草酸艾司西酞普蘭聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)改善難治性抑郁癥患者執(zhí)行功能的療效研究

郭新宇，楊　媛，田　麗

(天津市精神衛(wèi)生中心，天津　300222)

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草酸艾司西酞普蘭聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)改善難治性抑郁癥患者執(zhí)行功能的療效研究

郭新宇，楊媛，田麗

(天津市精神衛(wèi)生中心，天津300222)

目的探討草酸艾司西酞普蘭聯(lián)合低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)對(duì)難治性抑郁癥患者執(zhí)行功能康復(fù)的臨床療效。方法選取2013年12月-2015年6月在天津市精神衛(wèi)生中心就診的符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(第4版)》(DSM-IV)難治性抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的門診或住院患者68例，采用Excel 2010生成的隨機(jī)序號(hào)進(jìn)行分組，分為rTMS治療組和假刺激組各34例，兩組均服用草酸艾司西酞普蘭治療，治療組聯(lián)合rTMS治療，假刺激組聯(lián)合假刺激治療，兩組均治療4周。治療前后對(duì)兩組進(jìn)行數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)(DST)和威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)(WCST)。結(jié)果治療4周后，rTMS組DST的正序評(píng)分及總評(píng)分均高于假刺激組(P<0.05)，rTMS組WCST總應(yīng)答數(shù)、完成分類數(shù)、正確應(yīng)答數(shù)均高于假刺激組，而錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)和持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)評(píng)分低于假刺激組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論草酸艾斯西酞普蘭聯(lián)合rTMS對(duì)改善難治性抑郁癥患者執(zhí)行功能的效果優(yōu)于單用草酸艾斯西酞普蘭治療。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激；難治性抑郁癥；執(zhí)行功能

抑郁癥是一組以顯著而持久的心境低落為主要表現(xiàn)的情感障礙。有1/3的抑郁癥患者對(duì)足量的一線抗抑郁藥物治療缺乏癥狀學(xué)方面的反應(yīng)，被稱為難治性抑郁癥(Treatment-resistant Depression，TRD)[1]，目前國內(nèi)外還沒有對(duì)TRD一致認(rèn)可的定義。根據(jù)美國精神健康研究所的STAR*D(Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression)項(xiàng)目的定義，TRD為“兩種或兩種以上不同機(jī)制的藥物足量使用超過4周無效”[2]。美國的數(shù)據(jù)顯示，TRD的人群患病率超過1%，并且具有明顯的反復(fù)發(fā)作和慢性化傾向，其自殺率高達(dá)10%～15%，并伴有明顯的認(rèn)知功能損害[3-4]。美國FDA(Food and Drug Administration)的研究報(bào)告顯示，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS)通過作用于參與抑郁癥發(fā)病的腦區(qū)而產(chǎn)生治療作用，其對(duì)于重度抑郁(MDD)和難治性抑郁(TRD)的青少年及成人患者都有很好的療效[5]。功能性神經(jīng)影像學(xué)研究提示：難治性抑郁癥患者的左側(cè)前額葉(left prefrontal cortex)，特別是在Broadman的BA9和BA46區(qū)(Broadman areas BA 9 and BA 46)的活動(dòng)下降，而同時(shí)在患者的大腦皮層與皮層下的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(包括前扣帶回皮層)活動(dòng)異常，因此集中在患者左側(cè)的背外側(cè)前額葉皮層(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)的高頻rTMS治療可以有效改善這些活動(dòng)異常部位的腦神經(jīng)興奮性，從而影響γ-氨基丁酸(γ-GABA)、多巴胺(DA)和谷氨酸(Glu)等多種神經(jīng)遞質(zhì)的活動(dòng)，增強(qiáng)患者的愉快體驗(yàn)、提高患者的認(rèn)知功能[6-7]。然而也有研究表明對(duì)抑郁癥患者進(jìn)行rTMS治療后，沒有發(fā)現(xiàn)其對(duì)認(rèn)知神經(jīng)功能有改善作用[8]。針對(duì)上述研究的不一致之處，本研究主要考察rTMS治療對(duì)TRD患者的執(zhí)行功能有無改善作用。

