（0.70，2.74），P=0.35］.Compared with TP，TN can significantly reduce the incidences of nausea and vomiting ［NSCLC：OR=0.34，95%CI（0.20，0.60），P＜0.001；esophageal cancer：OR=0.16，95%CI（0.07，0.35），P＜0.001］and nephrotoxicity［esophageal cancer：OR=0.10，95%CI（0.02，0.55），P=0.009］.CONCLUSIONS：Both TN and TP show good efficacy in the treatment of NSCLC，but TN has lower incidences of astrointestinal reactions and nephrotoxicity.

NSCLC；Esophageal cancer；Nedaplatin；Cisplatin；Paclitaxel；Meta-analysis

R735.1；R734.2文獻標志碼A

1001-0408（2016）24-3397-04

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.24.26

＊副主任藥師。研究方向：臨床藥學。電話：0359-6397073。E-mail：linchuangyaoxue@163.com

副主任藥師。研究方向：腫瘤治療。E-mail：9965703@qq.com

2015-11-09

2016-05-09）