參芪扶正注射液與　FOLFOX4方案在晚期直腸癌治療中的療效及其對患者　Treg、TNF-α、IL-12的影響

賈春英，常勝利，馬黎明，秦志利

（正定縣人民醫(yī)院，1.肛腸科，2.普外科，河北　石家莊　正定　050800）

參芪扶正注射液與FOLFOX4方案在晚期直腸癌治療中的療效及其對患者Treg、TNF-α、IL-12的影響

賈春英1，常勝利2，馬黎明2，秦志利2

（正定縣人民醫(yī)院，1.肛腸科，2.普外科，河北石家莊正定050800）

目的 探討參芪扶正注射液聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期直腸癌的臨床療效及其對患者Treg、TNF-α、IL-12水平的影響。方法 將86例晚期直腸癌患者隨機分成對照組與觀察組，每組各43例。對照組患者給予FOLFOX4方案進行化療，而觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用參芪扶正注射液靜脈滴注治療，兩組患者均以14d為一周期，治療4個周期后觀察兩組患者的臨床療效、患者CD4+CD25+調(diào)節(jié)T細胞（Treg）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素12（IL-12）水平變化情況及治療期間兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組的臨床收益率為86.0%，顯著高于對照組74.4%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后，兩組CD4+CD25+Treg水平均顯著降低，觀察組TNF-α、IL-12水平顯著升高，而對照組TNF-α、IL-12水平顯著降低，并且觀察組上述各指標改善情況均顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；同時觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結(jié)論 參芪扶正注射液聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期直腸癌的臨床療效顯著，同時能夠明顯改善患者Treg、TNF-α及IL-12水平，提高機體的免疫功能，改善不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

參芪扶正注射液； FOLFOX4方案； 晚期直腸癌； 臨床療效

近年來我國直腸癌發(fā)病率及死亡率呈不斷上升的趨勢，嚴重威脅人們的身體健康及生命安全［1］。直腸癌是由于患者直腸組織細胞發(fā)生惡變而產(chǎn)生，是一種常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，因患者的疏忽大意及癌癥早期癥狀的不明顯等多方面的原因，多數(shù)患者就診時已屬直腸癌晚期，錯失了手術(shù)治療的最佳時機，使得化療成為其主要的治療手段。然而由于多周期聯(lián)合化療具有較大的毒副作用，使得患者的依從性下降，因此有效降低化療的毒副作用、提高患者的依從性及臨床療效已成為臨床廣大醫(yī)務(wù)人員關(guān)注的重點問題之一［2］。本研究旨在通過對比參芪扶正注射液聯(lián)合FOLFOX4方案與單純的FOLFOX4方案治療晚期直腸癌臨床療效、毒副作用及對患者CD4+CD25+Treg、TNF-α、IL-12水平的影響，尋找一種療效更為顯著且安全性更高的治療手段。

材料和方法

1 一般資料

選取2013年4月至2015年4月間我院收治的晚期直腸癌患者86例作為研究對象，隨機分成觀察組與治療組，每組各43例。所有入選患者均符合《結(jié)直腸癌診療綱要》［3］中的直腸癌診斷標準，并經(jīng)病理組織學診斷確診為晚期直腸癌，且入組前1個月內(nèi)未進行放療及化療，預計生存期不小于3個月，Karnofsky評分＞60分；同時排除合并嚴重心肺腎及其他臟器功能損傷者、合并神經(jīng)性疾病不能配合治療者、存在其他化療禁忌癥或自身不愿意繼續(xù)接受化療者等。對照組中男26例，女17例；年齡32～75歲，平均年齡57.3±8.6歲；腺癌19例，黏液腺癌15例，印戒細胞癌7例，腺鱗癌2例。觀察組男28例，女15例；年齡30～74歲，平均年齡56.7±8.3歲；腺癌20例，黏液腺癌16例，印戒細胞癌5例，腺鱗癌2例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），組間可比。且該研究方案經(jīng)本院倫理委員會批準，并在患者知情且自愿參與的前提下開展。

2 方法

對照組患者采用FOLFOX4方案進行治療，在治療的第1天奧沙利鉑85 mg/m2，靜脈2h滴注治療；第1～2天給予亞葉酸鈣200 mg/m2，靜脈2h滴注治療；第1～2天還給予5-氟尿嘧啶400 mg/m2，靜脈快速滴注，再追加600 mg/m2，靜脈22h持續(xù)滴注治療。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用參芪扶正注射液250mL靜脈滴注治療，1次/天。兩組均以14d為一個周期，治療4個周期后觀察臨床療效及不良反應(yīng)情況。

3 觀察指標

于治療前及治療4個周期后分別抽取兩組患者的空腹靜脈血，采用流式細胞儀檢測患者的CD4+CD25+Treg水平，通過相應(yīng)的ELISA試劑盒測定患者的TNF-α及IL-12水平，并且為了減少誤差，TNF-α及IL-12水平直接用OD值表示，實驗操作嚴格按照相應(yīng)的儀器及試劑盒說明書進行；同時觀察兩組患者腫瘤各方面的變化情況及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

