奧氮平聯(lián)合丙戊酸鎂緩釋片治療難治性精神分裂癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

徐良雄，高　卉，劉祖松，曾德志，黃翠萍

(湖北科技學(xué)院附屬第二醫(yī)院，湖北　咸寧　437100

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奧氮平聯(lián)合丙戊酸鎂緩釋片治療難治性精神分裂癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

徐良雄，高卉，劉祖松，曾德志，黃翠萍

(湖北科技學(xué)院附屬第二醫(yī)院，湖北咸寧437100

目的探討奧氮平片聯(lián)用丙戊酸鎂緩釋片對(duì)難治性精神分裂癥的臨床療效和認(rèn)知功能的影響。方法選擇2014年6月-2015年12月湖北科技學(xué)院附屬第二醫(yī)院精神科收治的符合《國際疾病分類第10版》(ICD-10)診斷標(biāo)準(zhǔn)的住院難治性精神分裂癥患者為研究對(duì)象，共100例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組各50例，研究組給予奧氮平聯(lián)合丙戊酸鎂緩釋片治療，對(duì)照組給予奧氮平聯(lián)合安慰劑治療，兩組療程均為3個(gè)月。在治療前、治療后半月、1月、2月、3月采用改良版威斯康星卡片分類測試(M-WCST)、陽性和陰性癥狀量表(PANSS)和副反應(yīng)量表(TESS)分別評(píng)定患者的認(rèn)知功能改善、臨床療效和不良反應(yīng)。結(jié)果治療3月后，研究組PANSS總評(píng)分、陰性癥狀評(píng)分較治療前低(t=2.364、1.268，P均<0.01)，M-WCST錯(cuò)誤數(shù)、持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、非持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)各因子評(píng)分和總評(píng)分均較治療前低(t=0.365～4.116，P均<0.01)；對(duì)照組PANSS總評(píng)分、各條目評(píng)分、M-WSCT各項(xiàng)目評(píng)分與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療3月后，研究組M-WCST正確數(shù)、正確分類數(shù)高于對(duì)照組(t=2.369、5.118，P均<0.01)，M-WCST錯(cuò)誤數(shù)、持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、非持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)低于對(duì)照組(t=1.368～5.118，P均<0.01)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-1.261，P>0.05)。結(jié)論奧氮平聯(lián)合丙戊酸鎂緩釋片對(duì)長期住院難治性精神分裂癥患者的療效優(yōu)于奧氮平聯(lián)合安慰劑，前者能改善認(rèn)知功能。

丙戊酸鎂緩釋片；難治性精神分裂癥；療效；認(rèn)知功能

難治性精神分裂癥(treatment-refractory schizophrenia, TRS)是目前精神科臨床治療的一大困擾。治療TRS最為有效的藥物是氯氮平，但其有很多不良反應(yīng)，目前規(guī)定為精神分裂癥治療的二線用藥[1]。有文獻(xiàn)報(bào)道，奧氮平可以替代氯氮平在臨床使用，療效確切且無氯氮平的不良反應(yīng)，其與丙戊酸鎂緩釋片聯(lián)用，可改善患者認(rèn)知功能并減少復(fù)發(fā)，從而促進(jìn)患者回歸社會(huì)[2]。丙戊酸鎂緩釋片是目前市場唯一銷售的有獨(dú)特作用機(jī)制的抗精神病藥[3]，從其藥理作用分析，其代謝產(chǎn)物可促進(jìn)大腦認(rèn)知功能的恢復(fù)，改善認(rèn)知功能的損害，可幫助TRS患者回歸社會(huì)。本研究將探索奧氮平聯(lián)合丙戊酸鎂緩釋片對(duì)TRS患者的療效及認(rèn)知功能的改善情況。

