不能確定惡性潛能的子宮平滑肌腫瘤臨床病理分析

羅巧明，邵少慰，梁少姬，鄭　芳

(廣東省肇慶市第二人民醫(yī)院：1.病理科；2.婦科　526060)

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不能確定惡性潛能的子宮平滑肌腫瘤臨床病理分析

羅巧明1，邵少慰1，梁少姬1，鄭芳2

(廣東省肇慶市第二人民醫(yī)院：1.病理科；2.婦科526060)

目的探討不能確定惡性潛能的子宮平滑肌腫瘤(STUMP)的臨床病理學特征、診斷及預后。方法分析8例STUMP的臨床病理學特征，并對患者進行隨訪及復習相關文獻。結果8例STUMP患者腫瘤直徑為5.5～11.0 cm，鏡下腫瘤細胞梭形，核分裂象(2～10)個/10HPF。3例可見凝固性壞死，細胞核無或輕度不典型性；5例細胞核彌漫性中到重度不典型性，未見凝固性壞死。8例p16呈局灶陽性、PR呈彌漫強陽性，1例p53彌漫強陽性。隨訪均無復發(fā)或轉移。結論STUMP的組織病理學介于平滑肌瘤與平滑肌肉瘤之間，免疫組織化學對其輔助診斷或預后評估可能有幫助，STUMP具有復發(fā)或轉移風險，需密切隨訪。

子宮腫瘤;診斷;預后；不能確定惡性潛能的平滑肌腫瘤

多數(shù)子宮平滑肌腫瘤診斷并不困難，根據(jù)組織形態(tài)學特征可明確診斷為良性(平滑肌瘤)或惡性(平滑肌肉瘤)。但有少數(shù)子宮平滑肌腫瘤按照普遍應用的標準不能肯定診斷為良性或惡性，被稱為不能確定惡性潛能的子宮平滑肌腫瘤(STUMP)。這些腫瘤有時給診斷造成困難，而且其生物學行為難以預測，容易造成醫(yī)療糾紛。本文總結8例STUMP，并復習相關文獻，就其診斷及預后進行討論，以提高對該腫瘤的認識。

1　資料與方法

1.1一般資料收集肇慶市第二人民醫(yī)院病理診斷為STUMP的患者8例，年齡29～50歲，中位年齡41歲，均未絕經(jīng)。4例臨床癥狀為月經(jīng)量增多，或伴不規(guī)則陰道流血、下腹墜脹、經(jīng)期延長；1例出現(xiàn)下腹部包塊；1例下腹墜脹，伴尿頻、尿急；2例經(jīng)體檢發(fā)現(xiàn)，無臨床癥狀。彩色B超檢查均為子宮肌瘤。所有患者均經(jīng)手術切除，其中6例為全子宮切除，2例為單純腫瘤剔除。8例均無激素及子宮動脈栓塞治療史。

1.2方法手術標本均經(jīng)10%中性甲醛溶液固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，切片，HE染色，光鏡觀察，并做免疫組織化學染色。免疫組織化學采用EnVision法，染色步驟按試劑盒說明書進行，所用抗體為p16、p53、PR、Ki-67，均為即用型?？贵w及EnVision試劑盒均購自福州邁新生物技術開發(fā)有限公司。

2　結　　果

2.1眼觀腫瘤位于子宮體肌壁間7例、子宮體漿膜下1例，4例為孤立性腫瘤。8例腫瘤直徑為5.5～11.0 cm，切面灰白色、灰黃色(典型病例見圖1)，質地韌或細膩，7例腫瘤邊界清楚，1例局部邊界模糊、不規(guī)則。

2.2鏡檢腫瘤細胞梭形，細胞豐富，呈束狀、編織狀排列(圖2A)。3例可見凝固性壞死(圖2B)，細胞核無或輕度不典型性，核分裂象(2～9)個/10HPF；5例細胞核彌漫性中到重度不典型性(圖2C)，未見凝固性壞死，核分裂象(3～10)個/10HPF，其中1例局部邊界呈浸潤性生長。

