馬天洪 李德志 于白莉 覃渝茜
(成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院骨科,四川 成都 610075)
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·論著·
血栓通治療地震后肺挫傷臨床療效的回顧性研究*
馬天洪李德志于白莉覃渝茜
(成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院骨科,四川 成都 610075)
目的探討血栓通結(jié)合西醫(yī)治療對地震后肺挫傷的臨床療效。方法采用回顧性研究,收集35例5.12地震肺挫傷病例,按不同的治療方案分為兩組,標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)基礎(chǔ)治療上輔以三七皂苷提取物即血栓通注射液的患者納入常規(guī)西醫(yī)加血栓通注射液治療組,病例數(shù) 18例,標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)基礎(chǔ)治療組納入常規(guī)西醫(yī)治療組,病例數(shù)17例,對比兩組治療前、治療后1周、2周機(jī)械通氣治療的使用情況及機(jī)械通氣治療時間、血氧飽和度和平均住院時間。結(jié)果常規(guī)西醫(yī)加血栓通注射液治療組與常規(guī)西醫(yī)治療組隨著時間增加,肺部陰影面積減小(P=0.034,P=0.015),不同分級患者機(jī)械通氣帶機(jī)時間縮短(P=0.020,P=0.046),住院時間減少。西醫(yī)加血栓通治療組在促進(jìn)肺部陰影吸收、縮短機(jī)械通氣治療患者的帶機(jī)時間、住院時間與西醫(yī)治療組比較差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.021,P=0.037,P=0.028)。結(jié)論血栓通結(jié)合常規(guī)西醫(yī)治療有利于肺挫傷恢復(fù),縮短住院時間,減少呼吸機(jī)的使用。
血栓通注射液;地震; 肺挫傷;回顧性研究
研究發(fā)現(xiàn),5.12汶川大地震造成胸部外傷的患者較多,病情也較重[1-2]。地震造成的胸外傷多為鈍性,常導(dǎo)致多器官組織的損傷,有很高的致殘率和致死率[3]。其中,肺挫傷在胸外傷損傷中最常見[4-5]。肺挫傷后患者會出現(xiàn)呼吸困難、低氧血癥、咳血[6],晚期嚴(yán)重者發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)[7]。目前在臨床上對肺挫傷患者的治療主要為對癥治療[8]。三七是我國一味傳統(tǒng)的中藥材,多用于外傷所引起的炎癥、疼痛、出血。隨著藥理學(xué)和臨床研究的深入,從三七中提取的三七皂苷在臨床上使用越來越廣泛 ,并且取得了較好的效果[9]。血栓通注射液主要有效成分三七皂苷,完全由三七中提取,現(xiàn)已在臨床上廣泛使用。本文以回顧性的研究方式對5.12地震傷員中早期肺挫傷患者進(jìn)行研究,觀察三七皂苷提取物--血栓通注射液結(jié)合西醫(yī)治療對肺挫傷的療效,探討其在肺挫傷的早期治療中的作用。
1.1研究對象本研究病例均為5.12地震后收治于四川省人民醫(yī)院、成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、綿陽市中醫(yī)院、廣元市中醫(yī)院的早期多發(fā)性肋骨骨折合并肺挫傷患者。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn),共35例患者納入實(shí)驗(yàn),男性18例,女性27例,平均年齡52.07歲,患者平均肋骨骨折數(shù)(4.8±1.8)根,35例患者中,連枷胸5人,血胸4人,氣胸2人。所有患者均使用肺挫傷建議評分量表[10]進(jìn)行病情分級,Ⅰ級病例4人,Ⅱ級病15人,Ⅲ級病例16人。納入標(biāo)準(zhǔn):地震造成肺部挫裂傷受傷后及時入院,病情未被延誤的早期患者,病程<1月。排除標(biāo)準(zhǔn):①伴隨嚴(yán)重脊柱骨折,嚴(yán)重的顱腦損傷、脊髓損傷,不穩(wěn)定的骨盆骨折,開放性腹部損傷的患者。②不穩(wěn)定性心臟疾病,已知有心肺功能不全,心臟大動脈損傷和凝血系統(tǒng)疾病的患者。③已知有肝腎疾病的患者。④嚴(yán)重肺功能衰竭需要立即進(jìn)行機(jī)械通氣的患者。⑤非此次地震損傷,既往有肺挫裂傷的患者。有下列之一者,為脫落病歷:①患者死亡。②患者轉(zhuǎn)院。③輕癥患者病情突然急劇惡化。