1　對(duì)象與方法

1.1對(duì)象

選自2013年12月-2015年6月在天津市精神衛(wèi)生中心就診的難治性抑郁癥門診或住院患者，入組標(biāo)準(zhǔn)[9]：①本次抑郁癥發(fā)病符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(第4版)》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth edition，DSM-IV)抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)版(Hamilton Depression Scale-17 item，HAMD-17)總評(píng)分>18分；③本次發(fā)病已使用過兩種及以上不同藥理機(jī)制的抗抑郁藥物最大劑量治療4周，但療效不明顯(HAMD-17評(píng)分減分率<50%[9])；④右利手；⑤初中及以上受教育程度，且能完成整個(gè)試驗(yàn)；⑥年齡18～40歲；⑦簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)[9]：①有酒精或其他物質(zhì)濫用史者；②有神經(jīng)系統(tǒng)疾病史或其他影響本次試驗(yàn)的軀體疾病史患者；③有癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的患者；④腦內(nèi)植入金屬材料的患者；⑤有躁狂發(fā)作史或雙相障礙家族史者；⑥入組前6個(gè)月接受電休克(Electric Convulsive Therapy，ECT)治療的患者；⑦入組前曾進(jìn)行過rTMS治療者。符合入組排除標(biāo)準(zhǔn)共68例，利用Excel2010產(chǎn)生隨機(jī)序號(hào)進(jìn)行隨機(jī)分組，分為rTMS組和假刺激組各34例。rTMS組男性22例，女性12例，平均年齡(26.5±5.4)歲，平均受教育年限(12.6±2.4)年；假刺激組男性20例，女性14例，平均年齡(27.1±5.7)歲，平均受教育年限(13.1±2.5)年。兩組年齡、性別、受教育年限差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。本研究獲得天津市精神衛(wèi)生中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2治療方法

兩組患者均口服草酸艾司西酞普蘭(來士普，10mg/片，西安楊森制藥有限公司)，初始劑量10mg/d，2周內(nèi)逐漸增至20mg/d。治療組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合rTMS治療，假刺激組聯(lián)合假刺激治療。rTMS治療采用丹麥進(jìn)口的Medtronic公司生產(chǎn)的MagPro R30經(jīng)顱磁刺激儀，使用MCF-B65靜態(tài)液冷“8”字型線圈。rTMS組將線圈正面的中心位置放置于左側(cè)DLPFC部位并與頭皮相切。假刺激組除未提供有效磁場(chǎng)外，其余均與rTMS組相同。刺激強(qiáng)度為80%MT，每天的刺激脈沖總數(shù)為1200，每天干預(yù)1次，總刺激時(shí)間約為20min。每周工作日每天1次，共5次，休息2天；共干預(yù)4周，累計(jì)20次。

1.3執(zhí)行功能評(píng)估

采用數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)(Digit Span Test,DST)及威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)(Wisconsin Card Sorting Test，WCST)評(píng)估被試的執(zhí)行功能。兩個(gè)測(cè)驗(yàn)均在計(jì)算機(jī)上進(jìn)行。由天津市精神衛(wèi)生中心心理測(cè)量科的心理技師作為主試，并在本研究開始前進(jìn)行為期2周的統(tǒng)一培訓(xùn)，使用標(biāo)準(zhǔn)化指導(dǎo)語，不允許對(duì)被試進(jìn)行提示。測(cè)量結(jié)束后禁止患者之間討論。DST耗時(shí)5～10 min，WCST為15～30 min。

1.3.1數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)

DST常用于測(cè)試持續(xù)注意和工作記憶能力。本測(cè)驗(yàn)是在JGW-E心理實(shí)驗(yàn)臺(tái)(天津高師教學(xué)技術(shù)裝備公司)上進(jìn)行，受試者聽到一串計(jì)算機(jī)按照某一速度播放的數(shù)字之后，被要求按照與計(jì)算機(jī)播放順序相同或相反的順序進(jìn)行復(fù)述。被試一次通過后，增加數(shù)字的個(gè)數(shù)，進(jìn)入下一次；兩次不通過時(shí)結(jié)束，以成功完成的最高數(shù)字位數(shù)計(jì)分。該測(cè)驗(yàn)?zāi)茌^為迅速地測(cè)試出被試的記憶與注意品質(zhì)，而且不受被試受教育程度的影響，也不會(huì)引起被試的情緒反應(yīng)，簡(jiǎn)便易行[10]。

1.3.2威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)

