血管內(nèi)皮生長因子抑制劑治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變有效性和安全性的Meta分析Δ

胡志強(qiáng)，張伶俐，李佳蓮，張祚潔，曾力楠，石　晶，全淑燕（1.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，成都　610041；2.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部，成都　610041；3.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院循證藥學(xué)中心，成都610041；4.出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點實驗室，成都　610041；.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院兒科教研室，成都　610041）

·循證藥學(xué)·

血管內(nèi)皮生長因子抑制劑治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變有效性和安全性的Meta分析Δ

胡志強(qiáng)1，2，3，4＊，張伶俐1，2，3，4#，李佳蓮1，2，3，4，張祚潔1，2，3，4，曾力楠2，3，4，石晶5，全淑燕1，2，3，4（1.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，成都610041；2.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部，成都610041；3.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院循證藥學(xué)中心，成都610041；4.出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點實驗室，成都610041；5.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院兒科教研室，成都610041）

目的：系統(tǒng)評價血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（ROP）的有效性和安全性，為臨床提供循證參考。方法：計算機(jī)檢索PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫，收集VEGF抑制劑（試驗組）對比激光光凝治療（對照組）治療ROP的隨機(jī)對照試驗（RCT），對符合標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)行資料提取，并用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0進(jìn)行質(zhì)量評價后，采用Rev Man 5.1統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入5項RCT，合計381例患兒，754只眼睛。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患兒ROP復(fù)發(fā)率［RR=0.23，95%CI（0.13，0.42），P＜0.001］、視網(wǎng)膜脫離率［RR=0.27，95%CI（0.14，0.51），P＜0.001］、附加病變消退時間［MD=-1.31，95%CI（-1.47，-1.14），P＜0.001］均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；兩組患兒屈光不正、不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：玻璃體腔注射VEGF抑制劑治療ROP療效優(yōu)于激光光凝治療，但其最佳給藥劑量、安全性尚待大樣本、設(shè)計良好的RCT進(jìn)一步驗證。

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變；血管內(nèi)皮生長因子抑制劑；Meta分析

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（Retinopathy of prematurity，ROP）是早產(chǎn)兒未完全血管化的視網(wǎng)膜出現(xiàn)新生血管和纖維增生所導(dǎo)致的病變，低體質(zhì)量和早產(chǎn)是ROP發(fā)病的重要因素［1］。根據(jù)ROP國際分類法（ICROP）［2］，按區(qū)域定位分為Ⅰ區(qū)、Ⅱ區(qū)、Ⅲ區(qū)；按時鐘鐘點記錄病變范圍分為1～12時方向；按疾病嚴(yán)重程度分為1～5期。若出現(xiàn)后極部視網(wǎng)膜血管怒張、扭曲，稱附加病變，則以“+”表示，附加病變是ROP活動期指征，一旦出現(xiàn)常提示預(yù)后不良。激光光凝治療為目前指南推薦的一線治療方案［2］。但激光光凝治療可能破壞周邊視網(wǎng)膜，引起視功能不良，且其操作復(fù)雜，需昂貴的設(shè)備和全身麻醉，增加了治療風(fēng)險，故臨床需更簡單方便、安全有效的干預(yù)。近年來，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑成為治療ROP的新方向，但缺乏系統(tǒng)評價評估其治療ROP的療效。因此，本研究采用Meta分析的方法，系統(tǒng)評價了VEGF抑制劑治療ROP的有效性和安全性，以期為臨床提供循證參考。

1　資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗（RCT），語種限定為中文和英文。

1.1.2研究對象參照ICROP標(biāo)準(zhǔn)［2］，納入任何分期的ROP患兒。年齡與性別均不限。

1.1.3干預(yù)措施試驗組患兒給予VEGF抑制劑，包括貝伐單抗和哌加他尼鈉，玻璃體腔注射，可聯(lián)合激光光凝治療；對照組患兒給予激光光凝治療。兩組療程均不限。

