多西他賽聯(lián)合卡鉑與紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期卵巢癌的療效和安全性比較

胡遠(yuǎn)強(qiáng)，張永波，王　華，鄒立勇，熊　剛，陳澤奎，郭　念，秦玉娥（宜昌市第二人民醫(yī)院放化療科，湖北宜昌443000）

多西他賽聯(lián)合卡鉑與紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期卵巢癌的療效和安全性比較

胡遠(yuǎn)強(qiáng)＊，張永波，王華，鄒立勇，熊剛，陳澤奎，郭念，秦玉娥（宜昌市第二人民醫(yī)院放化療科，湖北宜昌443000）

目的：比較多西他賽聯(lián)合卡鉑與紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期卵巢癌的療效、安全性及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-2水平。方法：120例晚期卵巢癌患者隨機(jī)分為多西他賽聯(lián)合卡鉑組（60例）和紫杉醇聯(lián)合順鉑組（60例）。多西他賽聯(lián)合卡鉑組患者給予多西他賽注射液70 mg/m2，靜脈滴注1 h，d1；卡鉑注射液50 mg/m2，靜脈滴注1 h，d2。紫杉醇聯(lián)合順鉑組患者給予紫杉醇注射液135 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注24 h，d1；注射用順鉑30 mg/m2，靜脈滴注，d3，適度水化利尿；后給予紫杉醇注射液60 mg/m2（上限為2.0 m2）腹腔灌注，d8。兩組均以3周為1個周期，連續(xù)治療6個周期。比較兩組患者的臨床療效，治療前后VEGF、MMP-2水平，無進(jìn)展生存期，治療后2年內(nèi)病死率及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：兩組患者客觀有效率、疾病控制率、2年內(nèi)病死率、不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。多西他賽聯(lián)合卡鉑組無進(jìn)展生存期顯著長于紫杉醇聯(lián)合順鉑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者VEGF、MMP-2水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者VEGF、MMP-2水平均顯著低于同組治療前，且多西他賽聯(lián)合卡鉑組不同時間點(diǎn)VEGF及治療后第4周、第8周、第12周MMP-2水平低于紫杉醇聯(lián)合順鉑組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：多西他賽聯(lián)合卡鉑與紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期卵巢癌的療效、安全性均相當(dāng)，但多西他賽聯(lián)合卡鉑在降低VEGF、MMP-2水平，改善無進(jìn)展生存期方面優(yōu)于紫杉醇聯(lián)合順鉑。

卡鉑；多西他賽；紫杉醇；順鉑；晚期卵巢癌；療效；安全性

卵巢癌（Ovarian carcinoma）發(fā)病率在女性生殖道惡性腫瘤排名中位于第三，在我國其發(fā)病率約占婦科惡性腫瘤的22.9%，是女性常見的惡性腫瘤，約70%的卵巢癌患者在首診時已處于晚期，且5年生存期僅為30%左右［1-2］。浸潤性高、生長速度快和易早期轉(zhuǎn)移是卵巢癌的主要特點(diǎn)，卵巢癌的轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散主要依賴于腫瘤血管的形成，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在其中發(fā)揮了重要作用［3］。VEGF主要通過下調(diào)宿主抗腫瘤免疫應(yīng)答、增加血管通透性和促進(jìn)腫瘤血管生成等機(jī)制來參與實(shí)體腫瘤的發(fā)展。腫瘤的轉(zhuǎn)移與基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-2密切相關(guān)，細(xì)胞外基質(zhì)是卵巢癌患者癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移需要突破的屏障［4］。MMP-2可通過降解血管基底膜的Ⅳ型膠原，且在腫瘤血管形成時，降解血管基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的遷移。VEGF和MMP-2的聯(lián)合作用可促使腫瘤生長和轉(zhuǎn)移加速。卵巢癌患者的VEGF和MMP-2水平明顯增高，因此化療前后VEGF和MMP-2水平與化療的臨床效果密切相關(guān)［5-6］。2010年國際卵巢癌治療指南建議使用多西他賽聯(lián)合卡鉑和紫杉醇聯(lián)合順鉑等化療方案治療卵巢癌［7］，但兩種化療方案對血清VEGF和MMP-2水平的影響尚未見報(bào)道。為此，在本研究中筆者了比較多西他賽聯(lián)合卡鉑與紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期卵巢癌的療效、安全性及對VEGF和MMP-2水平的影響。

