吸煙與帕金森病患病風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析

任思思　萬　麗　傅啟會(huì)　何雄偉.重慶市第九人民醫(yī)院醫(yī)院感染管理科，重慶　400700；2.重慶市第九人民醫(yī)院藥研室，重慶　400700

吸煙與帕金森病患病風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析

任思思1萬麗1傅啟會(huì)1何雄偉2▲
1.重慶市第九人民醫(yī)院醫(yī)院感染管理科，重慶400700；2.重慶市第九人民醫(yī)院藥研室，重慶400700

目的 探討吸煙與帕金森病發(fā)病之間的關(guān)系。方法 通過中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國(guó)知網(wǎng)、PubMed等收集2016年1月之前發(fā)表的關(guān)于吸煙與帕金森病的相關(guān)文獻(xiàn)。用帕金森、危險(xiǎn)因素、吸煙為檢索詞自由組合，并用邏輯連接詞“AND”或“OR”進(jìn)行連接。運(yùn)用Stata 11.0中Meta-analysis模塊對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果 共納入16篇文獻(xiàn)（病例∶對(duì)照=6765∶309 454）。吸煙狀態(tài)與帕金森?。≒D）患病風(fēng)險(xiǎn)：現(xiàn)在吸煙者，OR=0.34，95%CI 0.22～0.45，P=0.000；過去吸煙者，OR=0.59，95%CI 0.52～0.65，P=0.001。吸煙年限與PD患病風(fēng)險(xiǎn)：＜20年，OR=0.65，95%CI 0.48～0.82，P=0.000；煙齡≥20年，OR=0.55，95%CI 0.46～0.65，P=0.000。吸煙量與PD患病風(fēng)險(xiǎn)：＜20包/年，OR=0.76，95%CI 0.66～0.86，P=0.086；≥20包/年，OR=0.45，95%CI：0.37～0.53，P=0.000。但是在吸煙量的分層分析中≥69歲以上人群，吸煙對(duì)PD患病風(fēng)險(xiǎn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.85，95% CI 0.65～1.05，P=0.450）。結(jié)論 吸煙對(duì)PD發(fā)生的影響有待進(jìn)一步研究。

帕金森??；危險(xiǎn)因素；吸煙；Meta分析

［Abstract］Objective To discuss the relationship between smoking on Parkinson's disease（PD）.Methods The references were retrieved through the databases of CBM，Wangfang，VIP，CNKI，PubMed.A Meta-analysis was performed with Stata 11.0 on the relationship between smoking and Parkinson's disease.Words of PD，risk factors，smoking were searched.Results Sixteen case-control papers（PD cases∶control cases：6765∶309 454）as were included.The results between smoking status and the risk for PD were：current smokers，OR=0.34，95%CI 0.22-0.45，P=0.000；ex-smoker，OR=0.59，95%CI 0.52-0.65，P=0.001.The results between smoking years and the risk for Parkinson's disease were：＜20 years，OR=0.65，95%CI 0.48-0.82，P=0.000；≥20 years，OR=0.55，95%CI 0.46-0.65，P=0.000.The results between packs/year and the risk for PD were：＜20 packs/year，OR=0.76，95%CI 0.66-0.86，P=0.086；≥20 packs/ year，OR=0.45，95%CI 0.37-0.53，P=0.000.However，the analysis obtained packs/year（≥69 old）did not show correlation，OR=0.85，95%CI 0.65-1.05，P=0.450.Conclusion Further studies are needed to study the association between smoking and PD.

