利多卡因復(fù)合羅哌卡因組方麻醉有效性與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

陳吉生，柯少冰（1.廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣州　510080；2.廣東藥科大學(xué)臨床藥學(xué)與藥事管理系，廣州　510080；.廣東藥科大學(xué)藥學(xué)院，廣州　510080）

利多卡因復(fù)合羅哌卡因組方麻醉有效性與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

陳吉生1，2＊，柯少冰3（1.廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣州510080；2.廣東藥科大學(xué)臨床藥學(xué)與藥事管理系，廣州510080；3.廣東藥科大學(xué)藥學(xué)院，廣州510080）

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)利多卡因復(fù)合羅哌卡因組方麻醉有效性與安全性，為研發(fā)新的復(fù)方麻醉制劑提供循證參考。方法：從中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、EBSCO中檢索利多卡因復(fù)合羅哌卡因?qū)Ρ葐斡美嗫ㄒ蚧騿斡昧_哌卡因進(jìn)行手術(shù)麻醉的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），提取資料并評(píng)價(jià)質(zhì)量后，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入30項(xiàng)RCT，合計(jì)2 442例患者。Meta分析結(jié)果顯示，利多卡因+羅哌卡因vs.利多卡因：起效時(shí)間6.77 min vs.7.11 min［MD=-0.29，95%CI（-0.43，-0.16），P＜0.001］，維持時(shí)間5.11 h vs.2.11 h［MD=3.13，95%CI（3.02，3.25），P＜0.001］，不良反應(yīng)發(fā)生率28.6%vs.44.6%［MD=0.43，95%CI（0.31，0.62），P＜0.001］；利多卡因+羅哌卡因vs.羅哌卡因：起效時(shí)間9.49 min vs.15.85 min［MD=-4.43，95%CI（-4.63，-4.22），P＜0.001］，維持時(shí)間4.84 h vs.6.79 h［MD=-0.61，95%CI （-0.71，-0.51），P＜0.001］，不良反應(yīng)發(fā)生率44.8%vs.48.1%［MD=0.82，95%CI（0.56，1.19），P=0.30］。敏感性分析顯示結(jié)果均呈穩(wěn)定性。結(jié)論：利多卡因復(fù)合羅哌卡因進(jìn)行手術(shù)麻醉具有起效快、維持時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)，可減少兩者單用的不良反應(yīng)，發(fā)揮各自的優(yōu)點(diǎn)。

利多卡因；羅哌卡因；循證藥學(xué)；Meta分析

我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局已批準(zhǔn)利多卡因和布比卡因的復(fù)方制劑上市，但目前國(guó)內(nèi)外卻未見羅哌卡因和利多卡因的復(fù)方制劑上市。結(jié)合利多卡因和羅哌卡因兩種藥物的特點(diǎn)，如果聯(lián)合應(yīng)用于麻醉，能否發(fā)揮利多卡因起效快、彌散廣、穿透能力強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)以及羅哌卡因麻醉維持時(shí)間長(zhǎng)、不良反應(yīng)小的優(yōu)點(diǎn)，從而期望將利多卡因的心血管毒性作用減到最低，減少兩者單獨(dú)用藥的劑量，進(jìn)而獲得麻醉起效快、維持時(shí)間長(zhǎng)、不良反應(yīng)少的麻醉效果?；谝陨显O(shè)想，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了利多卡因復(fù)合羅哌卡因組方麻醉的有效性與安全性，為研發(fā)新的復(fù)方麻醉制劑提供循證參考。

