原發(fā)性肝細(xì)胞癌伴門靜脈癌栓患者接受立體定向放射治療的療效觀察

薛 慧，劉 虎，韓 萍，張愛民，李文剛，劉麗英，段學(xué)章

原發(fā)性肝細(xì)胞癌伴門靜脈癌栓患者接受立體定向放射治療的療效觀察

薛 慧，劉 虎，韓 萍，張愛民，李文剛，劉麗英，段學(xué)章

目的 評價原發(fā)性肝細(xì)胞癌伴門靜脈癌栓患者接受立體定向放射治療（射波刀）的療效。方法 收集我院2011年1月—2015年5月原發(fā)性肝細(xì)胞癌伴門靜脈癌栓患者59例，均接受射波刀治療。門靜脈癌栓的大體腫瘤體積為24.6～1265.0 cm3，中位數(shù)399.0 cm3，單次分割劑量5～13 Gy/次（中位數(shù)10 Gy），照射次數(shù)4～8次（中位數(shù)6次），腫瘤劑量35～56 Gy（中位數(shù)49 Gy），每d或隔1～2 d照射1次。采用壽命表法進(jìn)行生存分析，Cox回歸模型分析生存相關(guān)的影響因素。結(jié)果 59例肝癌伴門靜脈癌栓患者接受射波刀治療，中位無疾病進(jìn)展生存期為5.19個月，中位總生存期為11.84個月，疾病控制率為62.71%（37/59），治療后1年、2年、3年的累積生存率分別為49.15%（29/59）、20.34%（12/59）、11.86%（7/59）。Cox回歸分析顯示：術(shù)前AFP水平、性別、年齡、病灶大小、腫瘤數(shù)目、肝功能Child-Pugh分級、腹水、癌栓類型及總劑量大小對患者生存期無明顯影響。結(jié)論 射波刀是肝癌伴門靜脈癌栓患者較理想的治療方法，可顯著延長患者生存期。

原發(fā)性肝癌；門脈癌栓；立體定向放射治療；射波刀

原發(fā)性肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）伴門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombosis，PVTT）是臨床上無法手術(shù)切除腫瘤的常見原因，治療方法有限，預(yù)后欠佳，因此肝動脈化療栓塞術(shù)（transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE）成為多數(shù)臨床醫(yī)生的選擇，但如果門靜脈（門脈）主干完全阻塞，側(cè)枝循環(huán)未形成，則是TACE的禁忌證。近年來不斷有學(xué)者嘗試對HCC合并PVTT的患者行精確外放療（如調(diào)強放療或者斷層放療）取得了一定的效果。立體定向放射治療（射波刀）作為一種精確外放射治療技術(shù)而備受學(xué)者及臨床工作者的關(guān)注。為進(jìn)一步了解射波刀對合并PVTT的HCC的作用，本文回顧性分析59例合并有PVTT的HCC患者接受射波刀的療效，并對其預(yù)后因素進(jìn)行初步探討。

1 對象與方法

1.1 對象 研究對象為2011年1月—2015年5月期間我院接受G4射波刀治療的HCC伴PVTT患者，臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)以肝臟 B超、 CT掃描和血AFP水平作為依據(jù)，所有患者均符合HCC臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，初治及復(fù)發(fā)者均可，所有患者體力狀態(tài)均可，Karnofsky評分均≥60分，且預(yù)計生存期大于3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠及哺乳期婦女；肝功能Child-Pugh分級C級；巴塞羅那（Barcelona clinic liver cancer， BCLC）分期D期；急性感染或慢性感染急性期；精神異常不能配合者。