WCST作為一種反映被試認(rèn)知功能狀況的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)，能有效地反映被試的抽象概括、工作記憶、認(rèn)知轉(zhuǎn)移等方面的能力，對(duì)認(rèn)知水平進(jìn)行客觀、綜合的評(píng)估，主要反映額葉的執(zhí)行功能[11-12]。該測(cè)驗(yàn)共有128張卡片，按照顏色(紅、黃、綠、藍(lán))、形狀(三角形、十字形、圓形、五角星形)和圖形數(shù)量(1、2、3、4)的不同而繪制。首先在被試面前呈現(xiàn)4張卡片，分別代表4個(gè)不同的類別，要求被試將卡片分類到中間的4個(gè)圖片下方。操作時(shí)不把分類規(guī)則告訴被試，但反饋給被試其分類是否正確，讓被試自己找出規(guī)則。當(dāng)被試連續(xù)6個(gè)任務(wù)都判斷正確時(shí)，則完成一個(gè)分類數(shù)，并進(jìn)行記錄，施測(cè)者更換規(guī)則并提示受試者。評(píng)定參數(shù)為完成的總分類數(shù)、總錯(cuò)誤數(shù)、持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、非持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)。所完成的總分類數(shù)越多越好，總錯(cuò)誤數(shù)、持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)和非持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)越少越好[13]。本研究記錄項(xiàng)目包括完成測(cè)查的總應(yīng)答數(shù)、完成分類數(shù)、正確應(yīng)答數(shù)、錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)和持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)5項(xiàng)。

1.4統(tǒng)計(jì)方法

2　結(jié)　　果

2.1兩組DST比較

干預(yù)前兩組的DST各項(xiàng)評(píng)分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。干預(yù)4周后，rTMS組的DST各項(xiàng)評(píng)分，包括總評(píng)分、正序評(píng)分和逆序評(píng)分均高于干預(yù)前(P均<0.01)；假刺激組干預(yù)后的逆序評(píng)分和總評(píng)分高于干預(yù)前(P均<0.01)，但正序評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；干預(yù)后rTMS組的正序評(píng)分和總評(píng)分均高于假刺激組(P均<0.05)，但逆序評(píng)分兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表1。

表1　兩組DST評(píng)分比較，分)

注：t1、P1為rTMS組干預(yù)前后比較，t2、P2為假刺激組干預(yù)前后比較，t3、P3為干預(yù)后rTMS組與假刺激組比較

2.2兩組WCST評(píng)分比較

兩組干預(yù)前的WCST各項(xiàng)評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。干預(yù)4周后，rTMS組總應(yīng)答數(shù)、錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)評(píng)分均低于干預(yù)前(P<0.01)，正確應(yīng)答數(shù)和完成分類數(shù)評(píng)分高于干預(yù)前(P<0.05或0.01)；假刺激組干預(yù)后的總應(yīng)答數(shù)評(píng)分低于干預(yù)前(P<0.01)，正確應(yīng)答數(shù)和持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)評(píng)分高于干預(yù)前(P<0.05或0.01)；干預(yù)后rTMS組的錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)和持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)均低于假刺激組(P<0.01)，其余各項(xiàng)評(píng)分均高于假刺激組(P<0.05或0.01)。見表2。

表2　兩組WCST評(píng)分比較，分)

注：t1、P1為rTMS組干預(yù)前后比較，t2、P2為假刺激組干預(yù)前后比較，t3、P3為干預(yù)后rTMS組與假刺激組比較

3　討　　論

執(zhí)行功能指有機(jī)體對(duì)思想和行動(dòng)進(jìn)行有意識(shí)控制的心理過程，這一概念源自前額葉皮層損傷所帶來的一系列認(rèn)知損害，包括計(jì)劃、概念形成、抽象思維、決策、認(rèn)知靈活性等[14]。有學(xué)者認(rèn)為執(zhí)行功能是一種認(rèn)知模型，它由效應(yīng)器的輸出元素，包括抑制、工作記憶、作出反應(yīng)所必需的組織策略等組成，其中工作記憶在執(zhí)行功能發(fā)展中發(fā)揮著極其重要的作用，工作記憶的實(shí)際容量或功能容量的改變將直接導(dǎo)致執(zhí)行功能的不同表現(xiàn)[15-16]。國外研究顯示，抑郁癥患者存在著嚴(yán)重的執(zhí)行功能障礙，而執(zhí)行功能障礙與其所表現(xiàn)出來的社交功能減退有密切的關(guān)系[17]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合rTMS和草酸艾司西酞普蘭治療難治性抑郁癥患者的執(zhí)行功能療效優(yōu)于單純的藥物治療。其中，rTMS組DST結(jié)果優(yōu)于假刺激組，說明經(jīng)過藥物聯(lián)合rTMS治療后，患者的工作記憶和持續(xù)注意能力均有改善，執(zhí)行功能提高。本研究中，rTMS組WCST的總應(yīng)答數(shù)、完成分類數(shù)、正確應(yīng)答數(shù)評(píng)分均高于假刺激組，而錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)和持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)則低于假刺激組；說明藥物聯(lián)合rTMS治療后，患者的注意力和工作記憶力等方面優(yōu)于假刺激組，同時(shí)認(rèn)知加工的效果也優(yōu)于假刺激組；說明聯(lián)合rTMS治療比單純藥物治療更有利于患者的執(zhí)行功能恢復(fù)。