1　資料與方法

1.1檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CJFD）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（均為1997年1月-2013年12月）、PubMed （1970年1月-2013年12月）、EBSCO（1986年1月-2013年12月）。語(yǔ)種限制為中文和英文。同時(shí)，追溯已獲文獻(xiàn)中的參考文獻(xiàn)，手工檢索學(xué)術(shù)會(huì)議論文集。中文檢索詞包括“利多卡因”“羅哌卡因”“復(fù)合”“聯(lián)合”；英文檢索詞包括“Lidocaine”“Ropivacaine”“Combination”“Anesthesia”。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)1）研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），包括采用盲法（雙盲、單盲）和非盲法的研究。2）研究對(duì)象：需要進(jìn)行手術(shù)局部麻醉的符合美國(guó)麻醉師協(xié)會(huì)（ASA）分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)的患者，年齡、性別不限。3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組患者給予利多卡因+羅哌卡因；對(duì)照組患者僅單用羅哌卡因或者利多卡因。兩組患者可同時(shí)接受相同劑量、療程的其他藥物治療，如術(shù)前使用鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、解痙藥物等。4）結(jié)局指標(biāo)：①起效時(shí)間。從局部麻醉藥注射完畢至患者神經(jīng)支配區(qū)皮膚針刺痛覺(jué)消失的時(shí)間為該神經(jīng)阻滯的起效時(shí)間。②維持時(shí)間。感覺(jué)神經(jīng)阻滯支配的區(qū)域感覺(jué)完全消失至患者首次感覺(jué)切口疼痛的時(shí)間為麻醉的維持時(shí)間。③不良反應(yīng)。麻醉不良反應(yīng)（并發(fā)癥）是指在實(shí)施麻醉技術(shù)操作和管理過(guò)程中，完全按操作規(guī)范工作，因患者自身的病理因素、麻醉方法和藥物的直接作用而產(chǎn)生某些疾病癥狀和綜合征。本次研究觀察的主要不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、低血壓、心動(dòng)過(guò)速、尿潴留、霍納綜合征等常見的麻醉不良反應(yīng)。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)1）半隨機(jī)或非RCT。2）兩組患者接受不同的輔助干預(yù)措施。3）原始數(shù)據(jù)記錄不完整。4）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

首先，提取納入研究的相關(guān)信息，包括第一作者、發(fā)表年份、用藥劑量、給藥途徑等，然后采用Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)［1］對(duì)其方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，然后再嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，并獲取全文，進(jìn)一步評(píng)估各項(xiàng)研究，最終確定是否納入此次Meta分析。Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)包括描述隨機(jī)方法、隨機(jī)分配方案隱藏、盲法、盲法方案、意向分析5個(gè)方面。針對(duì)每個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)分，總得分≥3分為高質(zhì)量文獻(xiàn)，＜3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，并繪制森林圖和倒漏斗圖［2］。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）或比值比（OR），計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）或標(biāo)準(zhǔn)差（MD），兩者均以95%置信區(qū)間（CI）表示。采用q檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量對(duì)各臨床研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性評(píng)價(jià)，若P＞0.05或I2＜25%，則差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。此外，采用敏感性分析檢測(cè)Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性，并用Begg秩相關(guān)法進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2　結(jié)果

2.1納入研究基本信息和質(zhì)量評(píng)價(jià)

按照前述方法進(jìn)行檢索，共檢索出1 704篇中、英文文獻(xiàn)，閱讀題目、摘要，初步篩選出91篇中文文獻(xiàn)，16篇英文文獻(xiàn)，再進(jìn)一步閱讀全文，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，并依照Cochrane提供的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分，最后納入30篇（項(xiàng)）RCT，合計(jì)2 442例患者，其中試驗(yàn)組（利多卡因+羅哌卡因）1 226例，利多卡因?qū)φ战M612例，羅哌卡因?qū)φ战M604例。各項(xiàng)納入研究的例數(shù)為15～160例，年齡16～70歲；利多卡因劑量為100～300 mg，羅哌卡因劑量為25～150 mg，麻醉方式包括硬膜外麻醉、骶管麻醉、腰叢-坐骨神經(jīng)聯(lián)合阻滯、臂叢肌間溝神經(jīng)阻滯、頸叢阻滯等［3-32］。按照J(rèn)adad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，納入的30項(xiàng)研究的質(zhì)量評(píng)分均為3分以上，其中3篇為5分［10，12，19］，12篇為4分［3，6，8-9，14，16-17，21，25，28，31-32］，其余為3分。

2.2Meta分析結(jié)果

根據(jù)干預(yù)措施不同，各指標(biāo)均分為兩個(gè)亞組討論。亞組1，試驗(yàn)組利多卡因+羅哌卡因vs.對(duì)照組利多卡因；亞組2，試驗(yàn)組利多卡因+羅哌卡因vs.對(duì)照組羅哌卡因。