1.2 方法 入院后完善相關(guān)檢查檢驗，包括查體、血常規(guī)、心肝腎功能、凝血功能、心電圖及B超等，無金標(biāo)及放射治療禁忌證前提下，先行CT引導(dǎo)下金標(biāo)植入術(shù)，術(shù)中應(yīng)用2%利多卡因局部浸潤麻醉，CT引導(dǎo)下在無菌環(huán)境中進(jìn)行穿刺操作，術(shù)后臥床6～12 h，給予止血藥物治療，同時密切監(jiān)測生命體征變化。術(shù)后5～7 d后CT定位，定位前采用真空墊固定，制作放療體位固定裝置，然后選用64排CT掃描采圖。CT掃描圖像輸送到治療計劃系統(tǒng)，由醫(yī)師和物理師共同勾畫靶區(qū)和危及器官。結(jié)合CT、MRI或PET-CT等影像學(xué)資料，勾畫大體腫瘤體積（gross tumor volume， GTV），由于癌栓和原發(fā)灶相隔較近，因此將癌栓和原發(fā)灶一起勾畫。由于治療目的多為姑息性，對于腫瘤直徑＜5 cm者，GTV外擴(kuò)1.5～2.0 cm；腫瘤直徑5～10 cm者，GTV外擴(kuò)0.5～1.5 cm；腫瘤直徑＞10 cm者，GTV外擴(kuò)0.1～0.5 cm。治療計劃設(shè)計時，以100%等劑量線覆蓋計劃靶區(qū)（planning target volume， PTV），并以此為靶區(qū)處方劑量。治療計劃完成后開始實施。所有患者均應(yīng)用美國Accuray公司生產(chǎn)的G4射波刀立體定向放射治療平臺系統(tǒng)進(jìn)行放射治療，放療中采用金標(biāo)追蹤及呼吸追蹤技術(shù)。放療期間盡可能避開周圍重要器官（如正常肝組織、十二指腸、胰腺、腎臟、胃和脊髓等），使得其受量不超過耐受劑量。PVTT的GTV為24.6～1265.0 cm3，中位數(shù)399.0 cm3，分割劑量5～13 Gy/次（中位數(shù)10 Gy），照射次數(shù)4～8次（中位數(shù)6次），腫瘤劑量35～56 Gy（中位數(shù)49 Gy），每d或隔1～2 d照射1次。治療前和治療中均配合護(hù)肝治療，放療期間檢測血常規(guī)及肝腎功能情況，一旦發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，立即終止治療。治療后亦不定期的進(jìn)行護(hù)肝治療，主要使用保肝及恢復(fù)肝功能的藥物。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評估 所有患者射波刀治療后1～3個月復(fù)查肝臟增強CT或MRI，療效評價按照RECIST 1.1實體瘤的療效判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，分為完全緩解（complete remission， CR）、部分緩解（partial remission， PR）、進(jìn)展（progressive disease， PD）及穩(wěn)定（stable disease， SD），疾病控制率為CR率+PR率+SD率；其中肝內(nèi)腫瘤病灶為可測量病灶，PVTT為不可測量病灶。具體療效評價標(biāo)準(zhǔn)如下：①CR為肝內(nèi)病灶及PVTT均消失，腫瘤標(biāo)記物恢復(fù)正常；②PR為肝內(nèi)病灶縮小超過25%，同時影像學(xué)檢查提示PVTT活性降低且肉眼觀PVTT明顯縮小；③SD為肝內(nèi)病灶縮小不超過25%或增大不超過20%，同時影像學(xué)檢查見PVTT無明顯縮小或明顯進(jìn)展；④PD為出現(xiàn)新發(fā)病灶或肝內(nèi)病灶增大大于20%，同時影像學(xué)檢查提示PVTT明顯進(jìn)展。在療效評價同時，應(yīng)檢測AFP水平，與放療前進(jìn)行比較。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。2組間率的比較采用χ2檢驗，用壽命法進(jìn)行生存分析，同時繪制其生存曲線。用Cox回歸模型分析患者生存期相關(guān)影響因素。 P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般情況 全組男56例，女3例，中位年齡50歲（37～68歲），中位腫瘤大小8.6 cm （2.6～15.4 cm）。全組病例隨訪至死亡或2016-05-01（隨訪時間為4個月～57個月，中位隨訪時間為15.8個月）?；颊呔樌瓿缮洳ǖ斗派渲委?，其中21例肝臟病變?yōu)槎喟l(fā)病灶，38例為單發(fā)病灶；門脈主干癌栓者28例，門脈左支或右支（即一級分級）癌栓者27例，二級分支及以上者4例；有腹水者17例，無腹水者42例。見表1。

表1 患者一般臨床資料Table1 General clinical data of patients

2.2 近期療效 從射波刀治療之日起計算生存時間，隨訪率為100%。治療后1～3個月進(jìn)行療效評價。59例患者中CR 4例，PR 13例，SD 20例，PD 22例，疾病控制率為62.71%?，F(xiàn)以個案說明治療前后瘤體變化?；颊呒子?013年2月肝臟MRI提示為肝右葉上段病灶伴PVTT（圖1），射波刀治療后多次MRI檢查提示無活性殘留，門脈右支癌栓消失（圖2），療效評價為CR。

圖1 患者甲射波刀治療前肝臟MRI圖

圖2 患者甲射波刀術(shù)后數(shù)次復(fù)查腹部MRI圖Figure 2 Abdomen MRI after cyberknife therapy of patient A

2.3 生存與預(yù)后影響因素分析 至隨訪結(jié)束，共死亡52例。用壽命表法進(jìn)行生存分析，中位無疾病進(jìn)展生存期為5.19個月，中位生存期為11.84個月，1年、2年、3年累積生存率分別為49.15%（29/59）、20.34%（12/59）、11.86%（7/59）。見圖3。

