原發(fā)性肝細(xì)胞癌體部立體定向放療的療效及安全性

程書(shū)蕙，王維虎

原發(fā)性肝細(xì)胞癌體部立體定向放療的療效及安全性

程書(shū)蕙，王維虎

近年來(lái)，隨著腫瘤放療技術(shù)進(jìn)展，原發(fā)性肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）的放療引起越來(lái)越多的關(guān)注，越來(lái)越多的證據(jù)也表明其較好的療效。其中，體部立體定向放療（stereotactic body radiation therapy， SBRT）對(duì)于不適合一線手術(shù)或經(jīng)皮射頻消融技術(shù)的HCC患者，在提高局部控制率方面發(fā)揮了重要作用。SBRT的研究已經(jīng)開(kāi)展了很多，也獲得了明確的療效。但關(guān)于恰當(dāng)治療適應(yīng)證，合理劑量分割等方面的研究仍有限。本文綜述SBRT對(duì)于不可手術(shù)的HCC患者的有效性、安全性、適應(yīng)證和劑量分割模式。

癌， 肝細(xì)胞；放射療法；放射生物學(xué)；立體定向放射治療

肝癌在全球惡性腫瘤發(fā)病率中位居第五位，病死率位居第三位［1］。其中，約有50%的新發(fā)和死亡病例發(fā)生在中國(guó)［2］。原發(fā)性肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）占原發(fā)性肝癌的70%～85%，是其主要病理類(lèi)型［3］。

酒精、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、血吸蟲(chóng)和非酒精性脂肪性肝炎等引起的肝硬化為HCC發(fā)生的高危因素。肝硬化患者多伴有肝功能損害，而肝功能損傷的程度直接影響HCC的預(yù)后和治療策略。目前最常用的肝功能評(píng)價(jià)方法是Child-Pugh（CP）分級(jí)。

HCC的預(yù)后影響因素除了CP分級(jí)外，還有腫瘤的分期和治療手段。多種分期系統(tǒng)用于HCC［4］，其中，巴塞羅那（Barcelona clinic liver cancer， BCLC）分期將HCC分為極早期/早期、中期、進(jìn)展期和終末期。

1 HCC的標(biāo)準(zhǔn)治療

早期HCC的治療手段主要為手術(shù)和肝移植。對(duì)于無(wú)血管侵犯的單發(fā)腫瘤、CP A級(jí)且無(wú)門(mén)脈高壓的患者，手術(shù)可取得較好的療效，手術(shù)的5年生存率約為50%，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)70%。

若肝臟功能及一般狀況不能耐受手術(shù)，經(jīng)皮射頻消融、局部大劑量放療也能在部分患者中達(dá)到同手術(shù)媲美的效果。介入治療是最常用的非手術(shù)治療手段。Meta分析顯示：介入治療的2年生存率為41% （19%～63%），有效率為35%（16%～61%）。靶向治療對(duì)于中晚期HCC也有一定療效， Sharp研究和Orintal研究顯示，索拉非尼治療組中位生存時(shí)間分別是10.7個(gè)月［5］和6.5個(gè)月［6］。

多數(shù)HCC患者診斷時(shí)已為中期或晚期，腫瘤大或彌散、侵犯大血管、長(zhǎng)期肝炎或肝硬化導(dǎo)致肝功能差及全身狀況差，或腫瘤位置不適合手術(shù)，移植肝源匱乏，使85%以上的患者失去接受根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)［7］。因此，改善這部分患者的生存成為HCC治療的重大挑戰(zhàn)之一。

2 HCC的常規(guī)放療

HCC α/β≥10（相當(dāng)于低分化鱗癌），對(duì)放療相對(duì)敏感，而且研究證實(shí)部分肝臟可以安全地接受較高的放療劑量［8］。同時(shí)，隨著計(jì)劃系統(tǒng)、呼吸門(mén)控、三維適形放療（3-dimensional conformal radiation therapy， 3DCRT）、調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiation therapy， IMRT）及圖像引導(dǎo)放療（image guided radiation therapy， IGRT）等放療新技術(shù)的發(fā)展，使得腫瘤局部可獲得更高的放療劑量，并且腫瘤周?chē)恼＝M織可以得到更好地保護(hù)。

