晚期非小細(xì)胞肺癌患者XPD基因多態(tài)性與鉑類藥物化療臨床療效相關(guān)性的Meta分析Δ

滕　雪，關(guān)尚為，劉朦朦，劉　鐸，董　梅（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，哈爾濱　150086）

晚期非小細(xì)胞肺癌患者XPD基因多態(tài)性與鉑類藥物化療臨床療效相關(guān)性的Meta分析Δ

滕雪＊，關(guān)尚為，劉朦朦，劉鐸，董梅#（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，哈爾濱150086）

目的：系統(tǒng)評價晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者XPD Lys751Gln（A/C）和XPDAsp312Asn（G/A）多態(tài)性與以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療臨床療效的相關(guān)性，為臨床提供循證參考。方法：計算機(jī)檢索PubMed、Cochrane圖書館、EMBase、Medline、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫，收集有關(guān)NSCLC患者XPD Lys751Gln和XPD Asp312Asn多態(tài)性對以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療的有效性、臨床結(jié)局和不良反應(yīng)影響的研究，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入30項(xiàng)研究，合計5 028例患者?；驒z測結(jié)果發(fā)現(xiàn)，XPD Lys751Gln分為變異型基因組（Lys/Gln+Gln/Gln）和野生型基因組（Lys/Lys），XPD Asp312Asn分為變異型基因組（Asp/Asn+Asn/Asn）和野生型基因組（Asp/Asp）。Meta分析結(jié)果顯示，XPD Lys751Gln多態(tài)性中攜帶變異型基因組患者的無疾病進(jìn)展生存期（PFS）明顯低于攜帶野生型基因組的患者［MD=-1.12，95%CI（-1.73，-0.50），P＜0.001］，而化療有效性（TR）和總生存期（OS）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。XPD Asp312Asn多態(tài)性中攜帶變異型基因組患者的TR顯著低于攜帶野生型基因組的患者［OR=0.80，95%CI（0.68，0.96），P=0.02］，而PFS和OS比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。安全性方面，XPD Lys751Gln多態(tài)性中攜帶變異型基因組患者的Ⅲ～Ⅳ級胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于攜帶野生型基因組的患者［OR= 0.43，95%CI（0.20，0.94），P=0.03），而Ⅲ～Ⅳ級血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：XPD Lys751Gln多態(tài)性與晚期NSCLC患者以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療的PFS和Ⅲ～Ⅳ級胃腸道不良反應(yīng)有關(guān)，而XPDAsp312Asn多態(tài)性與以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療的有效性有關(guān)，兩個位點(diǎn)均可作為預(yù)測NSCLC患者采用以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療治療效果的考察靶點(diǎn)。

XPD基因多態(tài)性；晚期非小細(xì)胞肺癌；鉑類藥物；臨床療效

肺癌是惡性腫瘤中發(fā)病率和死亡率居首位的癌癥，而非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌總數(shù)的近80%，由于多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已進(jìn)入疾病中晚期，臨床手術(shù)切除率較低，因此化療是NSCLC的主要治療方法，其中以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案是目前治療晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)方案。鉑類藥物在NSCLC化療中發(fā)揮著極其重要的作用，近年來關(guān)于鉑類藥物與個體基因多態(tài)性的研究越來越受到重視。