圖3 患者的生存曲線Figure 3 survival curves of the patients

采用Cox回歸模型分析自變量腫瘤大小、數(shù)目、腹水情況、癌栓類型、肝功能Child-Pugh分級、術(shù)前AFP水平等因素對患者總生存期的影響。（自變量賦值方法，病灶直徑≤5 cm為1，＞5 cm為2；肝功能Child-Pugh 分級A級為1，B級為2；術(shù)前AFP≤20μg/ml為1，＞20μg/ml為2；乙型肝炎為1，丙型肝炎為2；腫瘤單發(fā)為1，多發(fā)為2；有腹水為1，無腹水為2；門脈主干癌栓為1，一級分支癌栓為2，二級及以上分支為3；總劑量大小＜50 Gy為1，≥50 Gy為2）。Cox回歸分析顯示：術(shù)前AFP水平、病灶大小、腫瘤數(shù)目、肝功能Child-Pugh分級、腹水、癌栓類型、照射總劑量大小及肝炎類型均與患者生存期無明顯相關(guān)性（見表2）。

3 討 論

PVTT作為HCC的常見并發(fā)癥，發(fā)生率高，且由于癌栓極易導(dǎo)致肝內(nèi)播散和門脈高壓，患者預(yù)后很差，如未治療，中位生存時間不足3個月［2］，且大多數(shù)無法手術(shù)治療，以非手術(shù)治療為主。TACE對肝內(nèi)原發(fā)灶雖有一定效果，但對PVTT的效果不理想，且對于門脈主干癌栓或沒有形成側(cè)枝循環(huán)患者，TACE是禁忌證。目前，對于PVTT患者，BCLC指南明確推薦索拉非尼，但索拉非尼的效果也有限［3-4］，亟待更有效的治療方法。

表2 Cox回歸分析結(jié)果Table2 Lifetime related multi-factor analysis of theses patients

近年來，國內(nèi)外學(xué)者已經(jīng)陸續(xù)報告采用現(xiàn)代精確放療技術(shù)治療不能手術(shù)切除的HCC的臨床實踐和研究。我國學(xué)者Zeng等［5］報道121例癌栓患者接受放射治療，1年生存率34.4%，中位生存期8.9個月，而同期非放射治療對照組1年生存率11.4%，中位生存期4個月。朱小東等［6］分析了HCC伴PVTT的大分割三維適形放療效果，中位生存期為8.4個月，2者結(jié)果基本一致。目前國內(nèi)研究認(rèn)為，放射治療聯(lián)合TACE治療HCC伴PVTT的療效與手術(shù)治療相當(dāng)［7］。我國原發(fā)性肝癌診療指南（2011版）［1］明確指出，對于伴有門脈主要分支癌栓（門脈主干和1/2級分支），如果預(yù)計無法完整切除腫瘤及肉眼癌栓，建議進(jìn)行放療。2013年，Xi 等［8］的研究結(jié)果進(jìn)一步證實了放射治療給PVTT患者帶來了生存獲益。除此之外，國外學(xué)者也不斷嘗試將放射治療用于PVTT患者［9-13］。國外學(xué)者Lee等［9］及Tanaka 等［10］均對PVTT患者接受放射治療的效果進(jìn)行了報道，疾病控制率達(dá)73.9%［9］，對放療有反應(yīng)的患者中位生存期達(dá)到13.7個月［10］，研究結(jié)果進(jìn)一步證實了放射治療在HCC 伴PVTT患者中的療效。

射波刀作為一種圖像引導(dǎo)下的放射治療，對病灶周圍肝組織保護(hù)優(yōu)于傳統(tǒng)放射治療，且血管對射線的耐受劑量大，為射波刀治療肝癌伴PVTT提供了理論基礎(chǔ)。射波刀多采用大分割（又稱低分割或少分次）的劑量分割方式，較少的照射次數(shù)大大地減少了患者的住院和治療時間，這符合絕大多數(shù)患者的要求，且可部分緩解住院床位緊張的問題，更符合中國國情。本研究中患者中位生存期為11.84個月，與韓國學(xué)者Yu 等［11］報道的中位生存期11.60個月基本一致，這可能與大部分患者積極處理肝內(nèi)原發(fā)灶有關(guān)。