［Key words］Parkinson's disease；Risk factors；smoking；Meta-analysis

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是一種緩慢進(jìn)展的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。PD有震顫麻痹、肌強(qiáng)直緩等系列臨床表現(xiàn)，但是目前病因尚不明確。Dorn［1］最早提出吸煙與PD呈負(fù)相關(guān)。此后，多項(xiàng)研究針對(duì)PD與吸煙之間的關(guān)系進(jìn)行探討，但是結(jié)論并不一致。有研究表明香煙中的成分可以使大腦中單胺氧化酶B （MAO-B）降低從而對(duì)多巴胺神經(jīng)元起保護(hù)作用［2-3］。一項(xiàng)大型病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，吸煙對(duì)于已經(jīng)診斷的PD患者并無保護(hù)作用。在全球PD發(fā)病率逐漸上升的前提下，吸煙是否引起PD發(fā)病的聯(lián)系尤其值得關(guān)注。因此，本文選擇吸煙與PD患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，系統(tǒng)評(píng)價(jià)吸煙對(duì)PD發(fā)病的影響。

1　資料與方法

1.1檢索策略

檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、PubMed，并結(jié)合文獻(xiàn)追溯的方法，收集2016年1月之前在國(guó)內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于吸煙與PD的病例對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)。英文數(shù)據(jù)庫：Parkinson's disease（PD），risk factor，smoking，cigarette smoking；中文數(shù)據(jù)庫：帕金森、危險(xiǎn)因素、吸煙為檢索詞自由組合。并用邏輯連接詞 “AND”或“OR”進(jìn)行連接。

1.2文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)①研究方法為病例對(duì)照研究；②研究病例為確診的PD患者［4］：PD患者必須具有靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和步態(tài)姿勢(shì)異常中三種及以上的臨床表現(xiàn)，或以上四項(xiàng)主要癥狀中有兩項(xiàng)癥狀或體征比較明顯并伴有其他臨床特征，同時(shí)排除繼發(fā)性帕金森綜合征和帕金森疊加征；③吸煙定義為累計(jì)吸煙在100支以上或累計(jì)吸煙6個(gè)月及以上；④研究目的為探討吸煙與PD發(fā)病的關(guān)系，暴露定義基本相似；⑤文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)方法為L(zhǎng)ogistic回歸模型并提供比值比（odds ratio，OR）和95%置信區(qū)間（95%confidence interval，95%CI）和能夠轉(zhuǎn)化Logistic回歸系數(shù)的估計(jì)值和標(biāo)準(zhǔn)誤的文獻(xiàn)。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)①參考Lichtensteinl的標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估；②研究病例不能確診為PD；③原始數(shù)據(jù)未提供OR和95%CI；④不能轉(zhuǎn)化Logistic回歸系數(shù)的估計(jì)值和標(biāo)準(zhǔn)誤的文獻(xiàn)；⑤重復(fù)發(fā)表。

1.3數(shù)據(jù)收集與分析

采用事先統(tǒng)一制訂的數(shù)據(jù)提取表提取數(shù)據(jù)。由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行提取。當(dāng)意見不相同由第3名研究者裁定。

世界剪紙看中國(guó)，中國(guó)剪紙看蔚縣。蔚縣位于張家口南面，是聯(lián)通口內(nèi)外的咽喉要道，商賈云集于此，能工巧匠往來頻繁。正是多元文化的融合，各個(gè)民族的交流，在這個(gè)人杰地靈的地方，催生了民族工藝的一朵奇葩——蔚縣剪紙。

1.3.1吸煙狀態(tài)與PD根據(jù)不同生命階段開始吸煙、戒煙的情況，將病例組分為現(xiàn)在吸煙者（PD發(fā)病時(shí)已吸煙）和過去吸煙者（PD發(fā)病前已戒煙），對(duì)照組均為不吸煙者。

