糖調(diào)節(jié)受損合并高胰島素血癥患者的胰島功能評(píng)估及其影響因素分析

康 怡，田 光，張寶和，徐洪濤，趙 宏，姚合斌，杜凱音，連世杰，華 偉，胡曉東，黃火高，王 吉

（海軍總醫(yī)院，北京　100048）

糖調(diào)節(jié)受損合并高胰島素血癥患者的胰島功能評(píng)估及其影響因素分析

康 怡，田 光，張寶和，徐洪濤，趙 宏，姚合斌，杜凱音，連世杰，華 偉，胡曉東，黃火高，王 吉

（海軍總醫(yī)院，北京100048）

目的 評(píng)價(jià)糖調(diào)節(jié)受損合并高胰島素血癥患者的胰島功能，分析其影響因素。方法 選取北京地區(qū)中老年男性共計(jì)547例，行75g口服葡萄糖耐量（OGTT）試驗(yàn)，根據(jù)美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）2003年標(biāo)準(zhǔn)分為三組：空腹血糖受損（IFG）325例、糖耐量減低（IGT）126例和空腹血糖受損合并糖耐量減低（IFG/IGT）96例；各組根據(jù)胰島素測定結(jié)果再分為高胰島素血癥組（HINS）以及非高胰島素血癥組（非HINS），對(duì)比各組間的代謝特征、胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞分泌功能，評(píng)估合并代謝綜合征相關(guān)疾病的差異。結(jié)果 ①高胰島素血癥患者IFG組和IFG/IGT組的胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）分別是IGT組的1.42倍和1.41倍（P＜0.05）；非HINS人群胰島素抵抗情況與之類似：②高胰島素血癥患者胰島分泌功能IFG/IGT組受損最為嚴(yán)重，其HOMAβ細(xì)胞功能指數(shù)（HBCI）分別是IGT和IFG組的74.04%和80.98%（P＜0.05）；經(jīng)HOMA-IR校正后，與IGT組的顯著性差異更加明顯，而與IFG組的差異消失；③三組糖調(diào)節(jié)受損-高胰島素血癥組合并代謝異常疾病的構(gòu)成比均較相應(yīng)非HINS組明顯升高；IFG/IGT組合并肥胖、高血壓和高脂血癥的構(gòu)成比最高。結(jié)論 ①高胰島素合并IFG主要的病理機(jī)制為肝臟的胰島素抵抗；②高胰島素血癥合并IGT基礎(chǔ)狀態(tài)的胰島分泌功能優(yōu)于合并IFG者；③高胰島素血癥更易合并多種代謝紊亂，尤其是IFG/IGT患者，需要綜合干預(yù)。

糖調(diào)節(jié)受損； 高胰島素血癥； 胰島素抵抗； 胰島功能

DOI：10.11748/bjmy.issn.1006-1703.2016.04.003

收稿日期：2015-12-17；修回日期：2016-03-21

基金項(xiàng)目：海軍后勤科研項(xiàng)目（CHJ12L024）

作者簡介：康怡，醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師。E-mail：ykang@sina.com

通訊作者：田光

2型糖尿病主要病理生理機(jī)制包括胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗［1］。高胰島素血癥通常與胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)并存，互為因果，是胰島β細(xì)胞功能受損的早期代償表現(xiàn)［2］。糖調(diào)節(jié)受損（IGR，又稱糖尿病前期）是糖耐量正常（NGT）和糖尿病之間的中間狀態(tài)，包括三種亞型：空腹血糖受損（IFG）、糖耐量低減（IGT）、空腹血糖受損合并糖耐量低減狀態(tài)（IFG/ IGT）。本研究初探糖調(diào)節(jié)受損與高胰島素血癥人群胰島功能和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，評(píng)估該人群各項(xiàng)異常代謝指標(biāo)和合并疾病情況，為中老年糖代謝紊亂早期篩查和綜合干預(yù)提供有價(jià)值的臨床參考信息。