rTMS改善患者執(zhí)行功能的機(jī)制可能是通過對(duì)患者左側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)域的刺激，改善該區(qū)域皮層神經(jīng)的興奮性，特別是通過對(duì)前額葉皮質(zhì)后腹核的刺激，促使其增加分泌DA和Glu[18]；額葉背外側(cè)區(qū)域的DA增加，會(huì)促進(jìn)黑質(zhì)-紋狀體通路的活性，起到改善患者精神運(yùn)動(dòng)性操作的作用，從而達(dá)到改善患者執(zhí)行功能的療效。此外，額葉背外側(cè)區(qū)域的Glu濃度的提高對(duì)患者執(zhí)行功能的改善也同樣重要。谷氨酸在前扣帶回皮層和額葉背外側(cè)區(qū)域的濃度過低與患者的抑郁癥狀密切相關(guān)：谷氨酸濃度升高可以通過谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體參與到患者大腦的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)(long-term potentiation, LTP)和長(zhǎng)時(shí)程抑制效應(yīng)(long-term depression, LTD)，而這兩者與患者學(xué)習(xí)和記憶功能密切相關(guān)，從而最終影響患者的執(zhí)行功能[19-20]。因此，rTMS對(duì)抑郁癥患者的執(zhí)行功能障礙的改善具有很強(qiáng)的針對(duì)性。賈品等[21]報(bào)告應(yīng)用高頻TMS治療對(duì)精神分裂癥患者的執(zhí)行功能具有改善作用。Zheng等[22]通過對(duì)難治性抑郁癥患者前扣帶皮層區(qū)域進(jìn)行高頻(15Hz)的rTMS治療后，患者的WCST持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)和錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)均有顯著改善，認(rèn)為rTMS對(duì)于難治性抑郁癥患者的執(zhí)行功能具有改善作用。這些研究與本研究的結(jié)果一致。

但本研究樣本量較小，被試在服用草酸艾司西酞普蘭的情況下實(shí)施rTMS干預(yù)，還不能直接證明單獨(dú)的rTMS治療對(duì)改善難治性抑郁癥患者執(zhí)行功能方面的作用，今后需擴(kuò)大樣本量，改進(jìn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，進(jìn)一步論證rTMS治療對(duì)于難治性抑郁癥患者執(zhí)行功能的作用。

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(本文編輯：吳俊林)

Effects of repetitive transcranial magnetic stimulation combined with escitalopram oxalate on executive function in patients with treatment-resistant depression

GUOXin-yu,YANGYuan,TIANLi

(TianjinMentalHealthCenter,Tianjin300222,China)

ObjectiveTo explore the clinical efficacy of the combination of escitalopram oxalate and the repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) on the rehabilitation of executive function in patients with treatment-resistant depression (TRD).MethodsA total of 68 patients (inpatients or outpatients) with TRD from Tianjin Mental Health Center (according to DSM-4) in Dec. 2013 to Jun. 2015 were selected and divided into active rTMS group and sham rTMS group by the random numbers. All the patients were treated with escitalopram oxalate for 4 weeks, rTMS group and sham rTMS group were combined with active and sham rTMS, respectively. All the participants were assessed before and after treatment with the Digit Span Test(DST) and Wisconsin Card Sorting Test(WCST).ResultsAfter treatment, in rTMS group, the forward score and total score of DST were statistically significant compare to that in the sham rTMS group (P<0.05), and in WCST, the scores of RA (Responses Answer), CC (Categories Completed) and RC (Correct Responses) were higher, while RE (Errors Responses) and RPE (Perseverative Responses Errors) were lower than that in the sham group(P<0.05).ConclusionThe active rTMS intervention combined with escitalopram can improve the executive function of the patients with TRD.

Repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS); Treatment-resistant depression(TRD); Executive function

R749.4

A

10.11886/j.issn.1007-3256.2016.01.007

2015-09-05)