鉑類藥物為細(xì)胞周期非特異性藥物，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)與DNA結(jié)合形成Pt-DNA加合物，導(dǎo)致DNA鏈間或鏈內(nèi)交聯(lián)，引起DNA復(fù)制障礙，從而抑制腫瘤細(xì)胞分裂進(jìn)而殺滅腫瘤細(xì)胞。核苷酸切除修復(fù)系統(tǒng)（NER）可以修復(fù)鉑類藥物引起的DNA損傷，著色性干皮病基因D（Xeroderma pigmentosum group D，XPD）是NER通路中的重要基因，該基因中715、312位密碼子的突變頻率較高。有報道顯示，XPD751基因變異頻率約42%，XPD312基因在白種人群中的突變頻率為33%～38%，而黃種人群僅為6%［1］。流行病學(xué)研究顯示，XPD基因751、312兩個位點(diǎn)多態(tài)性是肺癌風(fēng)險因素之一，在中國人群中攜帶變異型基因751Lys/Gln和751Gln/Gln個體患肺癌的風(fēng)險是攜帶野生型基因751Lys/Lys者的2倍，其他大樣本調(diào)查結(jié)果也發(fā)現(xiàn)攜帶野生型基因312Asn/Asn與肺癌高發(fā)風(fēng)險相關(guān)［2］，同時多項(xiàng)研究結(jié)果也提示該基因突變使患者對鉑類藥物的敏感性和毒副作用存在較大差異［3］。因此，對XPD751和312位點(diǎn)突變情況進(jìn)行檢測，對肺癌發(fā)生和治療均具有重要意義。本研究通過Meta分析的方法，系統(tǒng)評價XPD751和312這兩個基因位點(diǎn)多態(tài)性與以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療有效性、臨床結(jié)局指標(biāo)及不良反應(yīng)關(guān)系的相關(guān)性，以期為臨床藥物的選擇和個體化治療的實(shí)施提供循證參考。

1　資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型納入國內(nèi)外公開發(fā)表的考察XPD Lys751Gln（A/C）和XPD Asp312Asn（G/A）基因多態(tài)性與NSCLC患者以鉑類為基礎(chǔ)化療的有效性、臨床結(jié)局指標(biāo)和不良反應(yīng)關(guān)系的研究，語種限定為中文和英文。

1.1.2研究對象經(jīng)病理組織學(xué)診斷為NSCLC且腫瘤分期為Ⅲ～Ⅳ級的患者，性別和年齡不限。

1.1.3干預(yù)措施患者給予以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療方案?；驒z測結(jié)果發(fā)現(xiàn)，XPD Lys751Gln分為變異型基因（Lys/Gln+Gln/Gln）和野生型基因（Lys/Lys），XPD Asp312Asn分為變異型基因（Asp/Asn+Asn/Asn）和野生型基因（Asp/Asp）。

1.1.4結(jié)局指標(biāo)依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）標(biāo)準(zhǔn)或?qū)嶓w瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）判定化療療效，包括有效率（TR）、無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）、藥品不良反應(yīng)發(fā)生率。TR=［部分緩解（PR）例數(shù)+完全緩解（CR）例數(shù)］/總例數(shù)×100%。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn)①重復(fù)發(fā)表的研究；②動物實(shí)驗(yàn)或肺癌細(xì)胞株的研究；③報告數(shù)據(jù)不全或未能提供相關(guān)結(jié)局指標(biāo)，不能用于系統(tǒng)評價的研究；④病例診斷包含小細(xì)胞肺癌的研究；⑤未提供充分原始數(shù)據(jù)且向原作者索取數(shù)據(jù)無果的研究；⑥摘要或綜述類文章；⑦僅提供多個基因同時突變時結(jié)果的研究。

1.2檢索策略

計算機(jī)檢索PubMed、Cochrane圖書館、EMBase、Medline、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時限均從各數(shù)據(jù)庫建庫起至2015年11月。中文檢索詞包括“XPD”“核苷酸切除修復(fù)基因”“ERCC2”“基因多態(tài)性”“鉑類敏感性”“NSCLC”“非小細(xì)胞肺癌”；英文檢索詞包括“XPD”“Nucleotide excision repair”“ERCC2”“SNP”“Polymorphism”“NSCLC”“Gene”“Genetic”“Variant”。

1.3資料提取和質(zhì)量評價

1.3.1資料提取首先，對文獻(xiàn)的題目和摘要進(jìn)行初篩，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；之后，逐篇閱讀待選文獻(xiàn)的全文，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終確定納入研究。制作文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取表格，對文獻(xiàn)所示信息進(jìn)行采集。