對(duì)象與方法

1 研究對(duì)象

2013年3月至6月某部在我院參加年度體檢的男性干部共計(jì)4344人，按工作單位整群抽樣1099人，剔除既往診斷糖尿病患者124人，剔除部分?jǐn)?shù)據(jù)不全和信息不符者45人。所有研究對(duì)象均行75g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)，篩查出新發(fā)糖尿病前期人群共計(jì)547例納入本研究。根據(jù)美國糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）2003標(biāo)準(zhǔn)分為空腹血糖異常（IFG）組325例（5.6≤空腹血糖（FBG）＜7.0mmol/L且負(fù)荷后2小時(shí)血糖（2hPBG）＜7.8mmol/L）；餐后血糖異常（IGT）組126例（FBG＜5.6 mmol/L且7.8≤2hPBG ＜11.1mm/ol/L）；空腹及餐后血糖聯(lián)合受損組（IFG/IGT）組96例（5.6≤FBG＜7.0mmol/L且7.8 ≤2hPBG＜11.1mmol/L）。本研究人群主要分布于北京西部城區(qū)，以行政和專業(yè)技術(shù)人員為主。所有受試對(duì)象至少6個(gè)月代謝穩(wěn)定，無肝腎等重要臟器功能異常，無急慢性感染，未服用影響糖代謝的藥物。具體臨床資料詳見表1。

2 研究方法

本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試對(duì)象均簽署知情同意書。所有受檢者均由兩名受過統(tǒng)一培訓(xùn)的護(hù)士測量身高、體重、腰圍、臀圍和血壓；所有的受檢者立位脫鞋，腰圍、臀圍的測量分別在肋骨下緣和髂前上棘的中間水平和股骨粗隆水平面上測量。所有受試者均行統(tǒng)一問卷調(diào)查，調(diào)查前對(duì)所有相關(guān)工作人員共計(jì)10名進(jìn)行集中培訓(xùn)，規(guī)范操作流程和方法。通過問卷調(diào)查了解既往病史（糖尿病、心腦血管病、高血壓、腫瘤等）、用藥情況、行為習(xí)慣及家族史等。所有研究對(duì)象均留取空腹（禁食12h以上）、負(fù)荷后2小時(shí)靜脈血標(biāo)本送檢；統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化檢測糖化血紅蛋白、空腹及負(fù)荷后2小時(shí)靜脈血糖、胰島素、血脂、血尿酸及其他各項(xiàng)生化指標(biāo)。

3 高胰島素血癥及相關(guān)疾病的診斷

高胰島素血癥（HINS）的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］為空腹胰島素（FINS）＞15mU/L和/或口服葡萄糖耐量（OGTT）2小時(shí)胰島素（P2hINS）＞80mU/L。參考世界衛(wèi)生組織（WHO）診斷標(biāo)準(zhǔn)，體重指數(shù)（BMI）=體重/身高2；BMI異常（超重）為BMI≥25kg/m2；腰圍異常（腹型肥胖）為腰臀比（WHR）≥0.9（男性）；高血壓為收縮壓 （SBP）/舒張壓 （DBP）≥140/ 90mmHg；高脂血癥為總膽固醇（CHO）≥5.7mmol/L；三酰甘油（TG）≥1.7mmol/L。腰圍參考國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）標(biāo)準(zhǔn)，男性＞90cm為異常；結(jié)合病史，血尿酸（UA）＞420μmol/L（男性）定義為高尿酸血癥。

4 實(shí)驗(yàn)室檢查

血糖采用己糖激酶法測定；糖化血紅蛋白采用美國Bio Rad公司variant II分析儀以高效液相色譜分析法測定（批內(nèi)差異0.4%～1.2%，批間差異2.8%～3.3%）；總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯等生化指標(biāo)采用美國Beckman自動(dòng)生化分析儀（批內(nèi)差異＜1.5%，批間差異＜3%）；空腹及餐后2小時(shí)血清胰島素采用化學(xué)發(fā)光法（美國西門子公司胰島素試劑盒，

disappeared.The metabolic disorders constituent ratio of three IGR subtypes combined with hyperinsulinemia were significantly higher than the corresponding non-HINS subgroups.Moreover，IFG/IGT subgroup combined with highest proportions of obesity，hypertension and hyperlipidemia.Conclusion Main pathological mechanism of hyperinsulinemia combined with IFG patients lies in liver insulin resistance.The basis pancreatic islet function of hyperinsulinemia combined with IGT patient are better than those of combined with IFG. Hyperinsulinemia might be easier to combine with a variety of metabolic disorders；especially IFG/IGT patients need comprehensive intervention.