1　資料與方法

1.1研究對象

選擇2011年1月-2013年10月我院收治的120例Ⅳ期卵巢癌患者。按隨機(jī)數(shù)列法將所有患者分為多西他賽聯(lián)合卡鉑組（60例）和紫杉醇聯(lián)合順鉑組（60例）。兩組患者年齡、家族史、分化程度、轉(zhuǎn)移部位、功能狀態(tài)（KPS）評分、癌抗原19-9 （CA19-9）水平等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，所有患者家屬均簽署了知情同意書。

表1　兩組患者基本資料比較Tab 1　Comparison of general information between 2 groups

表1　兩組患者基本資料比較Tab 1　Comparison of general information between 2 groups

組別多西他賽聯(lián)合卡鉑組紫杉醇聯(lián)合順鉑組P n 家族史，例　分化程度，例　轉(zhuǎn)移部位，例年齡，歲51.22±7.46 52.80±7.67 0.254 60 60 121低分化12 11 1中分化25 24 1高分化23 25 0.852盆腔轉(zhuǎn)移56 57 1肝腎肺轉(zhuǎn)移23/25/0.852其他部位轉(zhuǎn)移12 12 1 KPS評分，分79.35±10.88 77.68±8.95 0.361 CA19-9，U/ml 90.40±21.71 86.55±23.23 0.35

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)影像學(xué)檢查和病理學(xué)檢查確診為卵巢癌；（2）TNM分期為Ⅳ期；（3）年齡＞18歲；（4）患者資料完整，各項(xiàng)輔助檢查完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）原發(fā)性臟器功能不全；（2）繼發(fā)性卵巢癌；（3）隨診期間失訪；（4）妊娠期或哺乳期婦女；（5）化療過程中因嚴(yán)重并發(fā)癥未能完成化療方案。

1.3治療方法

多西他賽聯(lián)合卡鉑組患者給予多西他賽注射液（河南省國藥醫(yī)藥集團(tuán)有限公司，規(guī)格：0.5 ml∶20 mg，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20093744）70 mg/m2，靜脈滴注1 h，d1；卡鉑注射液（意大利Corden Pharma Latina S.P.A，規(guī)格：150 mg∶15 ml，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20110231）50 mg/m2，靜脈滴注1 h，d2。紫杉醇聯(lián)合順鉑組患者給予紫杉醇注射液（北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，規(guī)格：5 ml∶30 mg，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20066640）135 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注24 h，d1；注射用順鉑（齊魯制藥有限公司，規(guī)格：10 mg，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H37021358）30 mg/m2，靜脈滴注，d3，適度水化利尿；后給予紫杉醇注射液60 mg/m2（上限為2.0 m2）腹腔灌注，d8。兩組均以3周為1個周期，連續(xù)治療6個周期。

1.4觀察指標(biāo)

觀察兩組患者治療前后VEGF、MMP-2水平，無進(jìn)展生存期，治療后2年內(nèi)病死率及不良反應(yīng)發(fā)生情況。無進(jìn)展生存期為開始接受化療后至腫瘤開始進(jìn)展或者患者發(fā)生死亡的時間。采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測VEGF、MMP-2水平（試劑盒由美國LIFEKEY生物醫(yī)學(xué)技術(shù)公司提供）。

1.5療效判定標(biāo)準(zhǔn)［8］

根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)（RECIST）標(biāo)準(zhǔn)分為——（1）完全緩解：病灶消失，持續(xù)時間＞4周；（2）部分緩解：病灶最大直徑縮小≥30%，持續(xù)時間＞4周；（3）疾病穩(wěn)定：病灶最大直徑縮?。?0%或增加≤20%；（4）疾病進(jìn)展：病灶最大直徑增加＞20%或發(fā)現(xiàn)新的病灶?？陀^有效率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。疾病控制率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+疾病穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)×100%

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)。無進(jìn)展生存期采用Kaplan-Meier分析和Log-rank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者治療前后VEGF、MMP-2水平比較

治療前，兩組患者VEGF、MMP-2水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者VEGF、MMP-2水平均顯著低于同組治療前，且多西他賽聯(lián)合卡鉑組不同時間點(diǎn)VEGF及治療后第4周、第8周、第12周MMP-2水平低于紫杉醇聯(lián)合順鉑組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2　兩組患者治療前后VEGF、MMP-2水平比較Tab 2　Comparison of VEGF and MMP-2 levels before andafter treatment between 2 groups

表2　兩組患者治療前后VEGF、MMP-2水平比較Tab 2　Comparison of VEGF and MMP-2 levels before andafter treatment between 2 groups

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與紫杉醇聯(lián)合順鉑組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.paclitaxel combined with DDP group，#P＜0.05