1.3.2質(zhì)量評價采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0中非隨機(jī)系統(tǒng)評價中隊(duì)列研究Newcastle-ottawa scale（NOS）文獻(xiàn)質(zhì)量評估計分法對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，主要包括3個方面：研究對象的選擇（4個條目，4分）、組間可比性（1個條目，2分）和結(jié)果測量（3個條目，3分），共計9分，總分0～5分為一級別研究，6～9分為二級別研究［4］。由兩位評價者獨(dú)立進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，如有分歧根據(jù)第三方意見達(dá)成一致。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。TR和不良反應(yīng)發(fā)生率采用比值比（OR）作為檢驗(yàn)統(tǒng)計量，PFS和OS采用均數(shù)差（MD）作為檢驗(yàn)統(tǒng)計量，區(qū)間估計均采用95%置信區(qū)間（CI）表示。采用χ2檢驗(yàn)對研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)定為α=0.05；同時，采用I2對異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，其顯著性水平設(shè)定為50%。如果各研究結(jié)果間無異質(zhì)性（P≥0.05且I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。同時，對各結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。

2　結(jié)果

2.1納入研究基本信息與方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

按照相應(yīng)檢索式進(jìn)行檢索，初步檢出文獻(xiàn)526篇，通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要，排除非臨床研究和重復(fù)發(fā)表的文章437篇，閱讀全文后剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)59篇，最終納入30篇（項(xiàng)）研究［5-34］，合計5 028例患者。

納入的30項(xiàng)研究均為隊(duì)列研究，發(fā)表年份為2003-2014年，研究來源為中國18項(xiàng)［5-6，8-11，14，16-19，21-22，25-27，30-31］，西班牙6項(xiàng)［7，12，20，28，32-33］，意大利2項(xiàng)［15，24］，荷蘭［13］、希臘［23］、英國［29］、韓國［34］各1項(xiàng)。納入研究中患者腫瘤分期均為Ⅲ～Ⅳ期，所用化療方案均為含鉑類藥物的聯(lián)合化療方案。各項(xiàng)研究納入患者例數(shù)為33～496例。28項(xiàng)研究報道了Lys751Gln多態(tài)性與相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的關(guān)系［5-26，28-30，32-34］，19項(xiàng)研究報道了Asp312Asn多態(tài)性與療效相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系。各項(xiàng)研究根據(jù)NOS法質(zhì)量評分均≥6分，為二級別研究。各項(xiàng)研究扣分的主要原因?yàn)檠芯课纯刂破渌幕祀s因素、隨訪時間不夠長或未描述隨訪的完整性。

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1TR25項(xiàng)研究報道了XPD Lys751Gln基因多態(tài)性對晚期NSCLC患者以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療TR的影響［5-7，9-17，19-26，29-30，32-34］，各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.001，I2=55%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析，詳見圖1。Meta分析結(jié)果顯示，攜帶XPD Lys751Gln變異型基因組與野生型基因組患者的TR比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義［OR=1.06，95%CI（0.82，1.37），P= 0.66］。

18項(xiàng)研究報道了XPD Asp312Asn基因多態(tài)性對晚期NSCLC患者以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療TR的影響［5-7，9-13，19-20，23-24，27，29，31-34］，各研究間無異質(zhì)性（P=0.05，I2=38%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，攜帶XPD Asp312Asn變異型基因組患者的TR顯著低于攜帶野生型基因組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［OR=0.80，95%CI（0.68，0.96），P=0.02］。

2.2.2OS和PFSOS和PFS的Meta分析結(jié)果見表1。由表1可知，對于XPD Lys751Gln，攜帶變異型基因組患者的OS與野生型基因組患者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而其PFS顯著低于野生型基因組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對于XPD Asp312Asn，攜帶變異型基因組患者與野生型基因組患者的OS和PFS比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1　XPD Lys751Gln基因多態(tài)性對以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療TR影響的Meta分析森林圖Fig 1　Forest plot of Meta-analysis of TR of XPD Lys751Gln gene polymorphism on chemotherapy effectiveness of platinum-based chemotherapies