1.3.2吸煙年限與PD本文對(duì)納入文獻(xiàn)的吸煙年限進(jìn)行歸納，把吸煙者（病例組）的煙齡分為＜20年和≥20年進(jìn)行分析。

1.3.3吸煙量與PD本研究對(duì)吸煙量（包/年）進(jìn)行歸納，分別分為＜20包/年和≥20包/年兩個(gè)組。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行評(píng)估。采用CASP（Critical Appraisal Skills Programme）［5］進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，其包括11個(gè)評(píng)分項(xiàng)目。對(duì)每一個(gè)評(píng)分項(xiàng)目中，有3種程度：“是”（2分），“沒有說明”（1分），“否”（0分）。文獻(xiàn)質(zhì)量被分為3個(gè)等級(jí)：A（15～22分，高質(zhì)量），B（8～14分，中等質(zhì)量），C（0～7分，低質(zhì)量）。本研究只納入A等級(jí)和B等級(jí)的文獻(xiàn)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用Stata 11.0軟件包中的Meta分析模板進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果選擇固定效應(yīng)模式 （I2≤50%）或隨機(jī)效應(yīng)模型（I2＞50%），提取數(shù)據(jù)后對(duì)OR和95%CI進(jìn)行合并。采用逐一去除單個(gè)相關(guān)研究后觀察整合結(jié)果是否發(fā)生顯著改變的辦法進(jìn)行敏感性分析。使用Begg's檢驗(yàn)、Egger's檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表性偏倚，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果

2.2納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

本文共納入16篇文獻(xiàn)［14-29］，病例組為6765例，對(duì)照組為309 454例。研究因素為吸煙類型、吸煙年限、吸煙量的文獻(xiàn)共 8篇［14-15，19-21，23，26-27］，吸煙類型、吸煙量的為 5篇［16，24-25，28-29］，吸煙類型的為 2篇［17-18］，吸煙量的為 1篇［22］。6篇文獻(xiàn)分布于亞洲［14-17，28］，7篇在美洲［19-21，23，26-27，29］，3篇在歐洲［22，24-25］。質(zhì)量評(píng)價(jià)有4篇A等級(jí)［24-26，29］，12篇B等級(jí)［14-23，27-28］。

2.3Meta分析結(jié)果

吸煙狀態(tài)與PD患病風(fēng)險(xiǎn)Meta分析結(jié)果顯示：現(xiàn)在吸煙者，OR=0.34，95%CI 0.22～0.45，Z=10.97，P=0.000；過去吸煙者，OR=0.59，95%CI 0.52～0.65，Z=36.48，P=0.001。對(duì)總的模型進(jìn)行檢驗(yàn)得出OROverall=0.49，95%CI 0.41～0.57，Z=36.73，P= 0.000，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；吸煙年限與PD患病風(fēng)險(xiǎn)分析結(jié)果顯示煙齡＜20年的OR=0.65，95%CI 0.48～0.82，Z=18.73，P=0.000；煙齡≥20年，OR= 0.55，95%CI 0.46～0.65，Z=21.30，P=0.000；對(duì)總的模型進(jìn)行檢驗(yàn)得出OROverall=0.59，95%CI 0.50～0.67，Z=28.20，P=0.000，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。吸煙量與PD患病風(fēng)險(xiǎn)分析結(jié)果顯示：＜20包/年的 OR= 0.76，95%CI 0.66～0.86，Z=21.38，P=0.086；≥20包/年的OR=0.45，95%CI：0.37～0.53，Z=18.64，P=0.000。對(duì)總的模型進(jìn)行檢驗(yàn)得出OROverall=0.56，95%CI 0.48～0.64，Z=27.58，P=0.000，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。吸煙狀態(tài)與PD、吸煙年限與PD、吸煙量與PD患病風(fēng)險(xiǎn)的合并的OR總值均小于1，并且95%CI不包含1，提示吸煙與PD患病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。見圖1～3。

圖1　吸煙狀態(tài)與PD患病風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析

圖2　吸煙年限與PD患病風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析

圖3　吸煙量與PD患病風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析

2.4分層分析

對(duì)納入文獻(xiàn)按照研究對(duì)象年齡進(jìn)行分層分析，可以看出對(duì)吸煙狀態(tài)、吸煙年限具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是吸煙量在≥69歲以上人群［35-37］中對(duì)PD患病風(fēng)險(xiǎn)是沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.85，95%CI：0.65～1.05），即不能確定吸煙是≥69歲以上PD患者的保護(hù)因素。見表1。

