辛伐他汀對急性冠脈綜合征患者妊娠相關(guān)血漿蛋白-A水平與預(yù)后的影響

紀道兵 尚麗 周心濤 李東峰 陳孝強 田彩霞

藥物與臨床

辛伐他汀對急性冠脈綜合征患者妊娠相關(guān)血漿蛋白-A水平與預(yù)后的影響

紀道兵 尚麗 周心濤 李東峰 陳孝強 田彩霞

目的 探討辛伐他汀對急性冠脈綜合征患者妊娠相關(guān)血漿蛋白-A（PAPP-A）水平與預(yù)后的影響。方法 選擇2011年8月到2015年2月在我院進行診治的110例急性冠脈綜合征患者為本次試驗的對象，通過隨機數(shù)字表法的方式分配兩組患者，分別為觀察組55例及對照組55例。對照組運用常規(guī)治療方式；觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，給予辛伐他汀治療（40 mg/d），治療觀察周期為1個月。結(jié)果 觀察組與對照組治療后的血清PAPP-A含量分別為（7.24±2.32）mIU/L和（11.34±3.13）mIU/L，都明顯低于治療前的（20.66±5.33）mIU/L 和（20.45±4.13）mIU/L（P<0.05），組間對比差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組治療后的血清hs-CRP和Hcy含量都明顯低于治療前（P<0.05），同時治療后觀察組的血清hs-CRP與Hcy含量也都明顯低于對照組（P<0.05）。所有患者隨訪6個月，觀察組的頑固心絞痛、非致命性心肌梗死、致命性心肌梗死和心源性猝死等明顯少于對照組（P<0.05）。結(jié)論 辛伐他汀輔助治療急性冠脈綜合征患者能有效減少血清PAPP-A的表達，從而抑制炎癥反應(yīng)；減低血清hs-CRP與Hcy含量，從而有效改善遠期預(yù)后。

辛伐他?。?急性冠脈綜合征； 妊娠相關(guān)血漿蛋白-A； 炎癥因子； 預(yù)后

急性冠脈綜合征屬于急性缺血性心臟病，包括不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。該病的病理生理基礎(chǔ)是冠狀動脈粥樣斑塊破裂，伴或不伴冠狀動脈痙攣，血小板聚集伴血栓形成[1,2]。現(xiàn)代研究表明，急性冠脈綜合征患者的動脈壁內(nèi)有脂質(zhì)堆積，同時因為炎癥與免疫的作用，形成了動脈粥樣硬化斑塊[3,4]。內(nèi)皮細胞功能則是因為炎癥而出現(xiàn)失調(diào)，提高了動脈粥樣硬化斑塊脆性，從而形成血栓，誘發(fā)急性冠脈綜合征[5]。妊娠相關(guān)蛋白-A（PAPP-A）是一種和胰島素樣生長因子（IGFS）相關(guān)的鋅離子依賴性金屬蛋白酶。PAPP-A存在于血管內(nèi)皮細胞、細胞外基質(zhì)、血管平滑肌細胞及人體單核細胞中，不穩(wěn)定斑塊里激活的炎性細胞是該物質(zhì)的主要來源，能夠有效降解細胞外基質(zhì)，動脈粥樣硬化的出現(xiàn)也有該物質(zhì)的作用[6]。三羥基三甲基戊二酰輔酶A（HMG-COA）還原酶抑制劑中運用較多的是他汀類藥物，除了調(diào)脂作用外，他汀類藥物還有抗動脈粥樣硬化的作用[7,8]。本研究具體探討了辛伐他汀對急性冠脈綜合征患者妊娠相關(guān)血漿蛋白-A水平和預(yù)后的具體影響，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2011年8月至2015年2月在我院進行診治的急性冠脈綜合征患者110例。納入標準：患者都符合急性冠脈綜合征的診斷標準；年齡20～80歲，對本研究使用藥物無過敏；知情同意本研究且得到醫(yī)院倫理委員會的批準。排除標準：近3個月內(nèi)服用任何他汀類藥物及其他調(diào)脂藥物者；最近3個月曾出現(xiàn)腦卒中，存在急慢性感染、創(chuàng)傷、腫瘤等的患者；肝腎功能不全較為嚴重的患者；周圍血管疾病或周圍血管栓塞性疾病患者。通過隨機數(shù)字表法分配兩組患者，其中有55例患者為觀察組，55例患者為對照組，兩組性別、體重指數(shù)、糖尿病等基線資料對比未見統(tǒng)計學差異（P>0.05）。見表 1。