組別多西他賽聯(lián)合卡鉑組MMP-2，ng/ml 593.55±44.26 310.37±30.68＊#253.26±31.07＊#210.62±33.05＊#226.74±35.27＊233.24±35.50＊240.76±34.94＊242.45±36.84＊599.55±49.35 389.65±35.84＊305.09±33.32＊267.51±36.23＊236.49±36.25＊238.72±39.84＊243.85±40.53＊247.92±37.95＊n 60紫杉醇聯(lián)合順鉑組60時期治療前治療4周治療8周治療12周治療16周治療20周治療24周治療28周治療前治療4周治療8周治療12周治療16周治療20周治療24周治療28周VEGF，pg/ml 701.57±45.18 284.52±45.72＊#182.33±42.49＊#175.50±24.09＊#174.52±26.44＊#176.37±25.28＊#170.57±22.30＊#171.37±20.38＊#699.52±52.48 309.63±40.67＊213.45±38.76＊208.54±22.55＊202.57±20.13＊210.37±21.42＊200.57±19.56＊195.37±20.84＊

2.2兩組患者臨床療效比較

兩組患者客觀有效率、疾病控制率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表3。

表3　兩組患者臨床療效比較［例（%）］Tab 3　Comparison of clinical efficacy between 2 groups ［case（%）］

2.3兩組患者無進(jìn)展生存期比較

多西他賽聯(lián)合卡鉑組患者無進(jìn)展生存期為（487.59± 33.32）d，紫杉醇聯(lián)合順鉑組患者無進(jìn)展生存期為（412.20± 30.48）d，多西他賽聯(lián)合卡鉑組顯著長于紫杉醇聯(lián)合順鉑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4兩組患者治療后2年內(nèi)病死率比較

多西他賽聯(lián)合卡鉑組治療后2年內(nèi)有23例患者病死，病死率為38.33%；紫杉醇聯(lián)合順鉑組患者治療后2年內(nèi)有28例患者病死，病死率為46.67%。兩組患者病死率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.5不良反應(yīng)

兩組患者均至少完成1個周期的化療。多西他賽聯(lián)合卡鉑組有2例患者出現(xiàn)血小板降低、2例中性粒細(xì)胞降低、6例脫發(fā)、7例惡心嘔吐、2例血壓輕度下降，不良反應(yīng)發(fā)生率為31.6%；紫杉醇聯(lián)合順鉑組有3例患者出現(xiàn)血小板降低、3例中性粒細(xì)胞降低、7例脫發(fā)、6例惡心嘔吐、2例輕度頭暈頭痛，不良反應(yīng)發(fā)生率為35.0%。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3　討論

卡鉑為第二代鉑類化合物，與順鉑一樣同屬細(xì)胞周期非特異性藥物。它主要作用于DNA的鳥嘌呤的N7和O6原子上，可引起DNA鏈間及鏈內(nèi)交鏈，破壞DNA分子，阻止其螺旋解鏈，干擾DNA合成，從而產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。多西他賽為抗腫瘤藥，主要作用于微管蛋白。順鉑為鉑的金屬絡(luò)合物，主要作用靶點(diǎn)為DNA，作用于DNA鏈間及鏈內(nèi)交鏈，形成順鉑～DNA復(fù)合物，干擾DNA復(fù)制，或與核蛋白及胞漿蛋白結(jié)合。紫杉醇是新型抗微管藥物，通過促進(jìn)微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白穩(wěn)定，抑制細(xì)胞有絲分裂。

VEGF作為一種促進(jìn)腫瘤血管生成最重要的因子，主要通過以下方面發(fā)揮作用：促進(jìn)血漿纖維蛋白外滲；增加微血管通透性；為血管形成過程中多種細(xì)胞遷移提供纖維網(wǎng)絡(luò)；刺激內(nèi)皮細(xì)胞的分裂和增殖［9-10］。有研究已證實(shí)，VEGF與腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲有十分密切的關(guān)聯(lián)性［11］。惡性卵巢癌患者VEGF水平顯著高于正常卵巢組織，且隨病情的進(jìn)展，VEGF水平也逐漸升高［12］。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者VEGF水平均顯著低于同組治療前，且多西他賽聯(lián)合卡鉑組低于紫杉醇聯(lián)合順鉑組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說明多西他賽聯(lián)合卡鉑較紫杉醇聯(lián)合順鉑更能顯著降低VEGF水平。