Dawson［9］分析了放療在肝癌局部治療中的地位，BCLC分期中的多個(gè)期別均適合放療。O'Connor等［10］報(bào)道，對(duì)于不適合手術(shù)、肝移植或經(jīng)皮射頻消融治療的患者，放療還可作為肝移植前的過(guò)渡治療。2015年發(fā)表的1篇Meta分析論文比較了放療聯(lián)合介入治療的療效，研究包括25篇文獻(xiàn)，含 11個(gè)小樣本的隨機(jī)對(duì)照研究，14個(gè)非隨機(jī)對(duì)照研究，共計(jì)2577例HCC患者［11］。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在治療有效率方面，達(dá)到完全緩解（complete remission， CR）和部分緩解（partial remission，PR）的幾率，放療+介入治療明顯優(yōu)于單純介入治療（P＜0.001）。生存率方面，放療+介入治療和單純介入治療的中位生存時(shí)間分別為22.7個(gè)月和13.5個(gè)月（P＜0.001）。可見(jiàn)放療聯(lián)合介入治療的療效明顯優(yōu)于單純介入治療，是不能手術(shù)HCC患者最有效的綜合治療手段之一。

3 體部立體定向放療（stereotactic body radiation therapy， SBRT）

隨著腫瘤放射治療技術(shù)進(jìn)展， SBRT成為國(guó)內(nèi)外研究熱點(diǎn)。傳統(tǒng)的SBRT是通過(guò)立體定位裝置固定體位，采用單、多源聚焦或多葉光柵技術(shù)，將高劑量單次或者多次精確施照，腫瘤區(qū)域接受高劑量，腫瘤周?chē)＝M織接受低劑量照射的一種精確放療技術(shù)。

SBRT最早用于顱內(nèi)腫瘤的治療，此后，逐漸應(yīng)用到顱外腫瘤治療。Blomgren等［12］在20世紀(jì)90年代率先采用SBRT治療HCC 8例，處方劑量為15～45 Gy/1～3f，1年的局部控制（local control， LC）率為100%。

SBRT的實(shí)施須要處理好體位固定、呼吸管理、腫瘤靶區(qū)運(yùn)動(dòng)的不確定性、體位驗(yàn)證、治療中靶區(qū)體積變化以及周?chē)＜捌鞴傩巫兊葐?wèn)題，臨床實(shí)施SBRT須在IGRT下完成。

3.1 SBRT的適應(yīng)證 須要嚴(yán)格把握適應(yīng)證，建議首先由多學(xué)科協(xié)作組（multidisciplinary team， MDT）討論并綜合考量后選擇合適的患者。

SBRT和HCC的其他局部治療手段可以實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，Sanuki［13］推薦了HCC不同治療手段的適應(yīng)證。見(jiàn)表1。對(duì)于早期HCC患者，由于各種原因不適合或患者拒絕手術(shù)和經(jīng)皮射頻消融治療時(shí)，SBRT是較好的替代治療。對(duì)于靠近消化道的病變，由于可能出現(xiàn)穿孔、出血及潰瘍等風(fēng)險(xiǎn)，SBRT實(shí)施有一定的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于腫瘤體積巨大、伴門(mén)靜脈瘤栓、有肝功能損害及合并嚴(yán)重肝硬化的患者，SBRT應(yīng)該慎重選擇。SBRT的適應(yīng)證一般包括：瘤體相對(duì)規(guī)則、最大直徑＜6 cm。病變位于肝門(mén)區(qū)或臨近大血管或膽管系統(tǒng)，或病變位于橫隔之下或肝臟表面也可行SBRT。

表1 HCC不同治療手段適應(yīng)證及療效Table 1 Indications and efficacy of different treatment modalities for HCCs

3.2 SBRT治療HCC的療效和劑量分割

3.2.1 療效 SBRT的研究仍處于探索階段，既往文獻(xiàn)多為小樣本、單中心的研究，但一致證實(shí)其極佳的LC率和總生存（overall survival， OS）率。對(duì)于直徑＜6 cm的肝癌，SBRT治療后1年LC 率為72%～100%，OS率為72.7%～100%；2年LC率為64.4～100%，OS率為45.3%～87.9% 。關(guān)于SBRT的一些研究結(jié)果見(jiàn)表2。