1　對(duì)象和方法

1.1對(duì)象

以2013年3月-2014年3月湖北科技學(xué)院附屬第二醫(yī)院精神科的住院患者為研究對(duì)象。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國際疾病分類第10版》(International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)符合TRS診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：在以往足量足療程的治療方案中，至少3種以上不同化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物的療效不佳，或即使短時(shí)間內(nèi)控制癥狀，但患者仍有可能病情復(fù)發(fā)或惡化；②患者以前未接受奧氮平和丙戊酸鎂緩釋片聯(lián)合治療，并且無明顯的禁忌癥；③年齡20～60歲，能夠在測試人員的指導(dǎo)語下完成測驗(yàn)；④陽性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)[5]總評(píng)分≥60分。排除標(biāo)準(zhǔn)：癲癇、嚴(yán)重軀體或器質(zhì)性疾病、精神活性物質(zhì)濫用、智力損害和衰退型患者，妊娠和哺乳期婦女。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)?；颊呒覍倬橥獠⒑炇鹬橥鈺鳾6]。符合入組排除標(biāo)準(zhǔn)的患者共100例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將分為研究組和對(duì)照組各50例。研究組男性26例，女性24例；年齡(36.45±6.75)歲；病程(6.15±3.84)年；身高(166.15±12.05)cm，體重(59.25±12.75)kg，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(26.26±3.45)。對(duì)照組男性22例，女性28例；年齡(38.35±7.15)歲；病程(6.65±3.75)年；身高(169.75±10.15)cm，體重(56.45±11.65)kg，BMI(28.34±3.55)，治療前兩組PANSS總評(píng)分分別為(79.95±5.48)分、(80.68±5.47)分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-4.368，P>0.05)。 兩組性別、年齡、病程、身高、體重差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2方法

1.2.1試驗(yàn)設(shè)計(jì)

本項(xiàng)目為隨機(jī)、三盲、平行對(duì)照研究設(shè)計(jì)，除項(xiàng)目實(shí)施負(fù)責(zé)人外，患者主治醫(yī)師和發(fā)藥護(hù)士、患者及患者家屬、評(píng)分工作人員皆不知道分組及用藥情況。

1.2.2試驗(yàn)藥物

丙戊酸鎂緩釋片(神泰，批次：20130304，250 mg/片，湖南省湘中制藥有限公司)，奧氮平片(歐蘭寧，批次：20130806，10 mg/片，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司)。

1.2.3治療方法

兩組患者均使用奧氮平治療，入組前1周使用其他抗精神病藥物者，利用藥物遞減和遞加替換法則用奧氮平替換，入組前1周未使用抗精神病藥物治療者入組后直接采用奧氮平治療，起始劑量10 mg/d，2周內(nèi)劑量緩慢漸加至20 mg/d，后根據(jù)患者的臨床反應(yīng)調(diào)整劑量，最高劑量可達(dá)30 mg/d，分兩次餐后頓服。同時(shí)，研究組給予丙戊酸鎂緩釋片，起始劑量250 mg/d，1周內(nèi)加至500 mg/d；對(duì)照組給予外觀相似的安慰劑，是由淀粉制成，顏色、形狀與丙戊酸鎂緩釋片一致的類藥片，250 mg/片，與奧氮平之間無相互作用，對(duì)結(jié)果無影響，加量方法同丙戊酸鎂緩釋片。所有入組患者的治療處方均為奧氮平聯(lián)合丙戊酸鎂緩釋片，但丙戊酸鎂緩釋片和安慰劑由項(xiàng)目實(shí)施負(fù)責(zé)人員根據(jù)患者分組情況配發(fā)，其他人皆不知情，由非直接參與本研究的醫(yī)師在研究結(jié)束后對(duì)患者進(jìn)行量表評(píng)定和結(jié)果讀取。研究期間不合并使用其他抗精神病藥物、中成藥及無抽搐電休克治療(MECT)，讓所有患者都處于相同的治療環(huán)境，對(duì)不良反應(yīng)不預(yù)防性用藥，出現(xiàn)后如患者不能耐受再酌情處理，整個(gè)治療周期為3個(gè)月[7-9]。

1.3觀察指標(biāo)

采用改良版威斯康星卡片分類測試(modified version of Wisconsin Card Sorting Test，M-WCST)、PANSS和副反應(yīng)量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)分別評(píng)定患者認(rèn)知功能改善情況、臨床療效和不良反應(yīng)。以上量表在研究對(duì)象入組時(shí)評(píng)定一次作為基線期評(píng)分，治療后半月、1月、2月、3月各評(píng)定一次，每月測量患者血、尿常規(guī)，血糖、肝、腎功能、血脂、電解質(zhì)，心電圖和BMI。臨床療效的具體判定指標(biāo)為臨床治療有效率，治療有效率=(顯效例數(shù)+臨床治愈例數(shù))÷總例數(shù)，以PANSS評(píng)分減分率判定各個(gè)時(shí)間點(diǎn)結(jié)局臨床療效，減分率<25%為無效，25%≤減分率<50%為好轉(zhuǎn)，50%≤減分率<75%為顯效，≥75%為臨床治愈。PANSS評(píng)分減分率=(治療前評(píng)分-治療后評(píng)分)/治療前評(píng)分×100%。量表由兩名經(jīng)過培訓(xùn)的主治醫(yī)師評(píng)定，最后進(jìn)行預(yù)測評(píng)，一致性檢驗(yàn)Kappa值>0.90[10-12]。