基于放射治療在HCC伴PVTT患者中顯示出的顯著療效，2014年Nakazawa等［14］公布了一項索拉非尼對比放射治療用于HCC伴門脈主干癌栓的研究結(jié)果，97例患者入組了該研究，40例接受了索拉非尼治療，57例接受了放射治療，經(jīng)過傾向性評分分析，放療組與索拉非尼組的中位生存期分別為10.9個月和4.9個月，2者的生存期差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.025）。因此，我們認(rèn)為放射治療對于門脈主干癌栓患者是更好的選擇，這與Wang 等［15］的觀點相同。不僅如此，索拉非尼的治療費用對于多數(shù)患者來說是昂貴的，而放射治療的費用則低于索拉非尼，更容易被接受。且同年，我國學(xué)者報道了索拉非尼聯(lián)合TACE治療HCC伴PVTT的療效情況，一級門脈分支癌栓（即門脈癌栓Ⅱ型）患者的中位生存期為13個月，二級及以上門脈分支癌栓（即PVTTⅠ型）患者的中位生存期可達(dá)到15個月，但門脈主干癌栓患者無明顯獲益，且部分患者出現(xiàn)了肝功能損害［16］。而在本研究中，患者的中位生存期達(dá)到了11.8個月，且PVTT類型對放療的生存期無明顯影響。既往張金龍等［17］對射波刀治療前后患者的肝功能進(jìn)行評價，認(rèn)為射波刀治療肝癌安全、可靠。因此，筆者認(rèn)為射波刀較索拉非尼的“性價比”更高。

關(guān)于射波刀對PVTT的療效，目前的報道較少，且如何根據(jù)患者肝功能狀態(tài)、肝硬化程度、受照肝體積及殘肝體積等因素估算最高耐受量，如何在獲取最大的臨床獲益的同時將毒副反應(yīng)控制在可耐受范圍，又有哪些因素影響射波刀的療效，是否存在療效預(yù)測因子，這些問題尚待進(jìn)一步深入研究。通常認(rèn)為腫瘤大小、肝功能Child-Pugh分級、治療手段、病理類型、分化程度及腫瘤分期等對肝癌的預(yù)后有著重要的影響。但本研究中多因素分析結(jié)果表明腫瘤直徑、數(shù)目、腹水、癌栓類型、肝功能Child-Pugh分級等因素均對患者的預(yù)后無明顯影響，其原因可能為病例均屬晚期、生存期不長及病例數(shù)較少。此外，本研究中病例均為非手術(shù)治療患者，診斷均根據(jù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)作出臨床診斷，而無病理組織學(xué)資料可供分析，無法了解放射治療對不同病理類型的作用，這在以后研究中應(yīng)予以重視。

［1］ 中華人民共和國衛(wèi)生部（衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)［2011］121號）. 原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011版）［J］. 臨床腫瘤學(xué)雜志，2011，16（10）:929-946.

［2］ Nakazawa T， Adachi S， Kitano M， et al. Potential prognostic benefits of radiotherapy as an initial treatment for patients with unresectable advanced hepatocellular carcinoma with invasion to intrahepatic large vessels［J］. Oncology， 2007， 73（1-2）:90-97.

［3］ Choi GH， Shim JH， Kim MJ， et al. Sorafenib alone versus sorafenib combined with transarterial chemoembolization for advanced-stage hepatocellular carcinoma: results of propensity score analyses［J］. Radiology， 2013， 269（2）:603-611.

［4］ Cheng AL， Guan Z， Chen Z， et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma according to baseline status: subset analyses of the phase III Sorafenib Asia-Pacific trial［J］. Eur J Cancer， 2012， 48（10）:1452-1465.

［5］ Zeng ZC， Fan J， Tang ZY， et al. A comparison of treatment combinations with and without radiotherapy for hepatocellular carcinoma with portal vein and/or inferior vena cava tumor thrombus［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2005， 61（2）:432-443.

［6］ 朱小東，梁世雄，王安宇等. 原發(fā)性肝癌伴門脈癌栓的大分割三維適形放療效果分析［J］.中華放射腫瘤學(xué)雜志，2005，14（6）:476-478.

［7］ 吳志軍，蔡晶，徐愛兵，等. 三維適形放療聯(lián)合肝動脈化療栓塞治療肝癌伴門脈癌栓的臨床觀察［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2011，91（ 40） : 2841-2844.

［8］ Xi M， Zhang L， Zhao L， et al. Effectiveness of stereotactic body radiotherapy for hepatocellular carcinoma with portal vein and/ or inferior vena cava tumor thrombosis［J］. PLoS One， 2013，8（5）:e63864.

［9］ Lee JH， Kim DH， Ki YK， et al. Three-dimensional conformal radiotherapy for portal vein tumor thrombosis alone in advanced hepatocellular carcinoma［J］. Radiat Oncol J， 2014， 32（3）:170-178.