表1 兩組一般資料對比［±s，例數(shù)及百分率（%）］

表1 兩組一般資料對比［±s，例數(shù)及百分率（%）］

注：UAP：不穩(wěn)定型心絞痛；NSTEMI：非ST段抬高型心肌梗死；STEMI：ST段抬高型心肌梗死

組別 例數(shù) 男/女 年齡（歲） 體重指數(shù)（kg/m2） 高血壓 糖尿病 疾病類型（UAP/NSTEMI/STEMI）對照組 55 33/22 65.13±3.59 22.51±4.22 26（47.3） 15（27.3） 22/18/15觀察組 55 30/25 65.33±4.13 22.49±3.20 24（43.6） 18（32.7） 20/20/15 t/χ2值 0.321 0.194 0.078 0.113 0.443 0.224 P值 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05

1.2 治療方法 對照組：給予常規(guī)治療，不用任何調(diào)脂藥物。觀察組：在對照組治療的基礎(chǔ)上每晚睡前口服辛伐他汀（杭州默沙東制藥有限公司，批號09484，規(guī)格40 mg/片）40 mg。兩組治療觀察均為1個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 PAPP-A檢測 所有患者在治療前后采用無抗凝抽血管抽取靜脈血3 ml，將血液凝固后分離血清保存于-20℃冰箱，運用德國DRG公司生產(chǎn)的PAPP-A酶聯(lián)免疫試劑盒對血清PAPP-A濃度進行測量，具體操作方式按說明書進行。

1.3.2 Hs-CRP與Hcy檢測 取同樣時間點的血清樣本，高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）測定采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA），試劑盒購自RECI Diagnostic公司。同型半胱氨酸（Hcy）測定也采用ELISA法，試劑盒購自LIFEKEY BioMeditech公司。都嚴格按照說明書進行操作。

1.3.3 預(yù)后情況 所有患者采用電話、門診方式隨訪6個月，觀察主要冠脈不良事件（major adverse coronary events，MACE）的相關(guān)情況，有無出現(xiàn)非致命性心肌梗死、致命性心肌梗死、頑固心絞痛及心源性猝死的情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 試驗數(shù)據(jù)分析采用SPSS 14.0軟件。計量資料以±s表示，通過t檢驗進行對比；計數(shù)資料以百分比表示，通過χ2檢驗進行對比。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清PAPP-A含量變化對比 通過檢測發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清PAPP-A含量為（7.24±2.32）mIU/L，對照組血清 PAPP-A 含量為（11.34±3.13）mIU/L，都明顯低于治療前的（20.66±5.33）mIU/L 和（20.45±4.13）mIU/L（P<0.05），組間對比差異也有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血清PAPP-A含量變化對比（±s）

表2 兩組治療前后血清PAPP-A含量變化對比（±s）

注：PAPP-A：妊娠相關(guān)蛋白-A

組別 例數(shù) t值 P值PAPP-A（mIU/L）治療前 治療后對照組 55 20.45±4.13 11.34±3.13 7.984 <0.05觀察組 55 20.66±5.33 7.24±2.32 15.398 <0.05 t值 0.223 8.224 P值 >0.05 <0.05

2.2 血清hs-CRP與Hcy含量變化對比 經(jīng)過檢測，兩組治療后的血清hs-CRP與Hcy含量都明顯低于治療前（P<0.05），同時治療后觀察組的血清hs-CRP與Hcy含量也都明顯低于對照組（P<0.05）。見表 3。

2.3 預(yù)后對比 所有患者隨訪6個月，觀察組的頑固心絞痛、非致命性心肌梗死、致命性心肌梗死和心源性猝死等發(fā)生明顯比對照組少（P<0.05）。見表4。