圖2　XPD Asp312Asn基因多態(tài)性對以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療TR影響的Meta分析森林圖Fig 2　Forest plot of Meta-analysis of TR of XPD Asp312Asn gene polymorphism on chemotherapy effectiveness of platinum-based chemotherapies

表1　OS和PFS的Meta分析結(jié)果Tab 1　The results of Meta-analysis on OS and PFS

2.2.3不良反應(yīng)發(fā)生率4項(xiàng)研究報道了XPD Lys751Gln基因多態(tài)性對晚期NSCLC患者以鉑類藥物為基礎(chǔ)化療后發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的影響［8，15，24-25］，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.12，I2=48%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，攜帶XPD Lys751Gln變異型基因組與野生型基因組患者Ⅲ～Ⅳ級血液系統(tǒng)ADR發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［OR=1.04，95%CI（0.66，1.66），P= 0.86］。

3項(xiàng)研究報道了XPD Lys751Gln基因多態(tài)性對晚期NSCLC患者以鉑類藥物為基礎(chǔ)化療后發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級胃腸道不良反應(yīng)的影響［8，15，25］，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.46，I2= 0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，攜帶XPD Lys751Gln野生型基因組患者Ⅲ～Ⅳ組胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較變異型基因組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［OR=0.43，95%CI（0.20，0.94），P=0.03］。

圖3　XPD Lys751Gln基因多態(tài)性對以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療產(chǎn)生Ⅲ～Ⅳ級血液系統(tǒng)ADR的Meta分析森林圖Fig 3　Forest plot of Meta-analysis of the effect of XPD Lys751Gln gene polymorphism onⅢ-Ⅳlevel blood systemADR of platinum-based chemotherapies

圖4　XPD Lys751Gln基因多態(tài)性對以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療產(chǎn)生Ⅲ～Ⅳ級胃腸道系統(tǒng)ADR的Meta分析森林圖Fig 4　Forest plot of Meta-analysis of the effect of XPD Lys751Gln gene polymorphism onⅢ-Ⅳlevel gastrointestinal system ADR of platinum-based chemotherapies

2.3發(fā)表偏倚分析

本研究采用倒漏斗圖判斷發(fā)表偏倚，選取TR、OS、PFS、ADR為指標(biāo)，以各效應(yīng)量的標(biāo)準(zhǔn)誤（SE）作為縱坐標(biāo)、OR或MD作為橫坐標(biāo)，繪制倒漏斗圖（省略）。結(jié)果顯示，XPD Asp312Asn基因多態(tài)性對患者OS和PFS影響的倒漏斗圖對稱性較好，提示發(fā)表偏倚不明顯；對TR影響的倒漏斗圖出現(xiàn)不對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較大。XPD Lys751Gln基因多態(tài)性對患者OS和PFS影響的倒漏斗圖對稱性較好，提示發(fā)表偏倚不明顯；對TR和ADR影響的倒漏斗圖出現(xiàn)不對稱性，提示存在發(fā)表偏倚可能性大。

2.4敏感性分析

對所有納入研究采取逐一排除的方法進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示納入的任意一項(xiàng)研究被排除后，其OR和MD值與總值相近，說明不存在需要剔除的強(qiáng)影響研究，本研究結(jié)果穩(wěn)定性較好。

3　討論

DNA修復(fù)系統(tǒng)是人體的主要防御屏障，NER是最重要的DNA修復(fù)途徑，化療藥物造成的DNA損傷可通過NER途徑修復(fù)。XPD基因作為DNA解旋酶參與多種因素導(dǎo)致的DNA損傷修復(fù)。有研究表明［3］，DNA修復(fù)基因單核苷酸變異導(dǎo)致的DNA修復(fù)能力差異是不同個體對藥物敏感性差異的重要原因，另外DNA損傷修復(fù)能力的增強(qiáng)也是鉑類藥物耐藥性的重要機(jī)制之一［3］。