1.1.4結(jié)局指標(biāo)①ROP復(fù)發(fā)率；②視網(wǎng)膜脫離率，視網(wǎng)膜脫離屬進(jìn)展為4期、5期的ROP；③附加病變消退時間；④屈光不正情況；⑤不良反應(yīng)。其中，主要結(jié)局指標(biāo)為①②，次要結(jié)局指標(biāo)為③④⑤。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn)①未提供相關(guān)結(jié)局指標(biāo)；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③基礎(chǔ)研究或動物實驗。

1.2檢索策略

計算機(jī)檢索PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時限均從各數(shù)據(jù)庫建庫起至2015年4月27日。中文檢索詞包括“早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病”“ROP”“隨機(jī)對照試驗”“隨機(jī)”“對照”“安慰劑”；英文檢索詞包括：“Retinopathy of prematurity”“ROP”“Retrolental fibroplasias”“Randomized controlledtrial”“Controlledclinicaltrial”“Randomized”“Placebo”。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫作適當(dāng)調(diào)整。

1.3資料提取

兩位研究者獨立閱讀文獻(xiàn)，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，以確定是否納入。并采用預(yù)先制定的資料提取表提取數(shù)據(jù)，包括作者、發(fā)表年份、國家、研究對象（出生體質(zhì)量、胎齡）、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)。如遇分歧則由第三方裁定。

1.4質(zhì)量評價

由兩位評價者采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0偏倚風(fēng)險評估工具進(jìn)行方法學(xué)評價，如遇分歧則由第三方裁定。評價標(biāo)準(zhǔn)包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、對受試者與實施者以及研究結(jié)果測量者施盲、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報道結(jié)果和其他偏倚。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

采用Rev man 5.1統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計量資料采用均數(shù)差（MD），二分類變量采用相對危險度（RR），區(qū)間估計采用95%置信區(qū)間（CI）。采用χ2檢驗進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性檢驗，若各研究間無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.1且I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。當(dāng)納入文獻(xiàn)量超過10篇時采用漏斗圖評價發(fā)表偏倚。

2　結(jié)果

2.1納入研究基本信息

按照相應(yīng)檢索式進(jìn)行檢索，共檢索文獻(xiàn)2 742篇，閱讀題目、摘要后剔除重復(fù)和不合格文獻(xiàn)2 715篇，進(jìn)一步閱讀全文后排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)20篇，最終納入5篇（項）RCT［3-7］，合計381例患兒，754只眼睛?；純禾g≤32周，體質(zhì)量在773～1 500 g之間，疾病位于Ⅰ區(qū)或Ⅱ區(qū)，處于3期或3+期，隨訪時間8～30個月。

2.2方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

所有研究均提及了“隨機(jī)”［3-7］，其中3項研究報道隨機(jī)序列產(chǎn)生方法［3-5］，2項研究使用了分配隱藏［6-7］；所有研究均無法對受試者與實施者、研究結(jié)果測量者施盲［3-7］；所有研究均對結(jié)果數(shù)據(jù)的報道完整，均報道描述了缺失結(jié)果數(shù)據(jù)或缺失原因［3-7］；所有研究均不存在選擇性報道研究結(jié)果［3-7］。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1ROP復(fù)發(fā)率2項研究（219例患兒，438只眼睛）報道了ROP復(fù)發(fā)率［3，7］，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.53，I2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析，詳見圖1。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患兒ROP復(fù)發(fā)率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR=0.23，95%CI（0.13，0.42），P＜0.001］。

圖1　兩組患兒ROP復(fù)發(fā)率的Meta分析森林圖Fig 1　Forest plot of Meta-analysis ofrecurrence rate ROP in 2 groups

2.3.2視網(wǎng)膜脫離率3項研究（107例患兒，213只眼睛）報道了視網(wǎng)膜脫離率［5-7］，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.93，I2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患兒視網(wǎng)膜脫離率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR=0.27，95%CI（0.14，0.51），P＜0.001］。

圖2　兩組患兒視網(wǎng)膜脫離率的Meta分析森林圖Fig 2　Forest plot of Meta-analysis ofincidenceofretinaldetachment in 2 groups