表3 兩組治療前后血清hs-CRP與Hcy含量變化對比（±s）

表3 兩組治療前后血清hs-CRP與Hcy含量變化對比（±s）

注：hs-CRP：高敏C反應(yīng)蛋白；Hcy：同型半胱氨酸

組別 例數(shù) hs-CRP（mg/L） t值 P值 Hcy（μmol/L） t值 P值治療前 治療后 治療前 治療后對照組 55 9928.87±646.34 4938.29±900.19 16.356 <0.05 17.29±3.14 14.29±3.87 8.114 <0.05觀察組 55 9982.44±755.14 2533.32±892.11 24.851 <0.05 17.24±2.56 10.88±4.22 14.387 <0.05 t值 0.184 8.122 0.067 6.333 P值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05

表4 兩組隨訪預(yù)后情況的比較［例數(shù)及百分率（%）］

3 討論

急性冠脈綜合征是臨床上的常見疾病，內(nèi)膜損傷或是不穩(wěn)定的冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂是造成這種疾病的主要原因，這直接導(dǎo)致血管聚集纖維蛋白和血小板，導(dǎo)致血栓形成，引發(fā)心肌細胞壞死[9]。目前認為動脈粥樣硬化斑塊的破裂和潰破是急性冠脈綜合征最常見的始動因素，也是動脈粥樣硬化斑塊破裂后一系列瀑布反應(yīng)后的最終結(jié)果[10]。

PAPP-A是一種大分子鋅指蛋白，早期是篩選唐氏綜合征胎兒的特異性指標。現(xiàn)代研究表明，心血管疾病的出現(xiàn)可能是PAPP-A的作用，同時對不穩(wěn)定斑塊的生化血清學進行預(yù)測是一個重要的指標[11]。有學者通過尸檢分析發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞、脂質(zhì)核心是出現(xiàn)PAPP-A的主要地方；如果纖維斑塊出現(xiàn)糜爛，梭形平滑肌細胞出現(xiàn)PAPP-A[12]。本研究顯示，觀察組與對照組治療后血清PAPP-A含量分別為（7.24±2.32）mIU/L 和（11.34±3.13）mIU/L，都明顯低于治療前的（20.66±5.33）mIU/L和（20.45±4.13）mIU/L（P<0.05），組間對比差異也有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。從機制上分析，在血管壁構(gòu)型改變、動脈粥樣硬化斑塊破裂中，PAPP-A占據(jù)重要地位，使得冠狀動脈粥樣硬化更為嚴重，血管再狹窄也更為嚴重；其也能促進粥樣斑塊部位單核細胞和巨噬細胞的聚集，誘發(fā)急性冠脈綜合征[13]。而他汀類藥物可以減少白細胞和內(nèi)皮細胞黏附分子表達，減少斑塊中巨噬細胞的浸潤，調(diào)節(jié)細胞因子的分泌，降低單核細胞化學趨化因子水平，使巨噬細胞內(nèi)源性膽固醇合成有所抑制，就會形成較少的泡沫細胞和活化更少的巨噬細胞[14]。

斑塊不穩(wěn)定主要是因為斑塊內(nèi)炎癥造成的，斑塊纖維組織完整性因為斑塊內(nèi)炎癥上調(diào)而遭受破壞，使得細胞外基質(zhì)有所降解，斑塊會出現(xiàn)不穩(wěn)定的情況[15]。Hs-CRP被認為是急性冠脈事件發(fā)生的強有力的、獨立的預(yù)測指標。目前已經(jīng)確定Hcy水平的升高與心血管疾病間有著密切的關(guān)系。實驗發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮NO系統(tǒng)會在Hcy的作用下有所抑制，使得活性氧簇得到激活，擾亂內(nèi)皮功能[16]。他汀類藥物具有多向性效應(yīng)，具有抗炎、改善血管內(nèi)皮功能、抗血小板聚集和血栓形成、穩(wěn)定斑塊等多種作用。當前有研究表明，辛伐他汀能通過促進內(nèi)皮細胞釋放NO來改善內(nèi)皮功能；也可以降低LDL-C，能促使血管產(chǎn)生使NO失活的超氧陰離子，從而降低NO的合成[17]。本研究顯示，兩組治療后的血清hs-CRP與Hcy含量都明顯低于治療前（P<0.05），同時治療后觀察組的血清hs-CRP與Hcy含量也都明顯低于對照組（P<0.05）。從機制上分析，辛伐他汀可減少白細胞和內(nèi)皮細胞黏附分子的表達，顯著抑制炎癥和免疫反應(yīng)。