2.2.1起效時(shí)間亞組1，10項(xiàng)RCT［3，7-8，12-13，16，18-20，31］報(bào)道了起效時(shí)間，其中試驗(yàn)組421例，對(duì)照組416例。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.001，I2=90%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，詳見圖1。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組平均起效時(shí)間為6.77 min，對(duì)照組為7.11 min，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-0.29，95%CI （-0.43，-0.16），P＜0.001］。亞組2，18項(xiàng)RCT［3，5，9-12，14-16，19-21，23-26，28，30］報(bào)道了起效時(shí)間，兩組例數(shù)均為612例。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.001，I2=96%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組平均起效時(shí)間為9.49 min，對(duì)照組為15.85 min，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-4.43，95% CI（-4.63，-4.22），P＜0.001］。

圖1　利多卡因復(fù)合羅哌卡因vs.利多卡因起效時(shí)間的Meta分析森林圖Fig 1　Forest plot of Meta-analysis of the onset time of lidocaine combined with ropivacaine vs.lidocaine

圖2　利多卡因復(fù)合羅哌卡因vs.羅哌卡因起效時(shí)間的Meta分析森林圖Fig 2　Forest plot of Meta-analysis of the onset time of lidocaine combined with ropivacaine vs.ropivacaine

2.2.2維持時(shí)間亞組1，7項(xiàng)研究［3，12-13，17，19-20，27］報(bào)道了維持時(shí)間，兩組例數(shù)均為203例。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.001，I2=83%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組平均維持時(shí)間為5.11 h，對(duì)照組為2.11 h，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=3.13，95%CI（3.02，3.25），P＜0.001］。亞組2，12項(xiàng)研究［3，10-12，15，19-20，24，26，28，30，32］報(bào)道了維持時(shí)間，兩組例數(shù)均為429例。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.001，I2=92%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組平均維持時(shí)間為4.84 h，對(duì)照組為6.79 h，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD= -0.61，95%CI（-0.71，-0.51），P＜0.001］。

圖3　利多卡因復(fù)合羅哌卡因vs.利多卡因維持時(shí)間的Meta分析森林圖Fig 3　Forest plot of Meta-analysis of the maintenance time of lidocaine combined with ropivacaine vs.lidocaine

圖4　利多卡因復(fù)合羅哌卡因vs.羅哌卡因維持時(shí)間的Meta分析森林圖Fig 4　Forest plot of Meta-analysis of the maintenance time of lidocaine combined with ropivacaine vs.ropivacaine

2.2.3不良反應(yīng)發(fā)生率亞組1，8項(xiàng)研究［3-4，8，16-18，20，29］報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率，其中試驗(yàn)組382例，對(duì)照組377例。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.001，I2=80%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率為28.6%，對(duì)照組為44.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=0.43，95% CI（0.31，0.62），P＜0.001］。亞組2，12項(xiàng)研究［3-6，9，11-12，14，16，20，22-23］報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率，兩組均337例。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.04，I2=46%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率為44.8%，對(duì)照組為48.1%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=0.82，95%CI（0.56，1.19），P=0.30］。

圖5　利多卡因復(fù)合羅哌卡因vs.利多卡因不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 5　Forest plot of Meta-analysis of the incidence of adverse reactions of lidocaine combined with ropivacaine vs.lidocaine

圖6　利多卡因復(fù)合羅哌卡因vs.羅哌卡因不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 6　Forest plot of Meta-analysis of the incidence of adverse reactions of lidocaine combined with ropivacaine vs.ropivacaine

2.3敏感性分析

對(duì)起效時(shí)間和維持時(shí)間，剔除未描述是否使用雙盲及未描述退出和失訪理由的文獻(xiàn)后，納入相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，詳見表1。由表1可知，排除文獻(xiàn)前后得出的結(jié)論一致，提示本研究結(jié)果穩(wěn)定。

表1　敏感性分析結(jié)果Tab 1　Sensitivity analysis results

2.4發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)

采用Stata軟件的Begg秩相關(guān)法對(duì)所有亞組進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)，詳見表2。

表2　發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)結(jié)果Tab 2　Publication bias evaluation results

3　討論

利多卡因和羅哌卡因均為酰胺類局部麻醉藥。利多卡因是臨床使用量最大、療效肯定、較為安全的一種局麻藥。其麻醉強(qiáng)度大，起效快，彌散廣，組織穿透力強(qiáng)，較適合做表面麻醉和神經(jīng)阻滯麻醉，但由于它能直接抑制房室傳導(dǎo)阻滯和心肌收縮，當(dāng)用藥過(guò)量時(shí)，對(duì)心血管毒性反應(yīng)較重。同時(shí)，利多卡因的變態(tài)反應(yīng)一旦發(fā)生，極易導(dǎo)致心血管功能紊亂，進(jìn)而誘發(fā)心臟停搏。羅哌卡因適用于局部浸潤(rùn)、神經(jīng)阻滯和硬膜外麻醉等，與布比卡因有類似的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理特性，具有作用時(shí)間長(zhǎng)、麻醉效果確切的特點(diǎn)；同時(shí)，其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心臟的毒性明顯低于布比卡因。