1.4統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 18.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，不同時(shí)點(diǎn)量表評(píng)分比較采用重復(fù)測量方差分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2　結(jié)　　果

2.1兩組各結(jié)局指標(biāo)臨床療效差異比較

治療2周后，兩組病情均無明顯緩解。治療第1、2、3月末，研究組的各時(shí)間點(diǎn)結(jié)局臨床療效均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1　兩組各結(jié)局指標(biāo)臨床療效比較

注：a研究組與對(duì)照組各結(jié)局指標(biāo)差異比較，P<0.05

2.2兩組PANSS評(píng)分比較

重復(fù)測量分析結(jié)果顯示，隨著治療時(shí)間的延長，PANSS評(píng)分有隨時(shí)間變化的趨勢，研究組與對(duì)照組相比，干預(yù)與時(shí)間存在交互效應(yīng)且組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.265，P<0.01)，兩組治療后PANSS總評(píng)分和各因子評(píng)分均較治療前低；兩組同期比較，研究組減分幅度大于對(duì)照組(P<0.05或0.01)。見表2。

表2　兩組PANSS評(píng)分比較±s，分)

注：兩組同期比較，aP<0.05，bP<0.01

2.3兩組M-WSCT評(píng)分比較

治療前兩組M-WSCT各項(xiàng)評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療3個(gè)月后，研究組的M-WCST正確數(shù)、正確分類數(shù)高于治療前(t=1.369、2.118，P<0.01)，而M-WCST錯(cuò)誤數(shù)、持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、非持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)較治療前低(t=0.365～4.116，P<0.01)；對(duì)照組治療3個(gè)月后的M-WCST正確數(shù)、正確分類數(shù)、錯(cuò)誤數(shù)、持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、非持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)與治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-3.118～-0.369，P<0.01)。治療3個(gè)月后，研究組的M-WCST正確數(shù)、正確分類數(shù)高于對(duì)照組(t=2.369、5.118，P<0.01)；而M-WCST錯(cuò)誤數(shù)、持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、非持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)低于對(duì)照組(t=1.368～5.118，P<0.01)。

表3　兩組M-WSCT評(píng)分比較，分)

注：同組治療前后比較aP<0.01，治療后兩組同期比較bP<0.01

2.4兩組不良反應(yīng)比較

兩組不良反應(yīng)類型相似。研究組不良反應(yīng)主要有活動(dòng)減少3例，嗜睡6例，肝功能障礙1例，粒細(xì)胞減少1例，口干鼻塞4例，唾液增多3例，心動(dòng)過速3例，體重增加8例，心電圖異常1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為60%；對(duì)照組主要有活動(dòng)減少4例，嗜睡7例，口干鼻塞5例，唾液增多4例，心動(dòng)過速6例，體重增加5例，粒細(xì)胞減少1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為64%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-1.261，P>0.05)。

3　討　　論

目前，抗精神病藥物雖然在控制精神分裂癥患者癥狀上有顯著療效，但在認(rèn)知功能改善上，往往效果甚微，認(rèn)知功能的損害導(dǎo)致社會(huì)功能和生活質(zhì)量的嚴(yán)重下降，患者無法重返社會(huì)。故在選擇用藥時(shí)，如何選擇或聯(lián)合能改善認(rèn)知功能的的藥物成為研究重點(diǎn)[13-15]。

本研究結(jié)果表明，兩組治療后M-WSCT(錯(cuò)誤數(shù)，持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)，非持續(xù)錯(cuò)誤數(shù))評(píng)分均較治療前低，PANSS各因子評(píng)分和總評(píng)分均較治療前低，表明兩組的治療對(duì)TRS均有一定療效，而且療效有累計(jì)效應(yīng)，隨著治療時(shí)間延長療效逐步提高，同時(shí)必須有足夠的療程[16-17]。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，在治療后各時(shí)點(diǎn)，研究組的臨床療效均優(yōu)于對(duì)照組，M-WSCT(錯(cuò)誤數(shù)，持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)，非持續(xù)錯(cuò)誤數(shù))及PANSS減分幅度也優(yōu)于對(duì)照組，提示奧氮平聯(lián)用丙戊酸鎂緩釋片治療TRS，不僅療效更好，而且能夠更大程度地改善患者的認(rèn)知功能。安全性方面，兩組不良反應(yīng)類型相似，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為60%和64%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示聯(lián)用丙戊酸鎂緩釋片并不明顯增加不良反應(yīng)[18-19]。