表1　分層分析結(jié)果

2.5發(fā)表偏倚與敏感性分析

Begg's檢驗(yàn)、Egger's檢驗(yàn)均提示無明顯偏倚［30］，見表2。另外，為了研究是否存在個(gè)別研究對(duì)合并結(jié)果產(chǎn)生影響，本研究進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果表明異質(zhì)性都有不同程度降低。將各分層的吸煙因素的OR值與未剔除時(shí)進(jìn)行對(duì)比，各個(gè)因素的OR值變化均較小。見表3。

表2　Begg's檢驗(yàn)、Egger's檢驗(yàn)和兩種效應(yīng)模型結(jié)果

3　討論

多年的研究表明吸煙對(duì)PD的影響存在著爭(zhēng)議。Morens等［38］綜述了近40年吸煙與PD的相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)果支持吸煙是PD的保護(hù)因素［31］。但是Allam等［39］研究者持相反意見。

表3　敏感性分析結(jié)果

本文分為吸煙狀態(tài)、吸煙年限、吸煙量與PD三個(gè)組。經(jīng)分析后各組結(jié)果均表明吸煙與PD患病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。呈現(xiàn)出反向的劑量反應(yīng)趨勢(shì)：效應(yīng)量從煙齡＜20年的OR=0.65（95%CI 0.48～0.82）到煙齡≥20年OR=0.55（95%CI 0.46～0.65），下降到現(xiàn)在吸煙的OR =0.34（95%CI 0.22～0.45）。但是在分層分析中，年齡在≥69歲以上老年人群對(duì)吸煙量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.85，95%CI 0.65～1.05）。這一結(jié)果提示了對(duì)于高齡PD患者吸煙不僅沒有保護(hù)效果。本研究的發(fā)表偏倚采用Begg's檢驗(yàn)、Egger's檢驗(yàn)結(jié)果均顯示無明顯偏倚。敏感性分析結(jié)果顯示Chen等［19］、Scott等［26］、Tanaka等［28］、Gorell等［29］分別對(duì)各個(gè)亞組研究結(jié)果產(chǎn)生了一定的影響，原因可能是病例來源不同、研究對(duì)象平均年齡跨度較大、PD患者所在地理環(huán)境是島國(guó)等原因。

本研究采用CASP對(duì)納入的16篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。4篇文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)為A［24-26，29］；4篇分別在提出清晰具體的問題、恰當(dāng)?shù)难芯糠椒?、病例、?duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)合理、研究統(tǒng)計(jì)方法合理包括基線調(diào)查和OR值、研究結(jié)果適用于當(dāng)?shù)?、?duì)混雜因素采取控制措施、合理控制偏倚、研究設(shè)計(jì)無重大缺陷9個(gè)評(píng)分項(xiàng)上描述了具體方法。12篇文獻(xiàn)分別在5個(gè)評(píng)分項(xiàng)上進(jìn)行了闡述，均為B等級(jí)。

本研究的局限性：①吸煙者較容易患心血管疾病；②納入文獻(xiàn)可能存在語種偏倚；③Meta分析結(jié)果依賴于原始文獻(xiàn)的質(zhì)量高低；④各個(gè)國(guó)家之間因?yàn)榄h(huán)境因素、種族差異等原因也可能造成影響。

綜上所述，初步認(rèn)為吸煙不是PD的危險(xiǎn)因素。但是吸煙并非對(duì)所有人群均具有保護(hù)性作用，本文中吸煙對(duì)于高齡人群無明顯影響。因此對(duì)于吸煙是PD發(fā)生的保護(hù)因素有待進(jìn)一步的研究。

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Meta-analysis of risk between smoking and Parkinson's disease

REN Sisi1WAN Li1FU Qihui1HE Xiongwei2▲
1.Department of Infection Control，Ninth People's Hospital of Chongqing City，Chongqing400700，China；2.Department of Pharmacology，Ninth People's Hospital of Chongqing City，Chongqing400700，China

R742.5

A

1673-7210（2016）05（b）-0069-05

2016-02-13本文編輯：蘇暢）