圖1　典型病例腫瘤肉眼觀察

2.3免疫組織化學8例p16抗體局灶陽性(圖3A)、PR彌漫強陽性(100%)。1例p53彌漫強陽性(圖3B)，1例局灶陽性，6例陰性。Ki-67增殖指數(shù)在5%～10%的5例，<5%3例，平均增殖指數(shù)為5.8%。

2.4隨訪術后隨訪6～48個月，無復發(fā)或轉移病例。

A:腫瘤細胞梭形，細胞豐富；B:局灶可見凝固性壞死；C:腫瘤細胞中到重度不典型性。

圖2典型病例鏡檢(HE染色×200)

A:部分腫瘤細胞p16陽性；B:腫瘤細胞p53陽性，與圖1為同一病例。

圖3免疫組織化學檢測(EnVision法×200)

3　討　　論

STUMP無特異性臨床表現(xiàn)及大體所見，主要依據(jù)組織病理學進行診斷，包括是否存在凝固性壞死、核分裂象的多少及是否有細胞不典型性。目前STUMP診斷尚無完全統(tǒng)一的組織學標準，本組診斷參照第九版《外科病理學》梭形細胞分化的STUMP診斷標準：(1)有凝固性壞死，核分裂象小于或等于10個/10 HPF，無到輕度細胞不典型性；(2)無凝固性壞死，核分裂象大于10個/10 HPF，局灶性細胞中到重度不典型性；(3)無凝固性壞死，核分裂象小于或等于10個/10 HPF，彌漫性細胞中到重度不典型性。對凝固性壞死、核分裂象及細胞不典型性的正確評估是組織學診斷的難點，尤其是對凝固性壞死的判斷并非易事。壞死是一個動態(tài)過程，早期病變可能難以分類，特別是凝固性壞死與玻璃樣壞死的鑒別，前者的特點是存活與壞死之間截然分開，可見“鬼影”細胞，不累及血管。其次，凝固性壞死還要與妊娠或外源性激素引起子宮平滑肌瘤的出血(“卒中”平滑肌瘤)鑒別。另外，病理醫(yī)師還要知道子宮平滑肌瘤的醫(yī)源性改變的知識，包括使用促性腺激素釋放激素(GnRH)及雙側子宮動脈栓塞治療子宮平滑肌瘤也能導致凝固性壞死，診斷時需要結合臨床病史綜合判斷。判斷核分裂象時，應詳細地審查核分裂記數(shù)的有效性和可重復性，在腫瘤最活躍部位分析，必須是明確的核分裂，要與核固縮、核碎屑及凋亡細胞鑒別。對瘤細胞不典型性的評估，建議在10倍物鏡下觀察，并與周圍平滑肌細胞比較。本組8例均符合上述診斷標準。

STUMP的預后難以預測，與子宮平滑肌肉瘤相比，其復發(fā)率低，復發(fā)后有的仍然是STUMP，但也可能發(fā)展為平滑肌肉瘤。Bell等[1]提出核分裂象指數(shù)、細胞不典型性的程度和有無凝固性壞死作為預示生物學行為的指標，認為凝固性壞死是預測平滑肌腫瘤預后的最重要因素。沈丹華等[2]報道2例STUMP均可見凝固性壞死，細胞輕度異型或異型性不明顯，核分裂象小于10個/10HPF，2例均于術后1～2年復發(fā)，從病理形態(tài)學上看，復發(fā)后的腫瘤1例為平滑肌肉瘤，1例仍為STUMP。牛多山等[3]報道2例存在灶性凝固性壞死STUMP，2例腫瘤細胞均無異型性，且核分裂象(0～1)個/10HPF，其中1例術后6個月出現(xiàn)腹壁轉移，轉移后組織形態(tài)學與原發(fā)灶相似。本組3例有凝固性壞死，其中2例分別隨訪12、27個月，均未見復發(fā)或轉移，另1例仍處于隨訪中，情況良好。Ip等[4]報道16例STUMP，隨訪21～192個月，其中2例分別于15、51個月后復發(fā)，這2例瘤細胞中到重度異型性，核分裂象分別為4、5個/10HPF，均無凝固性壞死。本組5例瘤細胞中到重度異型性，核分裂象(3～10)個/10HPF，無凝固性壞死，隨訪20～48個月，均未見復發(fā)。有學者總結88例核分裂象(5～20)個/10HPF、無凝固性壞死及無或輕度細胞異性的腫瘤，臨床表現(xiàn)均呈良性，隨訪24～206個月未見復發(fā)或轉移[1]?？梢?，STUMP的形態(tài)學表現(xiàn)與預后并不一致。另外，患者已絕經(jīng)、腫瘤直徑大于5 cm、腫瘤邊緣浸潤或血管浸潤，均提示可能預后不良。所以，對STUMP預后的評估應多方面綜合考慮。