既往的回顧性研究多集中在直徑＜6 cm的 HCC，除證實(shí)SBRT的良好耐受性以外，發(fā)現(xiàn)影響LC率的重要因素包括：放療總劑量、單次劑量、生物有效劑量（biological effective dose， BED）和腫瘤大小等。Kwon等［17］2010年報(bào)道Cyberknife治療42例肝癌患者，中位隨訪29個(gè)月，劑量分割為30～39 Gy/3f，照射野內(nèi)病灶CR率為59.6%，PR率為26.2%，照射野內(nèi)1年、3年無(wú)進(jìn)展生存率（progression-free survival， PFS）為72.0%與67.0%，1年、3年OS率分別為92.9%與58.6%。多因素分析腫瘤體積＜32 ml患者具有生存優(yōu)勢(shì)（HR=6.33，P=0.036）。Scorsetti等［21］在2015年采用容積調(diào)強(qiáng)弧形治療了43例HCC患者的63枚病灶，30枚（48%）直徑＜3 cm病灶采用45～75 Gy/3f。33枚直徑介于3～6 cm病灶采用36～60 Gy/6f，1年、2年LC率為85.8%、64.4%，1年、2年OS率為77.9%、45.3%，中位OS為18.0±5.8個(gè)月，單因素分析 BED＞100 Gy，大體腫瘤體積（gross tumor volume， GTV）＜5 cm是LC、OS的影響因素。當(dāng)腫瘤位于重要危及器官附近時(shí)，短程SBRT可能不夠安全。Park等［22］針對(duì)26例位于危及器官胃、十二指腸2 cm以內(nèi)的＜6 cm的HCC，采用40～50 Gy/10f，1年、2年OS率分別為88.5%與67.2%，2年LC率為87.6%，2年肝內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)生存率（recurrence-free survival， RFS）、遠(yuǎn)處無(wú)轉(zhuǎn)移生存率（distant failure-free survival， DFS）分別為36.5%與68.2%。1例患者出現(xiàn)≥3級(jí)肝臟毒性。2周分割方案是治療靠近危及器官的HCC的安全有效的替代選擇。

表2 SBRT治療HCC的療效和毒性Table 2 Efficacy and toxicity of SBRT for HCC

目前SBRT治療HCC相關(guān)的前瞻性研究不多。Mendez等［15］在2006年開(kāi)展了第一項(xiàng)SBRT的前瞻性研究，入組25例肝癌患者，其中8例為HCC。試驗(yàn)給予無(wú)肝硬化或有肝硬化但腫瘤大小≤4 cm 的HCC患者37.5 Gy/3f的劑量，給予有肝硬化或腫瘤大小＞4 cm的HCC患者30.0 Gy/3f的劑量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，1年LC率為75%，OS率為48%。8例HCC患者中，CP A級(jí)6例，CP B級(jí)2例，2例中其中1例患者出現(xiàn)了5級(jí)的非典型RILD，研究者建議對(duì)于肝功能B級(jí)的患者應(yīng)用SBRT應(yīng)該更為謹(jǐn)慎。

Cárdenes 等［16］則前瞻性地研究肝臟功能不同狀態(tài)對(duì)SBRT耐受情況。于2010年開(kāi)展SBRT治療直徑＜6 cm肝癌的I期前瞻性劑量爬坡臨床研究， CP-A級(jí)患者放療劑量由36 Gy/3f攀升至48 Gy/3f，未出現(xiàn)劑量限制性毒性；2例CP B級(jí)患者出現(xiàn)3級(jí)肝臟毒性反應(yīng)，6例患者進(jìn)行了肝移植，結(jié)果顯示1年LC率為100%、OS率為 75%。該I期臨床研究顯示SBRT治療合理選擇肝癌患者（即CP A或B級(jí)、病灶不超過(guò)3個(gè)、最大直徑不超過(guò)6 cm），則耐受性好，療效令人鼓舞。

Seo等［26］前瞻性研究SBRT治療38例無(wú)法手術(shù)的直徑＜10 cm的HCC。作為經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）后復(fù)發(fā)的挽救治療，腫瘤體積11～464 ml（中位40.5 ml），腫瘤體積＜300 ml者接受33～57 Gy/3f，GTV介于301～500 ml者接受40～44 Gy/4f，中位隨訪15個(gè)月，38例中22例出現(xiàn)進(jìn)展，肝內(nèi)復(fù)發(fā)為主，1年與2年LC率為78.5%、66.4%，1年與2年P(guān)FS為46.4%、37.5%，1年、2年、3年OS率分別為68.4%、61.4%、42.1%，中位OS為32個(gè)月，SBRT治療后3個(gè)月CR率+PR率為63%，6例患者（16%）出現(xiàn)1～2級(jí)肝功能異常，1例（2.7%）患者出現(xiàn)3級(jí)軟組織毒性。多因素分析劑量≥42 Gy/3f為OS的獨(dú)立預(yù)后因素，SBRT可作為T(mén)ACE后復(fù)發(fā)補(bǔ)救治療［19］。