4 療效判定標準

治療4個周期后按改良版實體腫瘤療效評價標準（mRECIST）［4］評價2組患者的臨床療效，療效可分為疾病進展（PD）、疾病穩(wěn)定（SD）、部分緩解（PR）及完全緩解（CR）四個等級，其中以臨床收益率（CBR）來評價療效，計算公式采用CBR=（SD+PR +CR）/總例數(shù)×100%。

5 統(tǒng)計學處理

研究資料均采用SPSS19.0軟件進行分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（x±s）表示，計量資料兩組組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，兩組組間比較采用卡方檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1 兩組患者的臨床療效比較

觀察組的臨床收益率為90.7%，顯著高于對照組65.1%，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=8.174，P= 0.004），見表1。

表1　兩組患者治療4個周期后的臨床療效比較［n（%）］

2 兩組患者檢測指標比較

治療前，兩組CD4+CD25+Treg、TNF-α、IL-12水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組CD4+CD25+Treg水平均顯著降低，觀察組 TNF-α、IL-12水平顯著升高，而對照組TNF-α、IL-12水平顯著降低，并且觀察組上述各指標改善情況均顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2　兩組患者CD4+CD25+Treg、TNF-α及IL-12水平比較（x±s）

3 兩組患者不良反應(yīng)情況比較

治療期間，對照組出現(xiàn)骨髓抑制15例，腸胃道反應(yīng)12例，肝腎功能損傷9例，其他不良反應(yīng)6例；觀察組出現(xiàn)骨髓抑制7例，腸胃道反應(yīng)5例，肝腎功能損傷4例，其他不良反應(yīng)3例。觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=29.832，P＜0.001）。

討 論

直腸癌是一種臨床最為常見的惡性腫瘤之一，與結(jié)腸癌一起合稱大腸癌，有研究稱在我國大腸癌的發(fā)病率居惡性腫瘤發(fā)病率的第三位，僅次于肺癌與胃癌［5］。然而由于早期直腸癌無明顯臨床癥狀，同時又缺乏有效的早期診斷方法，因此大多數(shù)患者在確診時已屬直腸癌晚期。目前，F(xiàn)OLFOX4方案是在臨床上被廣為認可的標準化療方案，其具有顯著的療效，但與此同時又具有嚴重的毒副作用，會導致患者出現(xiàn)嚴重腸胃道反應(yīng)、肝腎功能損傷、免疫功能下調(diào)等多種不良反應(yīng)［6］。有研究報道稱，采用中藥聯(lián)合FOLFOX4方案治療直腸癌能夠有效增強患者的免疫功能、降低化療的毒副作用，并能一定程度的提升治療的臨床療效［1］。參芪扶正注射液是一種由黨參、黃芪中提取的有效制成的純中藥復合制劑，具有提升T細胞亞群的活性、促進B淋巴細胞與巨噬細胞的分泌等功能，進一步提升干擾素及白細胞介素的分泌水平，增強患者的免疫功能從而提升臨床療效；同時還能改善患者的微循環(huán)，提高腫瘤組織的血流量，降低乏氧細胞的含量，從而提升腫瘤細胞的藥物敏感性；此外，其對患者的肝腎心等臟器具有較好的保護功效，能夠減少化療藥物對患者的損傷，從而減輕毒副作用，幫助患者順利開展治療［7］。

CD4+CD25+Treg是調(diào)節(jié) T細胞家族中的一員，在穩(wěn)定機體內(nèi)環(huán)境、預防腫瘤及自身免疫性疾病的發(fā)生中具有十分重要的作用。CD4+CD25+Treg可以通過抑制T細胞對自身及外來抗原的免疫應(yīng)答來維持機體內(nèi)環(huán)境平衡，其免疫抑制功能的發(fā)揮主要是通過分泌抗炎介質(zhì)、抑制樹突狀細胞的成熟及直接接觸靶細胞等多種途徑，然而在某些情況下由于免疫耐受現(xiàn)象的出現(xiàn)抑制了機體對腫瘤表面抗原的免疫應(yīng)答功能，使得腫瘤細胞逃脫了機體免疫系統(tǒng)的監(jiān)控而得以大量繁殖，從而促進了腫瘤的發(fā)生與發(fā)展［8-9］。而IL-12則是由B細胞及巨噬細胞活化后分泌所產(chǎn)生，具有促進Th0細胞轉(zhuǎn)化為Th1細胞、提升細胞免疫及促進單核巨噬細胞合成分泌TNF-α的功效［10］。其中TNF-α具有直接殺傷癌細胞的功效，并且還能夠通過抑制腫瘤組織中微血管的生成、引發(fā)腫瘤組織局部炎癥反應(yīng)、增強溶酶體殺傷活性及巨噬細胞的吞噬能力等多種途徑間接殺傷腫瘤細胞［11］。因此本研究通過對比參芪扶正注射液聯(lián)合FOLFOX4方案與單純的FOLFOX4方案治療晚期直腸癌臨床療效、毒副作用及對患者CD4+CD25+Treg、TNF-α、IL-12水平的影響，旨在尋找一種更為安全、有效的晚期直腸癌治療手段。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療4個周期后的臨床收益率為86.0%顯著高于對照組74.4%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后觀察組CD4+CD25+Treg、TNF-α及IL-12的改善程度顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療期間觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。由此可見，參芪扶正注射液聯(lián)合FOLFOX4方案治療能夠有效提升治療的臨床療效，降低化療的毒副作用，這可能與聯(lián)合治療能夠改善患者體內(nèi)CD4+CD25+Treg、TNF-α及IL-12水平，從而增強了機體的免疫功能，重新使自身內(nèi)環(huán)境趨于穩(wěn)定，進而增強了對腫瘤細胞的殺傷作用，于此同時聯(lián)合治療還能夠?qū)C體的內(nèi)臟器官起到較好的保護作用。