MMP-2在腫瘤血管生成的過程中發(fā)揮了重要的作用。腫瘤血管生成中涉及內(nèi)皮細(xì)胞遷移過程，該過程需要MMP-2降解血管基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)。因此，MMP-2的高表達(dá)說明腫瘤突破物理屏障能力的增強(qiáng)，轉(zhuǎn)移的可能性更大。研究表明，卵巢癌伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的MMP-2水平顯著高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者［13］。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者M(jìn)MP-2水平均顯著低于同組治療前，且多西他賽聯(lián)合卡鉑組治療后第4周、第8周、第12周MMP-2水平低于紫杉醇聯(lián)合順鉑組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多西他賽聯(lián)合卡鉑組患者無進(jìn)展生存期顯著長于紫杉醇聯(lián)合順鉑組。這證實(shí)，多西他賽聯(lián)合卡鉑能更好地抑制腫瘤組織增殖和轉(zhuǎn)移，顯著提高患者的生存時間。兩組患者治療后2年內(nèi)病死率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說明，多西他賽聯(lián)合卡鉑并不能顯著降低患者遠(yuǎn)期病死率。兩組患者客觀有效率、疾病控制率、不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說明，多西他賽聯(lián)合卡鉑的療效、安全性與紫杉醇聯(lián)合DDP相當(dāng)，并不能減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，多西他賽聯(lián)合卡鉑與紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期卵巢癌的療效、安全性均相當(dāng)，但多西他賽聯(lián)合卡鉑在降低VEGF、MMP-2，改善無進(jìn)展生存期方面優(yōu)于紫杉醇聯(lián)合順鉑。由于本研究納入的樣本量較小，故此結(jié)論有待大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

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（編輯：陳宏）

Comparison of Efficacy and Safety of Docetaxel Combined with Carboplatin and Paclitaxel and Cisplatin in the Treatment of Advanced Ovarian Cancer

HU Yuanqiang，ZHANG Yongbo，WANG Hua，ZHOU Liyong，XIONG Gang，CHEN Zekui，GUO Nian，QIN Yu’e （Dept.of Radiotherapy and Chemotherapy，the Second People’s Hospital of Yichang，Hubei Yichang 443000，China）

OBJECTIVE：To compare the efficacy，safety，vascular endothelial growth factor（VEGF）and matrix metalloproteinase-2（MMP-2）of docetaxel combined with carboplatin and paclitaxel combined with cisplatin（DDP）in the treatment of advanced ovarian cancer.METHODS：120 patients with advanced ovarian cancer were randomly divided into docetaxel combined with carboplatin group（60 cases）and paclitaxel combined with DDP group（60 cases）.Docetaxel combined with carboplatin group received 70 mg/m2Docetaxel injection，intravenous infusion of 1 h，d1；50 mg/m2carboplatin injection，intravenous infusion of 1 h，d2.Paclitaxel combined with DDP group received 135 mg/m2Paclitaxel injection，intravenous infusion of 24 h，d1；30 mg/m2DDP for injection，intravenous infusion，d3；60 mg/m2Paclitaxel injection（a maximum of 2.0 m2）by intraperitoneal infusion，d8/3-week was regarded as 1 treatment course，and it lasted 6 courses.Clinical efficacy，VEGF，MMP-2，progression-free survival，overall survival before and after treatment，mortality rate within 2 years of treatment and the incidence of adverse reactions in 2 groups were compared.RESULTS：There were no significant differences in the objective response rate，disease control rate，mortality rate，incidence of adverse reactions between 2 groups（P＞0.05）.The progression-free survival in docetaxel combined with carboplatin group was significantly longer than paclitaxel combined with DDP group，the difference was statistically significant（P＜0.05）.Before treatment，there were no significant differences in VEGF and MMP-2 level between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，VEGF and MMP-2 level in 2 groups were significantly lower than before，and VEGF at different time points and MMP-2 level after 4 weeks，8 weeks and 12 weeks of treatment in docetaxel combined with carboplatin group were lower than paclitaxel combined with DDP group，the differences were statistically significant（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Docetaxel combined with carboplatin and paclitaxel combined with DDP shows similar efficacy and safety in the treatment of advanced ovarian cancer，but docetaxel carboplatin combined with is superior to paclitaxel combined with DDP in reducing VEGF and MMP-2 and improving progression-free survival.

Carboplatin；Docetaxel；Paclitaxel；Cisplatin；Advanced ovarian cancer；Efficacy；Safety

R711.75文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

1001-0408（2016）24-3353-04

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.24.13

＊副主任醫(yī)師。研究方向：腹部及婦科腫瘤。E-mail：yuanqiang_yc@aliyun.com

2015-12-10

2016-06-20）