2.3.3附加病變消退時間2項研究（95例患兒，190只眼睛）報道了附加病變消退時間［6-7］，各研究無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P= 0.42，I2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患兒附加病變的消退時間顯著短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=-1.31，95%CI（-1.47，-1.14），P＜0.001］。

圖3　兩組患兒附加病變消退時間的Meta分析森林圖Fig 3　Forest plot of Meta-analysis ofresolution time of plus signs in 2 groups

2.4屈光不正情況

僅1項研究（131例患兒，255只眼睛）報道了屈光不正發(fā)生情況［4］。該研究結(jié)果顯示，試驗組ROP患兒近視屈光度顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。

2.5不良反應(yīng)

1項研究（12例患兒，23只眼睛）報道了不良反應(yīng)［5］，經(jīng)熒光素眼底血管造影發(fā)現(xiàn)，試驗組患兒出現(xiàn)外周、后極部血管異常眼睛11只（91.6%），對照組發(fā)現(xiàn)異常眼睛4只（36.4%），兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.22）。

3　討論

VEGF在ROP發(fā)病過程中起著重要作用，VEGF水平過高是導(dǎo)致病理性新生血管生成的主要因素，VEGF抑制劑可通過降低VEGF水平，直接阻斷ROP發(fā)病過程［8］。值得注意的是，VEGF抑制劑不僅參與血管形成，還具有保護(hù)神經(jīng)活性、調(diào)節(jié)血管、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞等作用，但在抑制VEGF水平的同時，也可能帶來安全隱患。盡管VEGF治療采用玻璃體腔內(nèi)注射的方式給藥，但藥物仍可能進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)而作用于全身。已有相關(guān)研究報道，成人玻璃體腔內(nèi)注射VEGF抑制劑，可增加腦血管事件、心肌梗死、高血壓等全身不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。動物研究提示，玻璃體腔內(nèi)注射VEGF抑制劑，進(jìn)入血液循環(huán)達(dá)峰時間約為1周，而半衰期長達(dá)8周，且持續(xù)作用時間長，早產(chǎn)兒由于血腦屏障發(fā)育不完善，潛在安全性風(fēng)險值得重視［9］。

本研究共納入5項RCT，合計381例患兒，754只眼睛。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患兒ROP復(fù)發(fā)率、視網(wǎng)膜脫離率、附加病變消退時間均顯著性低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。納入的研究VEGF抑制劑均為玻璃體腔注射給藥，給藥快速，操作簡單快捷，無需昂貴的設(shè)備和全身麻醉。但納入研究貝伐單抗給藥劑量不同，最佳劑量尚待后續(xù)研究證實。安全性方面，納入研究報道安全性信息不足，僅1項研究報道可出現(xiàn)外周、后極部血管異常，但兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究的局限性包括：（1）納入RCT樣本量較小，因均無法對受試者與實施者、研究結(jié)果測量者施盲，VEGF抑制劑治療的安全性尚不足以證實；（2）納入研究文種僅限中文和英文，可能出現(xiàn)偏倚。提示后續(xù)研究應(yīng)探索VEGF抑制劑治療的最佳劑量，并延長隨訪時間以證實長期有效性；尚需多中心、大樣本、設(shè)計良好的研究進(jìn)一步評估VEGF抑制劑的安全性。

綜上所述，玻璃體腔注射VEGF抑制劑藥物較激光光凝治療ROP有效，但因其最佳給藥劑量、安全性尚待大樣本、設(shè)計良好的研究進(jìn)一步評估，尚不能完全替代目前指南推薦的激光光凝治療。

［1］Lad EM，Hernandez-Boussard T，Morton JM，et al.Incidence of retinopathy of prematurity in the United States：1997 through 2005［J］.Am J Ophthalmol，2009，148 （3）：451.

［2］International Committee for the Classification of Retinopathy of Prematurity.The international classification of retinopathy of prematurity revisited［J］.Arch Ophthalmol，2005，123（7）：991.

［3］Mintz-Hittner HA，Kennedy KA，Chuang AZ.Efficacy of intravitreal bevacizumab for stage 3+retinopathy of prematurity［J］.N Engl J Med，2011，104（7）：197.