［10］ Tanaka Y， Nakazawa T， Komori S， et al. Radiotherapy for patients with unresectable advanced hepatocellular carcinoma with invasion to intrahepatic large vessels: efficacy and outcomes［J］. J Gastroenterol Hepatol， 2014， 29（2）:352-357.

［11］ Yu JI， Park HC， Lim DH， et al. Prognostic index for portal vein tumor thrombosis in patients with hepatocellular carcinoma treated with radiation therapy［J］. J Korean Med Sci， 2011， 26（8）:1014-1022.

［12］ Shirai S， Sato M， Suwa K， et al. Single photon emission computed tomography-based three-dimensional conformal radiotherapy for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2009， 73（3）:824-831.

［13］ Pitton MB， Kloeckner R， Ruckes C， et al. Randomized comparison of selective internal radiotherapy （SIRT） versus drug-eluting bead transarterial chemoembolization （DEB-TACE） for the treatment of hepatocellular carcinoma［J］. Cardiovasc Intervent Radiol， 2015，38（2）:352-360.

［14］ Nakazawa T， Hidaka H， Shibuya A， et al. Overall survival in response to sorafenib versus radiotherapy in unresectable hepatocellular carcinoma with major portal vein tumor thrombosis: propensity score analysis［J］. BMC Gastroenterol， 2014， 14:84.

［15］ Wang K， Guo WX， Chen MS， et al. Multimodality treatment for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus: A largescale， multicenter， propensity mathching score analysis［J］. Medicine （Baltimore）， 2016， 95（11）:e3015.

［16］ Zhu K， Chen J， Lai L， et al. Hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus: treatment with transarterial chemoembolization combined with sorafenib--a retrospective controlled study［J］. Radiology， 2014， 272（1）:284-293.

［17］ 張金龍，薛慧，梁雪峰，等. G4射波刀治療大肝癌后肝功能評價［J］.國際腫瘤學(xué)雜志，2015，42（10）:738-742.

（2016-05-12收稿 2016-07-18修回）

（責(zé)任編委 王永怡 本文編輯 盧福昱）

Efficacy of stereotactic radiotherapy for patients with primary hepatocellular carcinoma and portal vein tumor thrombosis

XUE Hui， LIU Hu， HAN ping， ZHANG Ai-min， LI Wen-gang， LIU Li-ying， DUAN Xue-zhang*Center for Radiation Oncology， 302 Military Hospital of China， Beijing 100039， China *Corresponding author， E-mail: duanxuezhang2006@163.com

Objective To explore the efficacy of stereotactic radiotherapy （cyberknife therapy）for patients with primary hepatocellular carcinoma and portal vein tumor thrombosis. Methods Fifty-nine cases of patients， who were hospitalized from January 2011 to May 2015， with primary hepatocellular carcinoma and portal vein tumor thrombosis were enrolled into this study， and all patients were treated with cyberknife therapy. The gross tumor volume （GTV） of patients ranged from 24.6 cm3to 1265.0 cm3， the median was 399.02 cm3， the fractionated dose ranged from 5 Gy to 13 Gy（ the median was 10Gy）， the tumor treatment dose f ranged from 35 Gy to 56 Gy（the median was 49 Gy ）， divided into 4-8 fractions （the median was 6）. All patients received cyberknife therapy every day or every other day. The survival data were analyzed by life table method， and the influencing factors were analyzed by Cox regression model. Results Fifty-nine patients all received cyberknife therapy， the median progression free survival for these patients was 5.19 months，the median overall survival was 11.84 months. In the local control rate of these patients， disease control rate is 62.71% （37/59）. The overall survival rates at year 1， 2 and 3 after treatment were 49.15% （29/59）， 20.34% （12/59） and 11.86% （7/59）. Cox multiple factor analysis showed that AFP before radiotherapy， sex， age， tumor size， tumor number， liver function， ascites， thrombosis type and dosage were not related to the patients' survival. Conclusions As for patients with primary hepatocellular carcinoma and portal vein tumor thrombosis， cyberknife therapy is an ideal treatment which can markedly prolong the overall survival.

primary hepatocellular carcinoma； portal vein tumor thrombosis； stereotactic radiotherapy； cyberknife

［中國圖書資料分類號］ R735.7 A

1007-8134（2016）04-0228-05

10.3969/j.issn.1007-8134.2016.04.008

100039 北京，解放軍第三〇二醫(yī)院腫瘤放射治療中心（薛慧、韓萍、張愛民、李文剛、劉麗英、段學(xué)章），肝膽外科一中心（劉虎）

段學(xué)章，E-mail: duanxuezhang2006@163.com