5 各項(xiàng)胰島功能評(píng)價(jià)指標(biāo)的意義

①胰島素敏感性指標(biāo)：

穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估法（HOMA）胰島素抵抗指數(shù)HOMA-IR=FBG×FINS/22.5［4］；

②胰島β細(xì)胞分泌功能評(píng)價(jià)指標(biāo)：

HOMAβ細(xì)胞功能指數(shù)（HBCI）=20×FINS/ （FBG-3.5）［5］

HBCI/IR=HBCI/HOMA-IR

空腹β細(xì)胞功能指數(shù)（FBCI）=FINS/FBG

FBCI/IR=FBCI/HOMA-IR

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

1 一般代謝特征（表1）

三種糖調(diào)節(jié)受損患者的年齡分布特征類似，合并高胰島素血癥（HINS）人群的平均年齡（AGE）均大于非高胰島素血癥人群：IFG、IGT和IFG/IGT組的平均年齡差值分別為1.63歲、4歲和1.56歲（F=6.03，P＜0.01）。

高胰島素血癥組BMI顯著高于非HINS組，IFG、IGT和IFG/IGT組的BMI分布較非INS組升高7.96%、12.84%和6.66%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=11.454，P＜0.01）；非高胰島素血癥三組內(nèi)部比較，可以看出IGT組BMI顯著低于IFG組（P＜0.01）。WHR組間比較性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

三個(gè)高胰島素血癥亞組收縮壓和舒張壓較同種糖代謝紊亂非HINS組均有增高趨勢，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；IFG/IGT合并HINS組收縮壓較IFG組和IGT-非HINS組顯著升高（P＜0.01）；IFG/IGT組和IFG-HINS組舒張壓顯著高于IGT-非HINS組（P＜0.01）。

糖化血紅蛋白（HbA1C）組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=3.078，P＜0.01），HINS組糖化水平較非HINS組高；糖調(diào)節(jié)受損三組分比較，IGT組HbA1C均值最低，IFG/IGT組最高，IFG組介于中間。

血脂指標(biāo)中總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、血肌酐（Cr）和血尿酸差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1　不同糖調(diào)節(jié)受損人群一般情況評(píng)估（x±s）

2 胰島分泌功能及胰島素抵抗?fàn)顩r評(píng)估（表2）

高胰島素血癥患者I-IGT組空腹胰島素最低，I-IFG組和IFG/IGT組空腹胰島素分別較I-IGT組增加22.60%（P＜0.05）和18.24%；非HINS人群IFG/IGT組空腹胰島素最高，與IGT-非HINS組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

高胰島素血癥患者I-IGT組負(fù)荷后2小時(shí)胰島素最高，I-IFG組和IFG/IGT組空腹胰島素分別較I-IGT組減少37.63%和15.84%（P＜0.05）；非HINS人群IFG/IGT組P2hINS最高，與IFG-非HINS組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2　糖調(diào)節(jié)受損人群胰島功能及胰島素抵抗?fàn)顩r評(píng)估（x±s）

高胰島素血癥患者IFG組和IFG/IGT組的HOMA-IR分別是IGT組的1.42倍和1.41倍（P＜0.05）。非HINS人群胰島素抵抗情況與之類似，依然是IFG/IGT組和IFG組顯著高于IGT組，其HOMA-IR分別是IFG組的2.00倍和1.70倍（P＜0.05）。

高胰島素血癥患者胰島分泌功能IFG/IGT組受損最為嚴(yán)重，其HBCI分別是IGT和IFG組的74.04%和80.98%（P＜0.05）；經(jīng)HOMA-IR校正后，與IGT組的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而與IFG組的差異消失：IFG/IGT組的HBCI/IR分別是IGT和IFG組的55.83%（P＜0.05）和94.91%。

FBCI的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)論大體與HBCI類似：雖然高胰島素血癥患者空腹胰島功能糖調(diào)節(jié)受損三組分組間比較無顯著性差異，經(jīng)HOMA-IR校正后，IGT組的優(yōu)勢明顯呈現(xiàn)：IGT-HINS組的FBCI/IR分別是IFG-HINS組和IFG/IGT-HINS的1.32倍和1.37倍（P＜0.05）。

進(jìn)一步將同種糖調(diào)節(jié)受損HINS與非HINS組相比，前者HBCI明顯高于后者（P＜0.05），但是經(jīng)HOMA-IR校正后，此種差異消失，HBCI/IR值無論是IFG、IGT還是IFG/IGT的HINS與HINS亞組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；FBCI和FBCI/ IR三組的組內(nèi)比較也有類似結(jié)果。