斑塊的穩(wěn)定性在急性冠脈綜合征發(fā)病中起決定性作用，也是決定預(yù)后的主要指標。辛伐他汀在臨床應(yīng)用中更易進入動脈壁，易于達到系統(tǒng)循環(huán)中充足的血藥濃度，同時具有活性羥基代謝物的附加抗氧化作用；并且辛伐他汀能抑制平滑肌細胞的增殖和聚集，減小斑塊大小，還能穩(wěn)定斑塊，阻止動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展[18,19]。本研究所有患者隨訪6個月，觀察組的頑固心絞痛、非致命性心肌梗死、致命性心肌梗死和心源性猝死等情況明顯少于對照組（P<0.05），表明辛伐他汀的應(yīng)用能有效改善遠期預(yù)后。

總之，辛伐他汀輔助治療急性冠脈綜合征患者能有效減少血清PAPP-A的表達，從而抑制炎癥反應(yīng)，減低血清hs-CRP與Hcy含量，有效改善遠期預(yù)后。

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The prognosis and pregnancy-associated plasma protein-A levels of Simvastatin in the treatment of acute coronary syndrome patients

JI Dao-bing＊，SHANG Li，ZHOU Xin-tao，et al.＊Department of Cardiology，Dongfeng Hospital，Hubei University of Medical,Shiyan 442000，China

Objective To investigate the prognosis and pregnancy-associated plasma protein-A（PAPPA）levels of Simvastatin in the treatment of acute coronary syndrome patients.Methods From August 2011 to February 2015 in our hospital，110 patients with acute coronary syndrome were selected as research subjects and were equally divided into observation group and control group of 55 patients according to a random number table.The control group were

routine treatment，and the observation group were added received Simvastatin treatment（40 mg/d）on the basis of the control group，the treatment observation periods were one month.Results The serum PAPP-A contents after treatment in the observation group and control group were （7.24±2.32）mIU/L and（11.34±3.13）mIU/L that were significantly lower than before treatment of（20.66±5.33）mIU/L and（20.45±4.13）mIU/L（P<0.05），and compared between group differences were statistically significant（P<0.05）.The serum hs-CRP and Hcy contents in the two groups after treatment in the two groups were significantly lower than before treatment（P<0.05），while the serum hs-CRP and Hcy contents observation group after treatment were also significantly lower than the control group（P<0.05）.All patients were followed for 6 months，the stubborn angina，nonfatal myocardial infarction，nonfatal myocardial infarction and sudden cardiac death in the observation group were significantly more than the control group （P<0.05）.Conclusion Simvastatin adjuvant treatment of acute coronary syndrome patients can effectively reduce serum PAPP-A expression，thereby inhibited inflammation，reduce serum hs-CRP and Hcy contents，thus effectively improve the long-term prognosis.

Simvastatin； Acute coronary syndrome； Pregnancy-associated plasma protein-A； Inflammatory factor；Prognosis

SHANG Li，E-mail：shangli931@163.com

2013年湖北省教育廳課題（項目編號：B2013123）

442000 湖北省十堰市，湖北醫(yī)藥學院附屬東風醫(yī)院心內(nèi)科（紀道兵、周心濤、李東峰、陳孝強）；

湖北醫(yī)藥學院附屬人民醫(yī)院婦產(chǎn)科（尚麗），檢驗科（田彩霞）

尚麗，E-mail：shangli931@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．07．015

R543.3

A

1672-5301（2016）07-0631-04

2015-12-18）