1.2治療分組按住院期間不同的治療方法分組,僅采用標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)治療的患者納入常規(guī)西醫(yī)治療對照組(以下簡稱西醫(yī)治療組);在標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)基礎(chǔ)治療上輔以三七皂苷提取物即血栓通注射液的患者納入西醫(yī)加血栓通注射液治療實(shí)驗(yàn)組(以下簡稱西醫(yī)加血栓通治療組),西醫(yī)治療組患者17例,西醫(yī)加血栓通治療組患者18例。所有獲取病例均征得患者本人及家屬同意,與患者本人及家屬簽署知情同意書和保密協(xié)議。
1.3治療方法
1.3.1西醫(yī)治療組治療方法①肺挫傷并發(fā)有血胸和氣胸的患者根據(jù)患者情況進(jìn)行胸腔閉式引流;。②及時對患者氣管內(nèi)的血液,滲出液及分泌物進(jìn)行清除,鼓勵患者深呼吸、咳嗽以排痰,對于痰液黏稠不易咯出的患者進(jìn)行翻身拍背或者霧化吸入幫助排痰,必要時使用纖支鏡吸痰、氣管插管甚至氣管切開;③鼻導(dǎo)管或面罩持續(xù)吸氧,濃度3~5 L/min糾正低氧血癥;④當(dāng)病人出現(xiàn)呼吸窘迫和低氧血癥,檢測PaO2<60 mmHg,PaCO2>50 mmHg,肺內(nèi)分流≥25%時,立即進(jìn)行氣管內(nèi)插管或者氣管切開給予呼氣末正壓通氣(positive end expiratory pressure, PEEP)機(jī)械通氣治療;(應(yīng)用指征為:呼吸頻率>40次/min或<8次/min;PaO2<8 kPa(60 mmHg )、FiO2>50%時,PaCO2>6.67 kPa (50 mmHg );損傷嚴(yán)重度評分(injury severity score,ISS )≥25分;哥拉斯哥昏迷指數(shù)(glasgow coma scale,GCS )≤7;輸全血量≥1200 mL;伴連枷胸;伴休克;氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)<300)。⑤糾正患者酸堿紊亂;⑥若患者合并有連枷胸和多發(fā)性肋骨骨折,通過手術(shù)進(jìn)行糾正。
1.3.2西醫(yī)加血塞通治療組治療方法患者除上述西醫(yī)治療方法外,另給予患者血栓通注射液即三七總皂苷靜脈滴注治療。使用方法:4 mL血栓通注射液[廣西梧州制藥(集團(tuán))股份有限公司生產(chǎn),每支裝2 mL, 含有70 mg三七總皂苷]加入250 mL的5%葡萄糖注射液中,靜脈滴注,每日1次。
1.4觀察指標(biāo)實(shí)驗(yàn)觀察數(shù)據(jù)使用Microsoft Access 2007軟件建立課題數(shù)據(jù)庫,內(nèi)容包括:①一般情況:包括患者的姓名、性別、年齡、住院號、家庭住址、聯(lián)系電話。②入院時情況:包括入院時既往胸部外傷史、既往呼吸功能情況、胸部疼痛評分、氧分壓、血氧飽和度、胸片陰影大小、簡易肺挫傷評分和病情分級;③治療后情況:觀察西醫(yī)加血栓通治療組和西醫(yī)治療組在經(jīng)過治療后1周、2周是否使用機(jī)械通氣治療及機(jī)械通氣治療的時間、胸部X片變化、血?dú)夥治黾把躏柡投冉Y(jié)果、簡易肺挫傷評分情況、住院時間,并記錄治療過程中的不良反應(yīng)。觀察指標(biāo)包括西醫(yī)治療組和西醫(yī)加血栓通治療組治療前、治療后1周、2周是否使用機(jī)械通氣治療及機(jī)械通氣治療的時間、胸部X片變化、血氧飽和度結(jié)果、平均住院時間。
1.5統(tǒng)計方法所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析和統(tǒng)計。本文涉及統(tǒng)計數(shù)據(jù)為計量指標(biāo),以均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差表示,若計量數(shù)據(jù)滿足Huynh-Feldt條件,作析因素方差分析,反之作重復(fù)測量設(shè)計因素方差分析,P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2.1動脈血氧飽和度變化球形檢驗(yàn)P=0.000,說明3次重復(fù)測量的血氧飽和度間存在高度的相關(guān)性,應(yīng)采用重復(fù)測量設(shè)計方差分析多因素方差分析進(jìn)行檢驗(yàn)。說明不同時間測量的動脈血氧飽和程度評分有隨時間變化的趨勢,隨著時間的改變,兩組動脈血氧飽和度都有提高(P=0.000),兩組治療方法相比結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.546);不同測量時間與治療方法的交互作用無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.275),見表1。
表1 血氧飽和度