生物學標志物在STUMP的輔助診斷或預后評估可能有幫助，常用的標記物有p16、p53、PR、Ki-67。p16是一種重要的抑癌基因，對Rb基因控制的細胞增殖周期中起負調(diào)節(jié)作用。文獻報道p16在STUMP與平滑肌肉瘤的鑒別診斷作用不一致。O′Neill等[5]研究顯示，p16在STUMP與平滑肌肉瘤的陽性表達差異有統(tǒng)計學意義，而Chen等[6]研究結果顯示p16在上述二者的表達差異無統(tǒng)計學意義。有學者報道16例STUMP標記p16，6例局灶陽性病例無復發(fā)，而2例彌漫強陽性病例復發(fā)，認為p16彌漫強陽性提示預后不良[4]。本組8例STUMP均呈局灶陽性，未見復發(fā)。p53是一種抑癌基因，大部分研究結果顯示p53在STUMP的陽性表達明顯低于平滑肌肉瘤[5，7-8]，可作為STUMP與平滑肌肉瘤的鑒別診斷標記物。Ip等[4]報道16例STUMP標記p53，6例局灶陽性病例未見復發(fā)，而2例彌漫陽性病例復發(fā)，認為p53彌漫陽性提示預后不良。本組1例p53彌漫強陽性，1例局灶陽性，分別隨訪20、24個月均未見復發(fā)。平滑肌瘤是激素敏感性腫瘤，幾乎所有平滑肌瘤均不同程度表達PR，而平滑肌肉瘤則存在一定程度缺失。Mittal等[8]報道PR在STUMP、平滑肌肉瘤和富于細胞平滑肌瘤的陽性率分別為100%(7/7)、16.7%(2/12)及93.3%(14/15)。Petrovic等[9]研究顯示，PR在STUMP、平滑肌肉瘤和平滑肌瘤的陽性率分別為100%(18/18)、41.2%(7/17)及100%(16/16)。本組STUMP的PR陽性率為100%(8/8)，與文獻報道相符。結果顯示，PR在鑒別STUMP與平滑肌肉瘤有一定幫助，但在區(qū)分STUMP與平滑肌瘤的作用不大。Ki-67用于判斷細胞的增殖活性，增殖指數(shù)高，可提示腫瘤生長活躍。文獻報道Ki-67 在STUMP的平均增殖指數(shù)為5.7%及7.5%，遠低于平滑肌肉瘤的45.4%及49.5%[5，8]。本組8例STUMP的Ki-67增殖指數(shù)平均為5.8%，與文獻報道的相接近。STUMP比平滑肌肉瘤的Ki-67增殖指數(shù)明顯偏低，所以認為Ki-67在鑒別STUMP與平滑肌肉瘤可能有一定幫助。

STUMP的治療主要取決于首次手術方案，如果首次手術為單純腫瘤切除，患者無保留生育能力要求

的，則采取全子宮切除。由于輔助化療和放療對于平滑肌肉瘤患者生存期的影響不大，因此，對于STUMP當前不用輔助治療。同時要讓患者了解本病的相關知識并定期隨訪，以便及時發(fā)現(xiàn)可能發(fā)生的復發(fā)并迅速給予處理。

[1]Bell SW,Kempson RL,Hendrickson MR.Problematic uterine smooth muscle neoplasms.A clinicopathologic study of 213 cases[J].Am J Surg Pathol,1994,18(6):535-558.