此后，Tse等［23］于2008年開(kāi)展了一項(xiàng)運(yùn)用基于有效肝臟體積而選擇劑量的6次分割模型的前瞻性Ⅰ期研究，研究SBRT治療不可切除的31例CP A級(jí)HCC，其中28例為BCLC分期B/C期， 16例HCC伴有靜脈癌栓，研究給予患者中位劑量36 Gy （24～54 Gy）/6f，腫瘤中位體積173 ml。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，療效方面，中位OS為11.7個(gè)月，1年OS率為48%。癌栓CR率為6%、PR率為19%、SD率為38%。1例SBRT后18個(gè)月顯示門(mén)/腔靜脈癌栓完全緩解。毒副反應(yīng)方面，SBRT后3個(gè)月內(nèi)8例（25.8%）出現(xiàn)3級(jí)肝功能異常，5例出現(xiàn)CP評(píng)分由A級(jí)降為B級(jí)。出現(xiàn)以上毒副反應(yīng)的患者大都腫瘤大，正常肝臟體積小，接受低劑量SBRT后更容易出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。該研究報(bào)道的1年OS率僅為48%，其原因是肝癌體積大，中位體積為173 ml，遠(yuǎn)大于其他SBRT研究中的入組患者。該研究結(jié)論認(rèn)為采用個(gè)體化6次分割治療不可切除HCC是一種安全的治療選擇。

Bujold等［24］于2013年報(bào)道一項(xiàng)大宗的進(jìn)展期HCC的SBRT的Ⅰ/Ⅱ期前瞻性研究，2004—2010年，入組102例不適合其他局部治療的局部晚期HCC，肝功能基線均為CP A級(jí)， BCLC C期占65.7%，55.0%患者有癌栓，61.0%患者多病灶，最大病灶中位直徑7.2 cm（1.4～23.1 cm），12.0%有肝外轉(zhuǎn)移，治療中位劑量36 Gy/6f/2周。1年影像學(xué)CR率為11%，PR率為43%，LC率、OS率分別為87%與55%，中位OS為 17個(gè)月。該研究認(rèn)為L(zhǎng)C率與劑量相關(guān)，劑量與GTV體積相關(guān)。筆者所在單位近年已開(kāi)展SBRT治療不可手術(shù)的HCC患者，舉例如圖1。

圖1 SBRT治療HCC患者M(jìn)RI（箭頭所示為大體腫瘤部位）

3.2.2 與其他治療手段比較 與晚期肝癌標(biāo)準(zhǔn)治療相比，以上研究的OS均不劣于索拉非尼的SHARP研究（中位OS為10.7個(gè)月）和Orintal研究（中位OS為6.5個(gè)月），且治療成本更具優(yōu)勢(shì)。

Wahl等［25］回顧比較研究SBRT與射頻消融治療不可手術(shù)HCC的療效。1年、2年LC率分別為97.4%、83.8%和83.6%、80.2%，3級(jí)及以上急性毒副反應(yīng)分別為5%和11%。在射頻治療組，隨著腫瘤直徑增加，LC率下降。腫瘤直徑≥2 cm者，SBRT組LC率優(yōu)于射頻消融組（P=0.025）。

3.2.3 劑量分割模式 關(guān)于SBRT的劑量分割，不同的研究采取的處方劑量和治療策略都不盡相同，目前還沒(méi)有公認(rèn)的最佳劑量分割模式。由于HCC病因和治療在各個(gè)國(guó)家之間存在著異質(zhì)性，處方劑量也應(yīng)該根據(jù)情況變化［13］。

既往的研究中，SBRT治療HCC的劑量分割模式主要分為3種：3次×（10～20 ）Gy，（4～6）次×（8～ 10 ）Gy，10次 ×（5～5.5） Gy。Wang 等［27］根據(jù)腫瘤大小和CP分級(jí)確定劑量分割方案。對(duì)于直徑＜3 cm，肝功能儲(chǔ)備良好的HCC患者（CP A級(jí)5分），處方劑量建議3次×（15～25）Gy。對(duì)于直徑在3～5 cm之間，相對(duì)肝功能儲(chǔ)備不足的HCC患者（CP A級(jí)6分），處方劑量建議5次×（10～12） Gy。對(duì)于直徑＞5 cm，肝功能儲(chǔ)備不良的HCC患者（CP B級(jí)），處方劑量建議10次×（5.0～5.5 ）Gy。