2.2呼吸機(jī)使用時間肺挫傷建議評分量表[10]進(jìn)行病情分級,Ⅰ級病例兩組各2人,Ⅱ級病例西醫(yī)治療組7人,西醫(yī)加血栓通治療組8人,Ⅲ級病例兩組各8人。不同的治療方法和病情分級的呼吸機(jī)使用時間比較P=0.042,存在統(tǒng)計學(xué)意義。從呼吸機(jī)使用時間平均值可以看出西醫(yī)加血栓通治療組明顯小于西醫(yī)治療組,并且病情愈重呼吸機(jī)使用時間愈長,見表2。
表2 呼吸機(jī)使用時間
2.3肺部陰影面積比較球形檢驗(yàn)的結(jié)果P=0.000,說明3次X胸片重復(fù)測量的肺部陰影面積值間存在高度的相關(guān)性,應(yīng)采用重復(fù)測量設(shè)計因素方差分析進(jìn)行檢驗(yàn)。不同時間測量的肺部陰影面積的隨時間變化的趨勢,測定時間之間的差別有非常顯著的統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000);不同治療方法相比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.036);時間與分組的交互作用因素的P=0.010,說明不同測量時間與治療方法的交互作用有統(tǒng)計學(xué)意義,見表3。
2.4平均住院時間不同的治療方法和病情分級的患者住院時間比較,有統(tǒng)計學(xué)意義。從住院時間平均值可以看出西醫(yī)加血栓通治療組明顯小于西醫(yī)治療組,病情愈重住院時間愈長,見表4。
表3 肺部陰影面積
表4 平均住院時間
單純西醫(yī)治療和西醫(yī)加血栓通注射液治療均有益于肺挫傷的治療。主要表現(xiàn)在:第一,癥狀體征的改善:兩組治療后癥狀體征改善與治療前比較均有顯著差異,療效優(yōu)于治療前。西醫(yī)加血栓通治療組在促進(jìn)肺部陰影吸收、縮短機(jī)械通氣治療患者的帶機(jī)時間幾個方面與單純西醫(yī)治療組比較療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療組。第二,住院時間:西醫(yī)加血栓通治療組患者平均住院時間與單純西醫(yī)組患者平均住院時間相比較住院時間明顯縮短,療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療組。在血氧飽和度方面,兩組的治療都能提高患者血氧飽和度,但是兩組相比較沒有統(tǒng)計學(xué)的差異。故可得出結(jié)論,血栓通結(jié)合常規(guī)西醫(yī)治療有利于肺挫傷恢復(fù),縮短住院時間,減少呼吸機(jī)的使用,具有顯著的臨床推廣價值。
嚴(yán)重的鈍性胸外傷常導(dǎo)致嚴(yán)重的肺挫傷,導(dǎo)致一系列嚴(yán)重的并發(fā)癥,包括肺炎,ARDS和多器官功能損傷(multiple organ dysfunction/Failure,MODS/MOF)等[11]。有文獻(xiàn)統(tǒng)計肺挫傷及相關(guān)并發(fā)癥的致死率高達(dá)10%~25%[12]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為,外部機(jī)械性的損傷導(dǎo)致肺部毛細(xì)血管破壞、出血和液體滲出是肺挫傷的主要病理改變,但是,現(xiàn)在大量的證據(jù)表明機(jī)械損傷后肺部先天的免疫應(yīng)答造成的炎性反應(yīng)才是導(dǎo)致肺挫傷的真正原因[13-14]。外界對肺部造成機(jī)械性損傷觸發(fā)了炎性反應(yīng)[15],免疫球蛋白G免疫復(fù)合物沉積在分布,與活化的C反應(yīng)蛋白5a(C-reactive protein-5a, C5a)共同參與了分布炎性反應(yīng)[16]。炎性反應(yīng)越嚴(yán)重,ARDS和肺部感染就越嚴(yán)重[17-18]。除此以外,有研究發(fā)現(xiàn),toll樣受體(toll like receptors,TLRs)在肺挫傷的自身免疫反應(yīng)中也起到了重要的作用[19-20]。TLRs屬于身體系統(tǒng)內(nèi)保守型受體家族,通過病原體相關(guān)分子模式和一些危險相關(guān)分子模式(內(nèi)源性配體) 來激活自身免疫反應(yīng)[21]。除了TLRs-3以外,所有TLRs均能通過細(xì)胞內(nèi)銜接蛋白髓樣分化因子(myeloiddifferentiationfactor88,MyD88)誘導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB (nuclear factor-κB,NF-κB)活化,而MyD88能夠造成嚴(yán)重的肺部炎性反應(yīng),并生成一系列相關(guān)的炎性介質(zhì)[22]。