3 合并疾病構(gòu)成情況比較（表3）

三組糖調(diào)節(jié)受損-高胰島素血癥組合并代謝異常疾病的構(gòu)成比均較相應(yīng)非HINS組明顯升高（表3）。比較高胰島素血癥人群評(píng)價(jià)肥胖的三個(gè)指標(biāo)（BMI、WHR和腰圍）異常檢出率的差異，IFG組WHR較BMI和腰圍分別低35.41%和12.5%；IGT組分別低50.65%和6.49%；IFG/IGT組分別低38.64%和27.27%。高胰島素血癥人群合并高血壓者構(gòu)成比最高的為IFG/IGT，其次為IFG組，IGT組最低；脂代謝指標(biāo)依然是IFG/IGT組，IGT組次之，IFG組最低。

表　3糖調(diào)節(jié)受損人群合并疾病構(gòu)成比較

討 論

高胰島素血癥是糖尿病早期、糖調(diào)節(jié)受損以及部分糖代謝正常高危人群維持血糖想對(duì)穩(wěn)定重要的代償途徑，此期的胰島素抵抗和胰島功能特征與糖代謝紊亂密切相關(guān)。

本研究人群IFG的檢出率顯著高于IGT和IFG/ IGT組，可能原因有兩點(diǎn)：根據(jù)我們既往的研究結(jié)果［6］，本研究選用ADA2003標(biāo)準(zhǔn)診斷糖調(diào)節(jié)受損，以5.6mmol/L作為界值定義空腹血糖受損，客觀上增加了IFG的診斷人數(shù)；其次，本研究單日受檢人群過多，現(xiàn)場組織實(shí)際難度較大，長時(shí)間排隊(duì)導(dǎo)致部分人群出現(xiàn)負(fù)荷后2小時(shí)抽血延遲現(xiàn)象（多在10分鐘以內(nèi)），理論上講有餐后血糖升高敏感性下降的可能性。

穩(wěn)定的血糖控制依賴于生理性升糖機(jī)制（主要是肝臟葡萄糖的產(chǎn)生）與生理性降糖機(jī)制的動(dòng)態(tài)平衡，后者主要包括胰島素依賴組織（如骨骼肌和脂肪）及非胰島素依賴組織（大腦）對(duì)葡萄糖的利用。在哺乳動(dòng)物，胰島素依賴性葡萄糖利用過程大約75%發(fā)生于骨骼肌，大約5%～15%存在于脂肪組織。

空腹血糖主要由肝糖輸出決定，空腹胰島素是肝糖輸出的主要調(diào)節(jié)因子，因此本研究選用的HOMA-IR是主要反映肝臟胰島素抵抗的指標(biāo)［4］。進(jìn)一步分析，我們?cè)缙诘难芯勘砻鳎?］，肝臟在空腹?fàn)顟B(tài)血糖穩(wěn)態(tài)的維持過程中起到很大作用，IFG患者主要以空腹血糖升高為主，其主要病理機(jī)制為肝臟的胰島素抵抗；而IGT患者主要以餐后血糖升高為主，則以骨骼肌的胰島素抵抗為主。本研究結(jié)果顯示IFG組胰島素抵抗（以HOMA-IR為評(píng)價(jià)指標(biāo)）較IGT組更為明顯，提示高胰島素合并IFG主要的胰島功能紊亂為肝臟胰島素抵抗。

評(píng)價(jià)胰島β細(xì)胞功能的方法很多［8］，其中HBCI和FBCI主要反映基礎(chǔ)狀態(tài)的胰島分泌功能［9］。本研究結(jié)果顯示經(jīng)HOMA-IR校正后，IGT組HBCI/IR 和 FBCI/IR分別顯著高于 IFG/IGT組和IFG組。IGT患者表現(xiàn)為單純餐后血糖升高，胰島功能缺陷主要集中于骨骼肌對(duì)進(jìn)餐誘發(fā)的胰島素依賴性葡萄糖攝取反應(yīng)下降，但其基礎(chǔ)胰島功能顯著優(yōu)于合并空腹血糖異常的IFG組和IFG/IGT聯(lián)合受損組。