[2]沈丹華,鮑冬梅.不能確定惡性潛能的子宮平滑肌腫瘤臨床病理觀察[J].診斷病理學雜志,2008,15(5):408-411.

[3]牛多山,楊杰,姚豐,等.不能確定惡性潛能的子宮平滑肌腫瘤2例臨床病理分析[J].臨床與實驗病理學雜志,2014,30(12):1412-1413.

[4]Ip JJ,Cheung AN,Clement PB.Uterine smooth muscle tumors of uncertain malignant potential (STUMP):a clinicopathologic analysis of 16 cases[J].Am J Surg Pathol,2009,33(7):992-1005.

[5]O′Neill CJ,McBride HA,Connolly LE,et al.Uterine leiomyosarcomas are characterized by high p16,p53 and MIB1 expression in comparison with usual leiomyomas,leiomyoma variants and smooth muscle tumours of uncertain malignant potential[J].Histopathology,2007,50(7):851-858.

[6]Chen L,Yang B.Immunohistochemical analysis of p16,p53,and Ki-67 expression in uterine smooth muscle tumors[J].Int J Gynecol Pathol,2008,27(3):326-332.

[7]Niemann TH,Raab SS,Lenel JC,et al.p53 protein overexpression in smooth muscle tumors of the uterus[J].Hum Pathol,1995,26(4):375-379.

[8]Mittal K,Demopoulos RI.MIB-1(Ki-67),p53,estrogen receptor,and progesterone receptor expression in uterine smooth muscle tumors[J].Hum Pathol,2001,32(9):984-987.

[9]Petrovic D,Babic D,Forko JI,et al.Expression of Ki-67,p53 and progesterone receptors in uterine smooth muscle tumors.Diagnostic value[J].Coll Antropol,2010,34(1):93-97.

The clinical pathological analysis of uterine smooth muscle tumors with uncertain malignant potential

Luo Qiaoming1，Shao Shaowei1，Liang Shaoji1，Zheng Fang2

(1.Department of Pathology;2.Department of Gynaecology,Zhaoqing Second People′s Hospital， Zhaoqing,Guangdong 526060，China)

ObjectiveTo investigate the clinicopathological features,diagnosis and prognosis of uterine smooth muscle tumors of uncertain malignant potential (STUMP).MethodsEight cases of STUMP were analyzed.Follow-up was performed and reviewed the literature.ResultsThe sizes of the tumor were 5.5 cm to 11.0 cm. Light microscopy showed all the tumor cell were spindle , with mitotic counts of 2 to 10 mitotic figures/10 high-power fields. 3 cases have tumor cell necrosis, with no more than mild cytologic atypia. 5 cases had no tumor cell necrosis, with diffuse moderate-to-severe atypia. All tumors had focal staining for p16 and diffuse staining for PR. 1 tumor had diffuse immunoreactivity for p53. Follow-up records demonstrated no recurrence or metastasis.ConclusionSTUMP is a tumor between the leiomyoma and leiomyosarcoma,immunohistochemistry may be helpful in the diagnosis and prognosis of the patients.STUMP has the risk of recurrence or metastasis,need to be closely followed up.

uterine neoplasms;diagnosis;prognosis;smooth muscle tumors of uncertain malignant potential

羅巧明(1976-)，副主任醫(yī)師，本科，主要從事腫瘤病理學研究。

論著·臨床研究10.3969/j.issn.1671-8348.2016.22.020

R365

A

1671-8348(2016)22-3081-02

2016-03-25

2016-05-13)