從兩種藥物的藥理學(xué)特點(diǎn)分析，將兩藥聯(lián)合應(yīng)用于麻醉，可發(fā)揮利多卡因起效快、彌散廣、穿透能力強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)以及羅哌卡因麻醉維持時(shí)間長(zhǎng)、不良反應(yīng)小的優(yōu)點(diǎn)，減少兩者單獨(dú)用藥的劑量，將利多卡因的心血管毒性作用降到最低，從而獲得起效快、麻醉維持時(shí)間長(zhǎng)、不良反應(yīng)少的麻醉效果。本次研究結(jié)果顯示，利多卡因復(fù)合羅哌卡因與單獨(dú)使用利多卡因或者羅哌卡因的起效時(shí)間、維持時(shí)間、不良反應(yīng)發(fā)生率（除外利多卡因+羅哌卡因組vs.羅哌卡因組）的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這也進(jìn)一步驗(yàn)證了上述理論依據(jù)，即利多卡因和羅哌卡因的組方在提高療效、降低不良反應(yīng)方面比單方具有優(yōu)勢(shì)，具備組方的前提條件，為開發(fā)該類復(fù)方制劑提供了循證藥學(xué)依據(jù)。

本次研究的局限性包括：（1）納入的研究多數(shù)為國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)，僅有2篇為外文文獻(xiàn)，且語(yǔ)種限制為中文和英文，樣本量較小，存在一定的發(fā)表性偏倚等缺陷；（2）部分文獻(xiàn)缺少對(duì)盲法、退出、失訪的具體描述，使得結(jié)論的論證強(qiáng)度受到一定程度的影響。

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（編輯：申琳琳）

Effectiveness and Safety of Combination Prescription of Lidocaine with Ropivacaine for Anesthesia：A Systematic Review

CHEN Jisheng1，2，KE Shaobing3（1.The First Affiliated Hospital of Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 510080，China；2.Dept.of Clinical Pharmacy and Pharmacy Administration，Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 510080，China；3.College of Pharmacy，Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 510080，China）

OBJECTIVE：To systematically review the effectiveness and safety of combination prescription of lidocaine with ropivacaine for anesthesia，and provide evidence-based reference for developing new compound preparation.METHODS：Retrieved from CJFD，Wanfang Database，VIP，PubMed and EBSCO，randomized controlled trials（RCT）about lidocaine combined with ropivacaine versus lidocaine alone or ropivacaine alone for anesthesia were collected.Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.0 software provided by the Cochrane Collaboration after data extracting and quality evaluating.RESULTS：Totally 30 RCT were included，involving 2 442 patients.Results of Meta-analysis showed，lidocaine+ropivacaine vs.lidocaine：onset time was 6.77 min vs.7.11 min［MD=-0.29，95%CI（-0.43，-0.16），P＜0.001］，maintenance time was 5.11 h vs.2.11 h［MD=3.13，95%CI （3.02，3.25），P＜0.001］and the incidence of adverse reactions was 28.6%vs.44.6% ［MD=0.43，95%CI（0.31，0.62），P＜0.001］；lidocaine+ropivacaine vs.ropivacaine：onset time was 9.49 min vs.15.85 min［MD=-4.43，95%CI（-4.63，-4.22），P＜0.001］；maintenance time was 4.84 h vs.6.79 h［MD=-0.61，95%CI（-0.71，-0.51），P＜0.001］；the incidence of adverse reactions was 44.8%vs.48.1%［MD=0.82，95%CI（0.56，1.19），P=0.30］.Sensitivity analysis showed that the results were in stability.CONCLUSIONS：Lidocaine combined with ropivacaine shows rapid onset and long duration in anesthesia，and it can reduce adverse reactions play their respective advantages.

Lidocaine；Ropivacaine；Systematic review；Meta-analysis

R982文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

1001-0408（2016）24-3389-04

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.24.24

＊主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)與藥事管理。電話：020-87622305。E-mail：cjslym@163.com

2015-09-21

2016-05-09）