NSCLC臨床實(shí)踐指南（NCCN Guidelines）指出［35］，對于晚期NSCLC以鉑類藥物為基礎(chǔ)聯(lián)合紫杉醇、吉西他濱、長春瑞濱等組成的聯(lián)合方案是目前化學(xué)治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，且各類含鉑類化療方案在臨床療效上沒有顯著區(qū)別［35］，因此本研究納入了所有含有鉑類的化療方案，并排除了不同方案對臨床療效的影響。本次Meta分析結(jié)果提示，在以鉑類藥物為基礎(chǔ)化療的晚期NSCLC患者中，XPD Lys751Lys變異型基因組患者的TR、OS和Ⅲ～Ⅳ級血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率與野生型基因組相當(dāng)，但攜帶野生型基因組患者的PFS較高，且Ⅲ～Ⅳ級胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較低，提示攜帶野生型基因組患者應(yīng)用鉑類藥物化療可能長期收益較好。此外，XPD Asp312Asn變異型基因組患者TR明顯低于野生型基因組患者，但在PFS、OS指標(biāo)上變異型與野生型無差異，提示野生型基因組患者對鉑類短期療效更加顯著。由于僅有1項(xiàng)研究［28］提供XPD Asp312Asn基因多態(tài)性與血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，且差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義，故本文未對該基因與不良反應(yīng)的相關(guān)性進(jìn)行分析。

本研究中，XPD Lys751Gln位點(diǎn)多態(tài)性對TR影響的異質(zhì)性稍高，排除由于個別研究造成的異質(zhì)性偏大，考慮可能與研究提供的樣本量、文獻(xiàn)發(fā)表的時間、腫瘤分期、患者年齡和性別等因素有關(guān)，但由于原始數(shù)據(jù)中未提供具體的相關(guān)數(shù)據(jù)，因此無法進(jìn)行亞組分析。對于異質(zhì)性較大的結(jié)果仍需臨床繼續(xù)進(jìn)行該類觀察性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

已有循證證據(jù)表明，NSCLC患者XPD Lys751Gln多態(tài)性與鉑類藥物化療敏感性無關(guān)［36］，本文納入了新發(fā)表的臨床研究后仍得到同樣結(jié)果，但不同的是本文結(jié)果提示XPD Lys751Gln基因多態(tài)性可能會影響患者PFS，此外本文還首次評價了該基因多態(tài)性與化療不良反應(yīng)的關(guān)系。目前，尚無循證數(shù)據(jù)對XPD Asp312Asn基因多態(tài)性與NSCLC患者鉑類藥物化療獲益進(jìn)行分析，本文發(fā)現(xiàn)攜帶XPD Asp312Asn變異型基因組的患者對鉑類藥物的TR低于攜帶野生型基因組的患者，提示臨床進(jìn)行XPD Asp312Asn多態(tài)性的檢測可能會有助于預(yù)測晚期NSCLC患者應(yīng)用鉑類藥物進(jìn)行化療的TR。

本次Meta分析結(jié)果仍存在一定局限性，包括：（1）本次系統(tǒng)評價存在語言偏倚，檢索語種限定為中文和英文，排除了其他語種，可能影響Meta分析結(jié)果；（2）本次系統(tǒng)評價未區(qū)分腫瘤分期、患者年齡、人種等對化療有效性及預(yù)后的影響，可能丟失重要數(shù)據(jù)；（3）納入研究化療方案為聯(lián)合鉑類藥物化療的所有方案，不同的鉑類聯(lián)合方案差異可能會影響Meta分析結(jié)果；（4）部分研究納入例數(shù)較少，仍需大樣本研究進(jìn)一步明確結(jié)果。