肥胖（脂肪體積增加）和脂肪萎縮（脂肪體積減少）造成胰島素抵抗并使2型糖尿病易感性增加［10］。新近的一項(xiàng)研究表明［11］，肥胖相關(guān)性胰島素抵抗患者皮質(zhì)醇水平明顯增高，可能參與糖代謝紊亂的發(fā)病過程。關(guān)于腹型肥胖的評(píng)估指標(biāo)，2005年IDF將腰圍定義為診斷代謝綜合征的必需組分，目前學(xué)術(shù)界尚存爭議。從指標(biāo)的易得性與可操作性來講，腰圍是一個(gè)便于大規(guī)模篩查和自檢的有效指標(biāo)，然而仍有學(xué)者質(zhì)疑單一因素的局限性：如體型的影響（腰臀比似乎更為合理）；種族影響（日本女性腰圍正常值高于男性，代謝綜合征患病率卻遠(yuǎn)低于男性［12］）和身高影響（建議使用BMI）。

本研究結(jié)果顯示，比較BMI、WHR和腰圍三個(gè)指標(biāo)異常檢出率的差異，BMI靈敏度最高，在IGTHINS組檢出率甚至超過80%；WHR平均漏診10%～20%BMI與腰圍均異常的肥胖患者。綜合評(píng)價(jià)，筆者認(rèn)為準(zhǔn)確測量腰圍這一簡單有效的篩查指標(biāo)，給予針對(duì)性的生活方式干預(yù)，可以較好的平衡指標(biāo)間敏感性和特異性的差異，是肥胖高危人群防控方面衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)收益最佳的選擇。

為了尋找糖尿病治療領(lǐng)域的新突破，近年來的熱點(diǎn)集中于β細(xì)胞功能紊亂即所謂的β細(xì)胞功能衰竭。多種因素可以引起β細(xì)胞功能受損，主要與遺傳因素、高糖-高脂-胰淀粉樣多肽毒性和胰高糖素樣肽-1（GLP-1）［13］缺乏有關(guān)，這一過程可能直接導(dǎo)致糖耐量異常向糖尿病的臨床轉(zhuǎn)變。我們的前期研究表明［14］，IGT組的血糖波動(dòng)特征最接近于2型糖尿病。從合并疾病角度分析，本研究結(jié)果提示，糖調(diào)節(jié)受損三組分中，IFG/IGT組合并肥胖、高血壓和高脂血癥的構(gòu)成比最高，需要引起重視，綜合干預(yù)，早期防控，減少向糖尿病的轉(zhuǎn)化率。

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（李 凌編輯）

Evaluation of Pancreatic Islet Function and Influencing Factors Analysis in Impaired Glucose Regulation Combined with Hyperinsulinemia Patients

KANG Yi，TIAN Guang，ZHANG Bao-he，XU Hong-tao，ZHAO Hong，YAO He-bin，DU Kai-yin，LIAN Shi-jie，HUA Wei，HU Xiao-dong，HUANG Huo-gao，WANG Ji
（Department of Endocrinology，Navy General Hospital，Beijing 100048，China）

Objective To evaluate the pancreatic islet function and analyze the influencing factors in impaired glucose regulation combined with hyperinsulinemia（HINS）patients.Methods 547 middle-aged and elderly male cadres in Beijing were took oral glucose tolerance test，and then divided into impaired fasting glycemia（IFG，n= 325），impaired glucose tolerance（IGT，n=126）and combined IFG/IGT（n=96）groups based on ADA2003 diagnostic criteria.Moreover，according to insulin level，each group was further divided into hyperinsulinemia （HINS）and non-hyperinsulinemia group（non HINS）.The metabolic characteristics，insulin resistance and islet β cell secretory function between these groups were analyzed.The difference of combined with metabolic syndrome related diseases were evaluated.Results The HOMA-IR in hyperinsulinemia combined with IFG group and IFG/IGT group were 1.42 and 1.41 times higher than that of IGT group respectively（P＜0.05），and the same result could be conducted with evaluation of insulin resistance in HINS group.The pancreatic islet function in hyperinsulinemia combined with IFG/IGT group impaired most severely，and the HBCI were 74.04%and 80.98%as that of IGT and IFG group respectively（P＜0.05）.After corrected by HOMA-IR，the difference between IFG/IGT and IGT was more significant.However，the difference between IFG/IGT and IFG group was

Impaired glucose regulation； Hyperinsulinemia； Insulin resistance； Pancreatic islet functionIMMULITE 1000化學(xué)發(fā)光儀，批內(nèi)差異1.8%～2.0%，批間差異4.7%～7.9%）。