Johnson等［28］在RTOG1112研究中建議，CP A級(jí)HCC患者可根據(jù)正常肝平均劑量（mean liver dose， MLD）等確定放療劑量，正常肝定義為全肝體積減GTV的差值。見(jiàn)表3。

表3 RTOG1112研究處方劑量推薦Table 3 Recommendation for prescription dose by RTOG1112

3.3 SBRT的毒性反應(yīng)及劑量限定 Bujold等［24］報(bào)道一項(xiàng)大宗的晚期HCC的SBRT的Ⅰ/Ⅱ期前瞻性研究。該研究入組102例HCC患者， 30%患者出現(xiàn)≥3級(jí)毒副反應(yīng)，29%患者在SBRT后3個(gè)月出現(xiàn)CP 分級(jí)變差；7例患者出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡，包括5例肝衰竭（2例因?yàn)榘┧ㄟM(jìn)展），1例SBRT后出現(xiàn)膽管炎，1例十二指腸出血。

Jang等［29］報(bào)道，病變臨近胃腸道或胃腸道接受了相對(duì)高劑量的HCC患者更容易發(fā)生3～4級(jí)的胃腸道毒性反應(yīng)。因此，對(duì)于肝臟周?chē)奈＜捌鞴俚膭┝肯薅☉?yīng)該嚴(yán)格執(zhí)行，尤其是胃和十二指腸［23］。目前未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道SBRT后的膽管損傷，SBRT對(duì)于位于或臨近膽道系統(tǒng)的HCC是較為安全的［13］。RTOG1112研究建議的正常組織（危及器官）劑量限制條件見(jiàn)表4。

表4 RTOG 1112 正常組織劑量限制Table 4 Normal tissue limits in dosage by RTOG1112

肝癌SBRT治療顯示出比常規(guī)治療更好的LC率，但不可避免會(huì)出現(xiàn)放療毒副反應(yīng)，嚴(yán)重不良反應(yīng)包括肝功能衰竭、胃腸出血穿孔等，須根據(jù)腫瘤大小、位置、臨近器官、肝臟基線功能及患者體質(zhì)等制定可行的個(gè)性化劑量分割方式及危及器官劑量限制。同時(shí)，治療過(guò)程中的每日質(zhì)控尤為重要。

3.4 展望 HCC患者SBRT的失敗模式最常見(jiàn)于照射野外復(fù)發(fā)，因此聯(lián)合其他局部或全身治療理論上是合理的。RTOG也正在進(jìn)行一項(xiàng)關(guān)于SBRT聯(lián)合索拉非尼治療HCC的Ⅲ期臨床研究，結(jié)果值得期待［28］。SBRT治療HCC的療效還需要更大樣本、多中心前瞻研究來(lái)證實(shí)。

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（2016-05-20 收稿 2016-07-17 修回）

（責(zé)任編委 李 軍 本文編輯 盧福昱）

Efficacy and safety of stereotactic body radiation therapy for hepatocellular carcinoma

CHENG Shu-hui， WANG Wei-hu*Department of Radiation Oncology， Cancer Hospital ， Chinese Academy of Medical Sciences， Beijing 100021， China. *Corresponding author， E-mail: wangweihu88@163.com

In recent years， with the progress of tumor radiotherapy， radiotherapy of primary hepatocellular carcinoma （HCC） has attracted more and more attention， and more and more evidences show that it has a good therapeutic effect. SBRT has been critical in improving local control or potential cure in liver lesions not amenable to first-line surgical resection or radiofrequency ablation. Active investigations of SBRT have recently started， yielding promising local control rates. However， the researches on optimal treatment indications， doses， and methods remain limited. Herein， this review discussed the emerging role of SBRT as current indications， optimal doses， efficacy and safety in non-surgical patients with primary HCC.

carcinoma， hepatocellular ； radiotherapy； radiobiology； stereotactic radiotherapy

［中國(guó)圖書(shū)資料分類(lèi)號(hào)］ R735.7 A

1007-8134（2016）04-0203-06

10.3969/j.issn.1007-8134.2016.04.003

100021 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院放療科（程書(shū)蕙、王維虎）

王維虎，E-mail: wangweihu88@163.com