綜上所述，對于晚期NSCLC患者，XPD Lys751Gln多態(tài)性與患者應(yīng)用以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療后的PFS和嚴(yán)重胃腸道不良反應(yīng)有關(guān)，與化療有效性、OS及嚴(yán)重血液系統(tǒng)不良反應(yīng)無相關(guān)性；XPD Asp312Asn多態(tài)性與以鉑類藥物為基礎(chǔ)化療的有效性有關(guān)，與患者PFS和OS無相關(guān)性。因此，XPD Lys751Gln和XPD Asp312Asn基因多態(tài)性可推薦作為預(yù)測和判斷晚期NSCLC患者PFS或治療有效性的檢測指標(biāo)。但是，由于本系統(tǒng)評價存在的局限性，此結(jié)論有必要進(jìn)行更多大樣本、前瞻性的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（編輯：申琳琳）

Correlation of Clinical Efficacy of XPD Gene Polymorphisms and Platinum-based Chemotherapy in Advanced Non-small Cell Lung Cancer：A Meta-analysis

TENG Xue，GUAN Shangwei，LIU Mengmeng，LIU Duo，DONG Mei（Dept.of Pharmacy，Affiliated Cancer Hospital，Harbin Medical University，Harbin 150086，China）

OBJECTIVE：To systematically review the relationship of clinical efficacy between XPD Lys751Gln（A/C），XPD Asp312Asn（G/A）and platinum-based chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer（NSCLC），and provide evidence-based reference for clinical treatment.METHODS：Retrieved from PubMed，Cochrane Library，EMBase，Medline，CJFD，VIP database and WanFang database，studies about the effects of XPD Lys751Gln and XPD Asp312Asn polymorphism on effectiveness，clinical outcomes and adverse drug reaction of platinum-based chemotherapy in advanced NSCLC patients were collected，and Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software.RESULTS：Totally 30 studies were included，involving 5 028 patients.Genetic testing showed that XPD Lys751Gln divided into mutant gene（Lys/Gln+Gln/Gln）and wild-type gene（Lys/Lys），while XPD Asp312Asn divided into mutant gene（Asp/Asn+Asn/Asn）and wild-type gene（Asp/Asp）.Results of Meta-analysis showed，the progression-free survival（PFS）of Lys/Gln+Gln/Gln patients with platinum in XPD Lys751Gln polymorphism was obviously lower than Lys/Lys patients［OR=-1.12，95%CI（-1.73，-0.50），P＜0.001］，while there was no significant difference in the chemotherapy effectiveness and total survival period.The effective rate of Asp/Asn+Asn/Asn patients for platinum in XPD Asp312Asn polymorphism was lower than Asp/Asp patients［OR=0.80，95%CI（0.68，0.96），P=0.02］，while there was no significant difference in the total survival period and PFS.Meanwhile，the incidence ofⅢ-Ⅳlevel gastrointestinal adverse reactions of Lys/Gln+Gln/Gln with platinum in XPD Lys751Gln polymorphism was higher than Lys/Lys patients［OR=0.43，95%CI （0.20，0.94），P=0.03］，and there was no significant difference inⅢ-Ⅳ level blood system adverse reactions.CONCLUSIONS：XPD Lys751Gln polymorphism may be associated with PFS andⅢ-Ⅳ level gastrointestinal adverse reactions for advanced NSCLC patients with platinum-based chemotherapy，while XPD Asp312Asn polymorphism may have effect on platinum-based chemotherapy，both of them may be as estimate the chemotherapy effect and prognosis detection index of platinum-based chemotherapy.

XPD gene polymorphism；Advanced non-small cell lung cancer；Platinum；Clinical efficacy

R734.2文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

1001-0408（2016）24-3380-05

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.24.22

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院海燕基金青年資助項(xiàng)目（No.JJQN2014-04）

＊藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0451-86298563。E-mail：tengxiaoxue@163.com

主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。電話：0451-86298880。E-mail：mdhappy2006@hotmail.com

2016-01-23

2016-06-30）