綜上所述，參芪扶正注射液聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期直腸癌相比于單純的FOLFOX4方案治療來說其臨床療效更為顯著，同時能夠明顯改善患者Treg、TNF-α及IL-12水平，提高機體的免疫功能，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，值得在臨床推廣應(yīng)用。

［1］宋默，席姍姍，劉繼攀，等.參芪扶正注射液對直腸癌術(shù)后化療患者免疫功能及化療毒副作用的影響.中醫(yī)藥導報，2015，21 （2）：46-48.

［2］王常標.參芪扶正注射液對結(jié)直腸癌術(shù)后FOLFOX4方案輔助化療耐受性的影響.浙江中醫(yī)雜志，2010，45（11）：801-802.

［3］中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會.結(jié)直腸癌診療綱要/中國腫瘤醫(yī)師臨床實踐指南叢書.北京：北京大學醫(yī)學出版社，2010：45-46.

［4］Lencioni R，Llovet J M.Modified RECIST（mRECIST）assessment for hepatocellular carcinoma.Semin Liver Dis，2010，30（1）：52-60.

［5］孫燕，石云凱.臨床腫瘤內(nèi)科手冊.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：491-525.

［6］文海強.中西醫(yī)結(jié)合治療晚期直腸癌的臨床療效與安全性評價.中醫(yī)藥導報，2013，19（9）：46-48.

［7］倪秉強，張志紅，陳日新，等.參芪扶正注射液對結(jié)直腸癌術(shù)后化療增效減毒作用的臨床研究.廣西醫(yī)學，2009，31（5）：644-646.

［8］Chaput N，Louafi S，Bardier A，et al.Identification of CD8+CD25+Foxp3+suppressive T cells in colorectal cancer tissue.Gut，2009，58（4）：520-529.

［9］張燕，郭伶俐，趙士鵬，等.參芪扶正注射液聯(lián)合手術(shù)后化療治療結(jié)直腸癌療效觀察.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，30（3）：280-282.

［10］戴闖.參芪扶正注射液輔助化療治療結(jié)直腸腺癌的療效分析.海峽藥學，2012，24（9）：148-150.

［11］張燕，夏之岷，譚延偉，等.參芪扶正注射液聯(lián)合化療對機體免疫功能的影響.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，20（22）：2735-2737.

（潘子昂編輯）

Clinical Effect and Impact on the Levels of Treg，TNF-α and IL-12 of Shenqi Fuzheng Injection Combined with FOLFOX4 for Advanced Colorectal Cancer

JIA Chun-ying1，CHANG Sheng-li2，MA Li-ming2，QIN Zhi-li2
（Zhengding County People’s Hospital，1.Department of Anorectal，2.Department of General Surgery，Zhengding 050800，China）

Objective To investigate the clinical effect and impact on Treg，TNF-α and IL-12 of shenqifuzheng injection combine with FOLFOX4 therapy in patients with advanced colorectal cancer.Methods Eighty-six patients with advanced colorectal cancer were randomlydivided into control group and observation group，each group had 43 cases.The control group was given FOLFOX4 therapy and the observation group were given shenqifuzheng injection combined with FOLFOX4 therapy，one treatment cycle of each group was fourteen days. After four treatment cycles，observe the clinical efficacy，CD4+CD25+regulatory T cell（Treg），tumor necrosis factor alpha（TNF-α）and interleukin 12（IL-12）of in both groups，and the adverse reaction in treatment was also observed.Results The CBR of observation group was 86.0%，significantly higher than that in control group （P＜0.05）.After treatment，the level of CD4+CD25+Treg of the groups were significantly decreased，the TNF-α and IL-12 were significantly increased in observation group；but the TNF-α and IL-12 in control group were significantly decreased，and the improvement of the above indicators of observation group were significantthan control group（P＜0.05）.The adverse reaction of observation group was significantly lower than that in control group（P＜0.05）.Conclusion The clinical effect of shenqifuzheng injection combined with FOLFOX4 therapyin patients with advanced colorectal cancer is effective，it might improve Treg，TNF-α and IL-12 level，the immune function，and the adverse reaction in treated patients.

DOI：10.11748/bjmy.issn.1006-1703.2016.04.008

收稿日期：2016-01-08；修回日期：2016-02-16

通訊作者：賈春英。

Shenqifuzheng injection； FOLFOX4； Advanced colorectal cancer； Clinical effect