丙戊酸鎂緩釋片是一種作用機(jī)制獨(dú)特的新型非典型抗精神病藥，主要通過增加腦內(nèi)GABA水平，改善腦神經(jīng)的GABA傳遞，抑制GABA氨基轉(zhuǎn)移酶的活性，增加大腦突觸間隙GABA含量，從而發(fā)揮作用[20]。其具有生物利用度高、不良反應(yīng)較少、血藥濃度波動(dòng)小等優(yōu)點(diǎn)。本研究采用的是丙戊酸鎂緩釋片聯(lián)合奧氮平治療，從理論上分析，主要在改善患者認(rèn)知和情感癥狀方面占優(yōu)勢，但實(shí)際評(píng)分發(fā)現(xiàn)，除了認(rèn)知和情感癥狀外，陽性癥狀和其他的一般精神病理癥狀，研究組的改善程度也優(yōu)于對(duì)照組?？赡苁且?yàn)閵W氮平聯(lián)合丙戊酸鎂緩釋片使GABA神經(jīng)受體傳遞水平發(fā)生了生物學(xué)變化，從而抑制了GABA氨基轉(zhuǎn)移酶的活性使認(rèn)知功能得以改善，病情得以控制。

綜上所述，奧氮平聯(lián)用丙戊酸鎂緩釋片對(duì)難治性精神分裂癥的療效優(yōu)于奧氮平聯(lián)合安慰劑，但不增加安全風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)患者的認(rèn)知功能有改善。但本研究樣本依然偏小，觀察時(shí)間也偏短，因此，其結(jié)論期待更大樣本更長時(shí)間的觀察來驗(yàn)證，以針對(duì)臨床個(gè)體化用藥上提供參考依據(jù)。

[1]湯慶軍. 阿立哌唑與奧氮平對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者體質(zhì)量及糖脂代謝代謝影響的對(duì)比研究[J]. 精神醫(yī)學(xué)雜志,2011,24(5):348-349.

[2]周映平, 周東勝. 482例門診精神病患者使用藥物情況分析[J]. 四川精神衛(wèi)生,2015,28(2):156-157.

[3]宋來云, 劉其貴, 龔堅(jiān), 等. 氯氮平和阿立哌唑單用或聯(lián)用治療難治性精神分裂癥的療效及安全性[J]. 臨床精神醫(yī)學(xué)雜志,2013,23(5): 330-332.

[4]郝偉, 于欣. 精神病學(xué)[M]. 7版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2013: 147-151.

[5]高良會(huì), 王健, 孫秀麗, 等. 比較氨磺必利與利培酮治療精神分裂癥的療效與安全性[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2013,29(9): 653-655.

[6]葛小錨, 胡健, 胡桐森. 奧氮平與氯丙嗪治療精神分裂癥急性期的對(duì)照研究[J]. 四川精神衛(wèi)生,2008,21(1):21-23.

[7]李華芳. 精神藥物臨床研究常用量表[M]. 上海: 上?？萍冀逃霭嫔?2011: 1-13, 122-124.

[8]劉曉偉, 徐清, 張明廉, 等. 長期門診精神分裂癥患者的生活質(zhì)量研究[J]. 中國健康心理學(xué)雜志,2014,22(6):832-834.

[9]陳貴明, 王超, 張朝彥. 電休克治療對(duì)近期認(rèn)知功能影響的相關(guān)因素[J]. 四川精神衛(wèi)生,2001,14(4): 253-254.

[10] 王春雨, 儲(chǔ)華. 奧氮平治療老年癡呆伴發(fā)精神行為障礙臨床研究[J]. 中國民康醫(yī)學(xué),2010,22(15): 1972-1973．

[11] 李舜偉. 認(rèn)知功能障礙的診斷與治療[J]. 中國神經(jīng)精神疾病雜志,2006,32(2)： 189-191．

[12] 向云. 精神分裂癥與認(rèn)知功能障礙[J]. 中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志,2005,14(7): 620-622．

[13] Suppes T, Hirschfeld RM, Vieta E, et al. Quetiapine for the treatment of bipolar II depression: analysis of data from two randomized, double-blind, placebo-controlled studies [J]. World J Biol Psychiatry,2008,9(3): 198-211．

[14] Zimmermann G, Favrod J, Trieu VH, et al. The effect of cognitive behavioral treatment on the positive symptoms of schizophrenia spectrum disorders: a meta-analysis [J]. Schizophr Res,2005,77(1): 1-9.