［4］Geloneck MM，Chuang AZ，Clark WL，et al.Refractive outcomes following bevacizumab monotherapy compared with conventional laser treatment：a randomized clinical trial［J］.Jama Ophthalmol，2014，132（2）：145.

［5］Lepore D，Quinn GE，Molle F，et al.Intravitreal bevacizumab versus laser treatment in type 1 retinopathy of prematurity：report on fluorescein angiographic findings［J］/Ophthalmology，2014，121（11）：2 212.

［6］尹虹，黎曉新，梁建宏.激光光凝及抗血管內(nèi)皮生長因子單克隆抗體bevacizumab玻璃體腔注射治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的療效觀察［J］.中華眼底病雜志，2012，28（1）：15.

［7］Autrata R，Krejcírová I，Senková K，et al.Intravitreal pegaptanib combined with diode laser therapy for stage 3+retinopathy of prematurity in zone I and posterior zoneⅡ［J］.Eur J Ophthalmol，2012，22（5）：687.

［8］Lorenz B，Stieger K.Retinopathy of prematurity：recent developments in diagnosis and treatment［J］.Expert Rev Ophthalmol，2015，10（2）：167.

［9］Saint-Geniez M，Maharaj ASR，Walshe TE，et al.Endogenous VEGF is required for visual function：evidence for a survival role on Muller cells and photoreceptors［J］.PloS One，2008，3（11）：e3 554.

（編輯：劉明偉）

Meta-analysis of the Efficacy and Safety of Anti-vascular Endothelial Growth Factor Inhibitor in the Treatment of Retinopathy of Prematurity

HU Zhiqiang1，2，3，4，ZHANG Lingli1，2，3，4，LI Jialian1，2，3，4，ZHANG Zuojie1，2，3，4，ZENG Li’nan2，3，4，SHI Jing5，QUAN Shuyan1，2，3，4（1.West China School of Pharmacy，Sichuan University，Chengdu 610041，China；2.Dept.of Pharmacy，West China Second University Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，China；3.Evidence-Based Pharmacy Center，West China Second University Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，China；4.Key Laboratory of Birth Defects and Related Diseases of Women and Children，Ministry of Education，Chengdu 610041，China；5.Dept.of Pediatric Teaching and Research Office，West China Second University Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，China）

OBJECTIVE：To systematically review the efficacy and safety of anti-vascular endothelial growth factor（VEGF）inhibitors in the treatment of retinopathy of prematurity（ROP），and provide evidence-based reference for clinic.METHODS：Retrieved from PubMed，EMBase，Cochrane Library，CJFD，VIP，CBM and Wangfang Database，randomized controlled trials （RCT）about VEGF inhibitors（test group）versus laser photocoagulation treatment（control group）in the treatment of ROP were collected.Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.1 software after data extraction and quality evaluation by Cochrane reviewers manual 5.1.0.RESULTS：Totally 5 RCTs were included，involving 381 infants and 754 eyes.Results of Meta-analysis showed that the recurrence rate of ROP［RR=0.23，95%CI（0.13，0.42），P＜0.001］，retinal detachment incidence［RR=0.27，95% CI（0.14，0.51），P＜0.001］andresolution of plus signs［MD=-1.31，95%CI（-1.47，-1.14），P＜0.001］in test group were significantly lower than control group，the differences were statistically significant；and there was no significant difference in the refractive errors and the incidence of adverse reactions in 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Intravitreal VEGF inhibitors have better efficacy than laser photocoagulation in the treatment of ROP，but the optimal dose and safety need further verification by large-sample and well-designed RCT.

Retinopathy of prematurity；Anti-vascular endothelial growth factor inhibitor；Meta-anaylsis

R744.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

1001-0408（2016）24-3377-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.24.21

國家自然科學(xué)基金資助項目（No.813773381）

＊碩士研究生。研究方向：循證藥學(xué)。電話：028-85503205。E-mail：sdyxhzq@163.com

主任藥師，教授，博士。研究方向：循證藥學(xué)與藥事管理學(xué)、循證決策與管理。電話：028-85503205

2015-10-26

2016-04-14）