自身免疫反應(yīng)釋放出一系列的炎性因子進(jìn)一步促進(jìn)更多炎性因子釋放,這些炎性因子包括細(xì)胞因子和趨化因子合成物,在細(xì)胞因子中,白介素-1(interleukin-1,IL-1)和腫瘤壞死因子- α(tumor necrosis factor- α,TNF- α)能夠上調(diào)內(nèi)皮黏附分子如內(nèi)皮細(xì)胞選擇素,細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1) 和肺泡上皮黏附素(alveolar epithelium intercellular adhesion molecule, AEIAM)在肺部血管和肺泡上皮的黏附性,而內(nèi)皮黏附分子活性的增加促進(jìn)了多核型中性白細(xì)胞的黏附(polymorphonuclear neutrophils,PMN)。更重要的是,內(nèi)皮黏附分子還促進(jìn)了PMN移動到肺部末梢氣道和肺部間質(zhì)。ICAM-1能增加肺泡巨噬細(xì)胞對上皮細(xì)胞的黏附能力。一系列炎癥因子的生成不斷加重炎性反應(yīng)過程。另一方面,白介素-6(interleukin-6,IL-6)能增加肺部血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞例C5a受體的生成,C5a受體生成增加促進(jìn)C5a生成增加。如上所訴,C5a在整個炎癥反應(yīng)中起到了十分重要的作用,C5a數(shù)量的增加更加促進(jìn)炎性反應(yīng)物質(zhì)的生成[16]。總的來說,肺部收到機(jī)械損傷后,生成一系列的炎性因子,促使多核型中性白細(xì)胞移行至肺損傷的部位,導(dǎo)致肺部自身免疫反應(yīng)造成肺部更嚴(yán)重的損傷[23]。
目前對肺挫傷的臨床治療主要集中在對癥治療方面,如體液的補(bǔ)充,酸堿的糾正,機(jī)械通氣改善肺部功能等,但是,這些治療主要都是針對癥狀,很少針對肺挫傷的病因治療。在治療肺挫傷方面,對機(jī)械通氣的使用也存在爭議,主要在于患者的情況是否需要機(jī)械通氣以及機(jī)械通氣帶來的一系列并發(fā)癥[24]。機(jī)械通氣在治療肺挫傷后引發(fā)的嚴(yán)重肺損傷,包括ARDS療效確切[25-26],Schreiter等研究證明充分的PEEP治療可以提高動脈血氧含量,增加肺容積同時減少肺泡組織的塌陷[27]。雖然機(jī)械通氣對肺挫傷患者的治療有益,但是機(jī)械通氣的使用引發(fā)并發(fā)癥較常見,包括氣胸,氣道損傷,肺泡充氣過度造成的損害和呼吸機(jī)相關(guān)肺炎[24]。上訴的研究表明,如果能夠抑制肺部的炎性反應(yīng),減少炎性反應(yīng)物質(zhì)的釋放可以緩解和降低肺挫傷繼發(fā)的嚴(yán)重肺損傷。因此,在肺挫傷的治療方面,應(yīng)針對于病因治療。
三七主要用于促進(jìn)血液循環(huán),清除血腫,減輕腫脹和疼痛[28]。隨著醫(yī)學(xué)和藥學(xué)不斷的發(fā)展, 三七的主要化學(xué)成分也被不斷的發(fā)現(xiàn)和提純。 目前為止,已有50種有效成分被提純和分類,其中,Rb1、Rd、Rg1和Rg5是三七比較重要的成分[29]。近年來,許多文獻(xiàn)證實(shí)三七皂苷有明顯的抗炎作用。Kim等采用脂多糖誘導(dǎo)生成肺部炎性反應(yīng),并且刺激巨噬細(xì)胞大量產(chǎn)生[30]。通過觀察,他們發(fā)現(xiàn)三七皂苷中的Rg5能夠有效減少IL-1和TNF-α的生成。同時還能減少肺泡巨噬細(xì)胞中環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)和一氧化氮合成酶(inducible nitric oxide synthase,INOS)的表達(dá)。更重要的是,Rg5還能有效的抑制IL-1受體相關(guān)激活酶的磷酸化從而降低IL-1的形成,同時,Rg5也能通過影響原子核上p56位置的改變和磷酸化作用降低NF-κB 的活性,從而抑制肺泡巨噬細(xì)胞toll樣受體-4(toll like receptors-4 ,TLRs-4)受體活性,減輕肺部炎性反應(yīng)。三七提取物中的Rg1、Rb1也能有效的抑制肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)TLRs -4的活性從而減緩肺部炎癥反應(yīng),同時也抑制了腫瘤壞死因子TNF-α和IL-6的生成[31]。在本研究中,西醫(yī)加血栓通組肺部陰影吸收明顯較西醫(yī)治療組快,這說明三七皂苷的提取液減輕了肺挫傷造成的炎性反應(yīng),改善患者臨床癥狀,癥狀的改善減少了呼吸機(jī)的使用,這樣在同時也減少了使用呼吸機(jī)可能出現(xiàn)的相關(guān)并發(fā)癥的產(chǎn)生。
除了通過抑制TLRs的活性,三七提取物還能對前列腺素-2(prostaglandin -2,PG-2)和一氧化氮(nitric oxide,NO)的生成造成影響。Jin等試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)三七提取物可以抑制中性粒細(xì)胞的活性,減少NO和PG-2的生成[32]。Lee等也發(fā)現(xiàn)三七提取物可以減少由脂多糖誘導(dǎo)的NO的生成和COX-2蛋白的表達(dá)[33]。