[15] Warman DM, Beck AT. Cognitive behavioral therapy for schizophrenia: an overview of treatment [J]. Cogn Behav Pract,2003, 10(3): 248-254.

[16] 姜誠勇, 陳軍良, 田利萍. 阿立哌唑聯(lián)用米氮平治療難治性精神分裂癥臨床研究[J]. 中國慢性病預(yù)防與控制, 2013,21(5): 516-518.

[17] 韓勇, 卞清濤. 氯氮平聯(lián)合阿立哌唑?qū)﹂L期住院精神分裂癥患者療效及認(rèn)知功能的影響[J]. 四川精神衛(wèi)生,2015,28(2):131-133.

[18] 孫紅梅. 奧氮平與精神分裂癥患者血脂水平的臨床觀察[J]. 中國實(shí)用醫(yī)藥,2010,5(32) :102 -103.

[19] 高帥, 張瑜良, 蔡麗莉, 等. 阿立哌唑聯(lián)合奧氮平對(duì)精神分裂癥患者體質(zhì)量、糖脂代謝影響的研究[J]. 四川精神衛(wèi)生,2015,28(2): 127-130．

[20] 金衛(wèi)東, 郭田生, 苗國棟, 等. 丙戊酸鎂緩釋片治療雙相障礙臨床應(yīng)用的專家共識(shí)[J]. 臨床精神醫(yī)學(xué)雜志,2012, 22(5): 289-292.

(本文編輯：吳俊林)

Olanzapine combined with magnesium valproate sustained-release tablets for patients with refractory schizophrenia: a randomized controlled trial

XULiang-xiong,GAOHui,LIUZu-song,CENGDe-zhi,HUANGCui-ping*

(TheSecondAffiliatedHospitalofHubeiScienceandTechnologyCollege

*Correspondingauthor：HUANGCui-ping,E-mail：476988838@qq.com)

ObjectiveTo explore clinical efficacy and cognitive function of olanzapine combined with magnesium valproate sustained release tablets for patients with treatment-resistant schizophrenia.MethodsA total of 100 cases with hospitalized refractory spirit schizophrenia who met ICD-10 criteria in the Second Affiliated Hospital of Hubei Science and Technology College from June 2014 to December 2015 were included in the study. All patients were divided into study group(n=50) and the control group (n=50) according to the random number table method. The study group was given olanzapine combined with magnesium valproate sustained release tablets and the control group was given olanzapine combination with placebo. The course of treatment was 3 months in the two groups. Modified version of Wisconsin Card Sorting Test (M-WCST), Positive and Negative Symptoms Scale(PANSS) and Treatment Emergent Symptom Scale(TESS) were used to evaluate the cognitive function, clinical efficacy and adverse reactions of patients before treatment, after treatment of half month, 1 month, 2 months and 3 months. ResultsAfter 3 months of treatment, the total scores of PANSS and negative symptom were lower than before treatment (t=2.364、1.268，P<0.01) in study group, and the scores of error number, number of perseverative errors, non persistent error number and total score of M-WCST were lower than before treatment (t=0.365～4.116，P<0.01). There were no statistically significant difference compared with before treatment in the total and each factor score of PANSS, each factor score of M-WCST (P>0.05). After treatment, the correct number, correct classification number of the study group were higher than the control group (t=2.369、5.118，P<0.01). The error number, number of perseverative errors, non persistent error number were lower than the control group (t=1.368～5.118，P<0.01). There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups (t=-1.261,P>0.05).ConclusionOlanzapine combined with magnesium valproate sustained release tablets is more effective than olanzapine combined with placebo for long-term hospitalization refractory schizophrenia patients, and the former can improve the cognitive function.

Magnesium valproate sustained release tablets; Refractory schizophrenia; Efficacy; Cognitive function

湖北省衛(wèi)生計(jì)生政策類專項(xiàng)科研項(xiàng)目(WJ2015GB032)

黃翠萍，E-mail：476988838@qq.com)

R749.3

A

10.11886/j.issn.1007-3256.2016.01.011

2015-12-29)