另一方面,相當(dāng)多的證據(jù)也證實(shí)三七提取物對血管止血也有積極的作用。White等在2000年和2001年的文章中均證明在體內(nèi)和體外,三七提取物都能明顯的縮短出血時間[34-35]。有體外研究還發(fā)現(xiàn)三七提取物可以上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和胚胎肝激酶-1(kinase-domain region/fetal liver kinase-1,KDR/Flk-1)的mRNA表達(dá)促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVECs)的生成[36],這些研究暗示三七可以促進(jìn)血管生成,對血管的修復(fù)作用促進(jìn)了傷口的愈合。
三七提取物制劑血栓通注射液在止血、促進(jìn)傷口愈合和抗炎方面都有明顯的治療作用,西醫(yī)加血栓通注射液的治療方案促進(jìn)了肺挫傷患者的癥狀改善,縮短患者的平均住院時間,減少呼吸機(jī)的使用,規(guī)避了相應(yīng)并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險,也增進(jìn)了患者預(yù)后的生存質(zhì)量。但三七提取物在臨床上的運(yùn)用還較少,三七提取物在臨床上的作用還有待進(jìn)一步研究。
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Efficacy of Xueshuantong injection for pulmonary contusion caused by earthquake
MA Tianhong,LI Dezhi,YU Baili,et al
(DepartmentofOrthopedics,ChengduUniversityofTraditionalChineseMedicineHospital,Chengdu610075,China)
ObjectiveTo analyze the efficacy of combination of western medicine plus Xueshuantong Injection in treatment of pulmonary contusion caused by Wenchuan earthquake. Methods35 pulmonary contusion patients were enrolled and simple treatment of western medicine (n=17) and western medicine plus Xueshuantong injection (n=18) were conducted, respectively. Oxygen saturation in arterial blood and the change of thoracic X-Ray were measured at baseline, one week and two weeks. The use of mechanical ventilation and durations of mechanical ventilation and hospital stay were also recorded. ResultsCompared with simple treatment of western medicine group, the western medicine plus Xueshuantong injection group was superior in the change of thoracic X-Ray (P=0.034,P=0.15), durations of mechanical ventilation(P=0.020,P=0.046) and hospital stay(P=0.021,P=0.037,P=0.028). ConclusionWestern medicine plus Xueshuantong injection can shorten the durations of hospital stay, reduce the use of mechanical ventilation, and be conducive to the recovery of pulmonary contusion.
Xueshuantong injection; Pulmonary contusion; Earthquake; Retrospectively study
國家中醫(yī)藥管理局科研項(xiàng)目(ZY1C20140303)
于白莉,E-mail:15281088397@163.com
R 655.1
A
10.3969/j.issn.1672-3511.2016.08.027
2015-09-16; 編輯: 張翰林)